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AntibacterianosMaría de los A. Peña Machado
Introducción
Las enfermedades infecciosas y su tratamientoconstituyen un importante problema de salud. Sin ne-gar la importancia que tienen las medidas preventivas,en específico la inmunización que permite el control dealgunas, pero no cubre todos los posibles agentes cau-sales.
Además existen medidas complementarias tan omás importantes que la utilización de los medicamen-tos, como la reposición de líquidos y electrólitos en lainfecciones gastroentéricas, pero en general las enfer-medades infecciosas de origen bacteriano conllevan eluso de fármacos antimicrobianos. Los objetivos fun-
damentales de la utilización de estos medicamentosconsisten en modificar la historia natural de la enfer-medad, limitar o reducir su progresión o extensióny evitar sus complicaciones o secuelas además de ali-viar los síntomas.
También es cierto que con raras excepciones lasinfecciones son tratables y a menudo curables, en lamayoría de los casos el diagnóstico temprano y el ini-cio rápido de la terapéutica puede salvar la vida delpaciente, pero en ocasiones se van dando progresiva-mente procesos fisiopatológicos que puede agravarsey convertirse en una respuesta inflamatoria generali-zada (SRIG).
La sepsis tiene diferentes momentos evolutivosy mientras más evidentes se hacen las manifestacio-nes clínicas de la enfermedad infecciosa, más avanza-do estará el proceso séptico y con menos posibilidadesde reversión (Fig. 23.1).
Fármacos que actúan sobre los principalesagentes biológicos que afectan al hombre
Fig. 23.1. Evolución del proceso séptico.
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Se calcula que 34 % de los fallecimientos del mun-do son a causa de las enfermedades infecciosas, den-tro de las cuales las respiratorias agudas, la tuberculo-sis y las diarreicas ocupan los 3 primeros lugares.Aunque la literatura científica que describe la etiolo-gía, patogenia, características clínicas y la terapéuticade estas enfermedades es abundante, se consideraconveniente destacar algunas particularidades de es-tos trastornos.
La incidencia y prevalencia de las enfermedadesinfecciosas dependen de muchos factores, como se-ría muy extenso abordarlas todas, se seleccionaronlas infecciones respiratorias (IRA), ya que lamorbimortalidad causada por estas afecciones sonindicadores que se mantienen elevados de forma es-table en casi todos los países.
En las tablas 23.1 y 23.2 se reflejan los agentescausales más frecuentes y las posibles opciones tera-péuticas, cuando las enfermedades respiratorias sonde origen bacteriano. En las IRA altas, la sinusitis y laotitis son agentes etiológocos además de los virus di-versos microorganismos. El estreptococo del grupo Aes el agente etiológico que produce faringitis con ma-yor frecuencia (entre 15 y 30 %) que también es
responsable de las secuelas no supurativas como lafiebre reumática y la glomerulonefritis.
En las IRA bajas los principales microoganismosresponsables en las bronquitis agudas son los virus,mientras que en las neumonías la frecuencia de losagentes causales varían según la edad, comorbilidad ytratamientos antibióticos anteriores, si se adquirió enla comunidad o intrahospitalaria. En los niños de 2 a 3años son los virus, en el niño mayor o escolar predo-mina el Mycoplasma pneumoniae, el neumoccocono es tan frecuente en la niñez salvo si existe unaenfermedad crónica de fondo o un déficit inmunitario.Sin embargo en el adulto este es el agente causal deorigen bacteriano que tiene mayor incidencia, seguidadel Mycoplasma pneumoniae.
La decisión de tratamiento cambia según el agen-te causal, que entre 30 y 50 % de los casos no seconoce o se confirma por limitaciones de los testmicrobiológicos diagnósticos.
Los medicamentos expuestos en las tablas 23.1y 23.2 coinciden con la mayor parte de la bibliogra-fía revisada, puede ser útil como guía de orientacionporque la resistencia de los microorganismos, la dis-ponibilidad del medicamento entre otros factorespueden ser diferentes según región, nivel de aten-ción o institución.
Tabla 23.1. Opciones terapéuticas en infecciones respiratorias altas de origen bacteriano
Diagnóstico Microorganismo Elección Alternativas
Sinusitis Streptoccocus pneumoniae* Penicilina y amoxicilina Cefalosporinas, TMP-SMX ymacrólidos
Haemophilus influenzae TMP-SMX, amoxicilina+ IBL Cefuroxima, ciprofloxacina yazitromicina
Moraxella catarrhalis Amoxicilina + IBL Cefalosporinas de segunda o tercerao ampicilina + IBL, generación, ciprofloxacina,TMP-SMX tetraciclina y macrólidos
Streptoccocus grupo A Penicilina y amoxicilina Cefalosporinas primera generacióny macrólidos
Otitis externa Pseudomona sp. Polimixina B, Neomicina -(gotas)
Otitis media Streptoccocus pneumoniae Penicilina, amoxicilina Cefalosporinas, TMP-SMX ymacrólidos
Haemophilus influenzae TMP-SMX, amoxicilina+ IBL Cefuroxima, ciprofloxacina yazitromicina
Moraxella catarrhalis Amoxicilina + IBL o ampicilina Cefalosporinas segunda o tercera+ IBL, TMP-SMX generación, ciprofloxacina,
tetraciclina y macrólidosStreptoccocus grupo A Penicilina y amoxicilina Cefalosporinas primera generación,
macrólidosFaringitis Streptoccocus grupo A Penicilina y cefalosporinas Macrólidos
primera generaciónCorynebacterium Eritromicina Cefalosporinas primera generacióndiphteriae clindamicina y rifampicina
Leyenda. En la última decada la aparición de cepas resistentes a penicilina SPRP, incluso multiresistencia ha adquirido relevancia mundial,en esos casos la opción seria una fluoroquinolona activa frente a este microorganismoInhibidores de las betalactamasas (IBL).
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Lo anteriormente expuesto permite confirmar quepara decidir el tratamiento, en las enfermedades in-fecciosas tiene gran importancia tener la sospecha ola certeza del agente causal, sin embargo:
1. No siempre se dispone de recursos para hacer undiagnóstico microbiológico.
2. En algunos casos los hallazgos clínicos, paraclínicoso epidemiológicos ayudan a predecir el diagnósti-co en otros no.
3. El cuadro sintomático de una infección en un órga-no específico puede tener pocas variaciones aun-que sea causada por diferentes microorganismos,por ejemplo en la enfermedad inflamatoria pélvica.
4. Un mismo microorganismo puede provocar cua-dros sintomáticos diferentes según el tejido u ór-gano que ha tomado por ejemplo la celulitis o laosteomielitis por estafilococo, sinusitis o neumo-nía por neumococo.
Cuando el tratamiento con antimicrobiano está jus-tificado, además de las características del paciente quese va a tratar, debe tenerse en cuenta que un microor-ganismo si no ha hecho resistencia, puede ser sensiblea varios antimicrobianos y un antimicrobiano puede des-truir a varios microorganismos, sean patógenos o no.
Estos fármacos ocupan el tercer lugar entre losmedicamentos más vendidos en el mundo, la mayoría
de las prescripciones se realizan para enfermedadesinfecciosas que se tratan en la atención primaria, aun-que existen diferencias en cuanto al consumo entrepaíses e incluso dentro de un mismo país, no siempredependen de la frecuencia de estas afecciones. Enmuchas ocasiones se utilizan de forma irracional, locual confirma que el uso de los antimicrobianos engeneral y de los antibacterianos en particular resultacomplejo para la mayoría de los prescriptores, con in-dependencia de su especialidad.
Historia
Las bacterias aparecieron en la tierra hace unos3 500 millones de años. En la historia de la humani-dad se recogen numerosas epidemias de enferme-dades infecciosas que trataron de ser combatidas sinmucho éxito.
En 1877 Pasteur y Joubert comentaron que entrela especies inferiores "la vida destruye a la vida" des-pués de observar que los bacilos del ántrax no se multi-plicaban en orina contaminada con bacterias comunes.
El desarrollo de los primeros agentes antibacterianosse debió a la casualidad, no se pretende explicarexhaustivamente el origen de todos los antimicrobianosdisponibles en la actualidad, pero sería imperdonable nomencionar el inicio, que dio lugar casi paralelamente alsurgimiento de las penicilinas y las sulfonamidas.
Tabla 23.2. Opciones terapéuticas en infecciones respiratorias bajas de origen bacteriano
Diagnóstico Microorganismo Elección Alternativas
Exacerbación Streptococus Penicilina y Cefalosporinas, TMP-SMX y macrólidosbacteriana de pneumoniae amoxicilinabronquitis crónica Haemophilus influenzae TMP-SMX, amoxicilina+ IBL Cefuroxima, ciprofloxacina y azitromicinaen adultos Moraxella catarrhalis Amoxicilina + IBL Cefalosporinas segunda o tercera
o ampicilina+ IBL generación, ciprofloxacina, tetraciclina yTMP-SMX macrólidos
Neumonía neonatal Streptoccocus grupo A Ampicilina y gentamicina Cefalosporinas tercera generaciónStaphylococcus aureusP. sensible Penicilina Cefalosporinas 1ra. generación y macrólidosP. resistente Nafcilina y oxacilina Cefalosporinas primera generación,
amoxicilina o ampicilina+ IBLM. resistente Vancomicina Ciprofloxacina y rifampicinaEscherichia coli Ampicilina, aminoglucósidos Amoxicilina + IBL
Neumonía infantil Streptoccocus1mes a 5 años pneumoniae Penicilina, amoxicilina Cefalosporinas, TMP-SMX, macrólidos
Haemophilus influenzae TMP-SMX, amoxicilina+ IBL Cefuroxima o azitromicinaNeumonía Streptoccocus Penicilina, amoxicilina Cefalosporinas, TMP-SMX, macrólidos5 a 60 años pneumoniae y doxiciclinaadquirida en la Mycoplasma Eritromicina, doxiciclina Claritromicinao azitromicinacomunidad Haemophilus influenzae TMP-SMX, amoxicilina+ IBL Cefuroxima, ciprofloxacina o azitromicina
Legionella neumophila Eritromicina + rifampicina Quinolonas + rifampicina
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En 1928, Alexander Fleming observó como cier-tos productos solubles formados por un hongo del gé-nero Penicillium que contaminaba uno de sus culti-vos provocaban la lisis de las bacterias cercanas, aesta sustancia se le denominó después penicilina. En1940 se utilizó con éxito en infecciones provocadas enanimales de experimentación, en 1941 se administrapor primera vez a pacientes gravemente enfermos coninfecciones refractarias a todos los tratamientos dis-ponibles de la época.
Durante investigaciones con azocolorantes se ob-tiene el prontosil, en 1932 se observó que esta sustan-cia protegía a los ratones de infeccionesestreptocócicas y en 1933 se aplicó a un niño con sep-ticemia estafilococcica con buenos resultados. En 1935se comprobó que la sulfonilamida primer fármacoantibacteriano de origen sintético era el componentequimioterapéutico principal, que posteriormente diolugar a un gran número de derivados.
A partir de entonces la historia ha sido dinámica,se hicieron programas para buscar microorganismoscapaces de originar nuevos antimicrobianos, por otraparte la química sintética ha enriquecido notablemen-te el arsenal terapéutico. Para tener una idea de lamagnitud se debe al menos hacer mención al primerfármaco de cada una de las familias que fueron sur-giendo cronológicamente: en 1944 estreptomicina,1945 bacitracina, 1947 cloranfenicol y polimixina B,1948 clorotetraciclina y cefalosporina C, 1952eritromicina, 1955 vancomicina, 1959 rifamicina, 1960ácido nalidíxico, 1962 lincomicina y ácido fusídico.
Sin embargo, los investigadores tienen ante sí unverdadero reto: afrontar la competencia entre la ca-pacidad de los microorganismos patógenos para de-sarrollar mecanismos de resistencia y descubrir nue-vos fármacos destinados a eludirlos (Fig. 23.2).
Clasificación
En este capítulo se agruparon los medicamentossegún su mecanismo de acción antibacteriano, aun-que debe aclararse que en algunos casos hay pocosdatos que indiquen con precisión los procesosfarmacodinámicos involucrados.
Se profundizará en los antimicrobianos que resul-tan esenciales en el tratamiento de las enfermedadesinfecciosas más frecuentes y mencionar las caracte-rísticas farmacológicas relevantes de los restantes yse abordarán las interacciones y la resistencia bacte-riana de forma resumida al final del capítulo.
Fig. 23.2. Breve historia de la resistencia.
Leyenda: 1. Las bacterias antes del descubrimiento de los antimi-crobianos. 2. Lo que les ocurrió con el surgimiento de estos fármacos.3. Aparición de los mecanismos de resistencia bacteriana. 4. Desarro-llo de nuevos fármacos destinados a enfrentar la resistencia. 5. Bacte-ria derrotada ¿definitiva o temporalmente?
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Estos fármacos pueden atacar la célula bacteria-na por diferentes lugares, sitios diana o blancos quesuelen ser proteínas o enzimas. La eficacia del medi-camento está relacionada directamente con la impor-tancia de la función mediada por el blanco.
Inhibidores de la síntesis de la pared bacteria-na
En todos los grupos bacterianos, con excepción delmycoplasma, existe la pared bacteriana que los prote-ge, le da su forma característica y tiene una constitu-ción química diferente para las bacterias grampositivaso gramnegativas. Esta pared tiene un componente esen-cial, el péptido glicano que está en casi todos los gruposexcepto en las Chlamydias. Es fácil inferir que ni elMycoplasma ni las Chlamydias son sensibles a losinhibidores de la síntesis de la pared celular bacteriana,al carecer del sitio diana o blanco necesario para queactúen estos antimicrobianos.
El péptido glicano es una macromolécula de es-tructura tridimensional compuesta de unidadesalternantes de 2 amino azúcares, la N-acetilglucosamina (NAG) y el ácido N- acetil murámico(NAM), unidas por pequeñas cadenas peptídicas. Loscomponentes se sintetizan en el citoplasma y son trans-portados al espacio que existe entre la membranacitoplasmática y la pared celular.
En este proceso participan numerosas enzimas ydiversos antimicrobianos ejercen un efecto bactericidaactuando en diferentes etapas de la síntesis:
1. La fosfomicina impide la formación del UDP N-acetil murámico (UDP-NAM).
2. La D-cicloserina es un análogo estructural de laD-alanina que inhibe, por competencia a la enzi-ma racemasa y a la D-alanil-D-alanina sintetasa,impidiendo la formación del dipéptido D-alanil-D-alanina necesario para la síntesis del UDP-N acetilmuramil pentapéptido (UDP-NAMP). Este últi-mo al unirse posteriormente a la NAG constituirála armazón básica necesaria para formar unpolímero más largo.
3. La bacitracina inhibe la desfosforilación delpirofosfato lípido en fosfato lípido, etapa esencialpara la regeneración del portador lipídico.
4. La vancomicina y otros glicopéptidos, al unirse ala terminación D-ala-D-ala e impedir la adiciónde 5 residuos de glicina, afecta la formación de laestructura básica necesaria para completar la fase final.
5. Los betalactámicos se unen a las PUP (proteínasde unión, ligadoras o fijadoras de penicilinas) conactividad enzimática, encargadas de la formación
de los enlaces cruzados entre las 2 cadenas, por lotanto debido a la inhibicion de estas enzimas por laacción de estos antimicrobianos el entrecruzamientono se produce. Las PUP están presentes en todaslas bacterias y están numeradas sobre la base desu peso molecular (las de bajo peso molecular soncarboxipeptidasas, las de alto peso molecular sontranspeptidasas); con la inhibición de estas últimasse produce una lisis bacteriana más rápida. La can-tidad de PUP varía de una especie a otra por ejem-plo hay 7 en la Escherichia coli, 6 en elStreptoccocus pneumoniae, 5 en el Staphylo-coccus aureus, 3 en la Neisseria gonorreae y losbetalactámicos pueden tener diferencias en la afi-nidad por las PUP. Adicionalmente se activan otrasenzimas (autolisinas o mureinas hidrolasas) que nose conocen en detalle, pero pueden destruir la pa-red (Fig. 23.3).
Fig. 23.3. Representación esquemática simplificada de la síntesis delpéptido glicano y sitios de acción de algunos antimicrobianos.
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Antibióticos betalactámicos
La presencia del anillo betalactámico (Fig. 23.4)no solo define químicamente a esta familia de medi-camentos es también responsable de su acciónantibacteriana, del principal mecanismo de resistenciay de su escasa toxicidad.
Farmacocinética. Las penicilinas difieren en for-ma significativa respecto a su grado de absorción v.o.,unión a las proteínas plasmáticas y rapidez y exten-sión de la excreción urinaria.
La administración v.o. de algunas penicilinas seve limitada a aquellas que son resistentes al pH gástri-co, como ocurre con la fenoximetil penicilina, laampicilina, la amoxicilina, la oxacilina, la cloxacilina yla dicloxacilina.
Las penicilinas se unen en diversos grados a lasproteínas plasmáticas y se distribuyen con rapidez porla mayoría de los líquidos y tejidos corporales y alcan-zan altas concentraciones en hígado, bilis, pulmón, ri-ñón, intestino y piel, aunque son menores en los líqui-dos articular, ocular, pericárdico y normales en elpleural. Sin embargo, en presencia de inflamación ac-tiva, estos antimicrobianos penetran bien en la mayo-ría de los líquidos y espacios corporales. Su penetra-ción en LCR es variable, pero se obtienen niveles te-rapéuticos cuando las meninges están inflamadas.
Las penicilinas se excretan en gran parte sin cam-bios por la orina, pero algunas son metabolizadas. Laexcreción de las penicilinas se produce con rapidezvariable, fundamentalmente por secreción tubular re-nal y filtración glomerular y, en menor grado, por labilis. Debido a esto, casi todas requieren ajuste de dosisen pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, lanafcilina es excretada principalmente por el hígado.
La penicilina G (acuosa o cristalina) se puede ad-ministrar por vía i.m. o i.v., pero la inyección i.m. re-sulta dolorosa; como se absorbe y se excreta con tan-ta rapidez por vía parenteral, se han introducido pre-parados de acción más prolongada; estos preparadosse administran solo por vía i.m y liberan lentamente elantibiótico desde el sitio de inyección, de esta forma
Fig. 23.4. Anillo betalactámico.
PenicilinasEn la tabla 23.3 se muestra la clasificación de esta
familia de antimicrobianosLas penicilinas constituyen un gran grupo de
antibióticos bactericidas, que solo son efectivas con-tra bacterias en multiplicación activa, momento en elque se sintetiza la pared celular.
Estos medicamentos inicialmente se obtuvierona partir de los productos resultantes de cultivos dehongos y bacterias y una vez conseguido el núcleobásico, el anillo betalactámico, los nuevos se obtu-vieron por semisíntesis. De todos los compuestosquímicamente posibles, solo algunos han sido intro-ducidos en la clínica.
Tabla 23.3. Clasificación de las penicilinas
Bencilpenicilinas Aminopenicilinas Isoxazolilpenicilinas* Carboxipenicilinas** Ureidopenicilinas**
Penicilina G Ampicilina Cloxacilina Carbenicilina Azlocilinacristalina Amoxicilina Dicloxacilina Ticarcilina MezlocilinaPenicilina G Bacampicilina Meticilina Carfenicilina Piperacilinaprocaína Pivampicilina Nafcilina Sulbenicilina AlpacilinaPenicilina G Oxacilinabenzatínica TemocilinaPenicilina V(fenoximetilpenicilina)
* Resistentes a la penicilinasa.** Antipseudomonas.
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se obtienen concentraciones sanguíneas más durade-ras. Con la penicilina G procaínica se obtienen nivelessanguíneos terapéuticos de 24 a 48 h y con la penicili-na G benzatínica pueden perdurar hasta 4 semanas.
La ampicilina se administra por v.o., i.m. o i.v., suabsorción v.o. es variable y se reduce cuando el fár-maco se ingiere con alimentos. La bacampicilina esun éster de ampicilina que se hidroliza a ampicilinadespués que se administra y se absorbe por v.o.; coneste fármaco se alcanzan niveles sanguíneos más al-tos que con la ampicilina. La amoxicilina es similar ala ampicilina, pero su absorción a través del tractogastrointestinal es muy buena.
La nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilinase encuentran disponibles para uso v.o. La absorciónde la nafcilina es pobre, la de la oxacilina resulta va-riable y buena con la dicloxacilina y la cloxacilina. Ladicloxacilina proporciona niveles sanguíneos dos ve-ces mayores que la cloxacilina a dosis equivalente,pero la dicloxacilina se une más a las proteínasplasmáticas. Las penicilinas antiseudomónicas(mezlocilina, azlocilina, piperacilina, ticarcilina, etc.)están disponibles solo para uso parenteral.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. En general provocan pocos efectos adver-sos; los más importantes son las reacciones de hiper-sensibilidad cuya incidencia es muy variable según losestudios. Pueden ser reacciones inmediatas que se pre-sentan en menos de 0,5 % de los pacientes: anafilaxia,urticaria y edema angioneurótico, y tardías que suelenaparecer después de 7 a 10 días de tratamiento enaproximadamente 8 % de los pacientes: enfermedaddel suero, diversos exantemas y dermatitis exfoliativa.
En el año 2006 se recepcionaron en la UnidadCoordinadora de Farmacovigilancia (UCNFv) deCuba 1 364 reportes de sospechas de reacciones ad-versas provocadas por betalactámicos, estos fárma-cos ocuparon el primer lugar con respecto al total denotificaciones por antimicrobianos (Tabla 23.4).
El shock anafiláctico provoca edema, broncocons-tricción e hipotensión brusca y pérdida de la conscien-cia, es más frecuente con la administración parenteral,es una reacción grave y potencialmente mortal. Ade-más de la supresión de la penicilina puede ser necesa-rio administrar adrenalina y/o corticosteroides. Elangioedema (Fig. 23.5) se caracteriza fundamentalmen-te por inflamación periorbitaria y peribucal aunque pue-de alcanzar la lengua y la glotis.
Las respuestas alérgicas leves pueden ceder conrapidez si se suspende el fármaco o aunque se man-tenga el tratamiento se pueden controlar con unantihistamínico v.o. Los exantemas cutáneos, en ge-neral las respuestas tardías, son más frecuentes con
la ampicilina y sus congéneres que con otras penicili-nas, pero la incidencia publicada varía mucho.
Aunque no siempre se producen efectos indesea-bles en exposiciones subsiguientes, el antecedente dehipersensibilidad previa a cualquier penicilina se consi-dera una contraindicación para el uso de estos fárma-cos. Si el paciente ha tenido una reacción leve puedevalorarse la relación beneficio/riesgo, porque es posibleque muchas de estas reacciones no estén relacionadasen realidad con la hipersensibilidad a la penicilina. Cuandorefiere que ha sufrido una reacción grave no debe reci-bir otra vez penicilina ni otros fármacos betalactámicos,excepto con precauciones especiales. Se calcula queentre 4 y 7 % de estos pacientes muestran hipersensi-bilidad a las cefalosporinas.
Fig. 23.5. Angioedema.
Tabla 23.4. Severidad de sospechas de reaccionesadversas por betalactámicos reportadas a la UnidadCoordinadora de Farmacovigilancia de Cuba
Fármaco Total % % %de reportes leves moderadas graves
Betalactámicos 1 364 41,5 54,9 3,5,6
Fuente: CDF.
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Estos medicamentos pueden provocar convulsio-nes a dosis altas, sobre todo si está disminuida la fun-ción renal. Todas las penicilinas pueden causar nefritis(más común con la meticilina), anemia hemolítica conprueba de Coombs positiva, leucopenia o trombocito-penia. La leucopenia parece ser más frecuente con lanafcilina. Aunque cualquier penicilina por víaintravenosa a dosis muy altas puede interferir con lafunción plaquetaria y causar hemorragia, la ticarcilinaes la que lo hace con más frecuencia, sobre todo enpacientes con insuficiencia renal.
La colitis seudomembranosa causada porClostridium difficile puede aparecer durante el tra-tamiento o varias semanas después de la administra-ción de diversos antimicrobianos incluyendo a las pe-nicilinas, se caracteriza por diarrea, dolor abdominal,mucus y sangre en las deposiciones, es más probablecon el tratamiento v.o. que con el parenteral, puedeser tratada con vancomicina, metronidazol obacitracina.
Otras posibles reacciones son la superinfección porbacterias u hongos no susceptibles, dolor en el sitio dela inyección intramuscular, tromboflebitis por adminis-tración i.v. repetida y trastornos gastrointestinales conlos preparados orales. La llamada lengua negra, debidaa irritación de la superficie de la lengua y queratinizaciónde las capas superficiales, es más frecuente con lospreparados orales. En algunos pacientes debe tenersepresente la sobrecarga de sodio, ya que la ticarcilinacontiene alrededor de 5 mEq de sodio/g.
Espectro antimicrobiano y usosBencilpenicilinasLos espectros de actividad de las penicilinas G y V
son similares. La penicilina G es muy eficaz in vitrocontra muchas especies de cocos grampositivos y gram-negativos, pero no contra todas ellas. Algunos bacilosgramnegativos son susceptibles a dosis parenterales muyaltas de penicilina G, pero la mayoría de ellos, exceptoPasteurella multocida, Haemophilus influenzae,gonococos y meningococos, exigen concentracionesque no pueden alcanzarse en práctica clínica. La peni-cilina V se emplea sobre todo contra infecciones porgrampositivos susceptibles; pero no se debe usar paratratar infecciones por neisserias o Haemophilusinfluenzae.
La penicilina G es el antibiótico de elección paralas infecciones causadas por aerobios y anaerobios:estreptococos (incluyendo neumococos), estafilococosno productores de betalactamasas, enterococos ymeningococos, en la leptospirosis así como para todaslas fases de la sífilis, la actinomicosis, el carbunco. Es
útil en la fiebre por mordedura de rata, enfermedad deLyme e infecciones por Listeria, Treponema,Leptospira, Corynebacterium, Fusobacterium yClostridium, aunque puede ser sustituida por otras pe-nicilinas en algunos de esos procesos. Este fármacose puede usar para prevenir la faringitis estreptocócica,la fiebre reumática recurrente y la endocarditis bacte-riana subaguda, profilaxis antes de intervenciones qui-rúrgicas y odontológicas.
Estos antibióticos resultan inactivados por lasbetalactamasas, y están contraindicados para las in-fecciones debidas a gérmenes que elaboran esa enzi-ma. La resistencia de los neumococos y los enterococosa las penicilinas plantea un problema cada vez mayor.La mayoría de las infecciones estafilocócicas adquiri-das tanto en la comunidad como en el hospital sonresistentes a la penicilina G., lo mismo ocurre con lasinfecciones gonocócicas.
AminopenicilinasLa ampicilina y los fármacos similares (bacampi-
cilina y amoxicilina) tienen un espectro muy similar alde la penicilina G. La diferencia consiste en su mayoractividad contra ciertos bacilos gramnegativos comoHaemophilus influenzae no productor debetalactamasa y algunas cepas de Escherichia coli,Proteus mirabilis, Salmonella y Shigella. Laamoxicilina resulta menos activa contra shigella. Semuestra efectiva en las infecciones por estreptococosy por estafilococos susceptibles.
Están indicadas sobre todo para las infeccionespor estos microorganismos gramnegativos y porenterococos, pero es ineficaz contra Klebsiella,Enterobacter y Pseudomonas. También son efica-ces en la infección del tracto urinario, por cepas sus-ceptibles de Escherichia coli y Proteus mirabilis,así como en la meningitis por meningococos y cepassusceptibles Haemophilus influenzae yneumococos.
En el tratamiento de las exacerbaciones de la bron-quitis causadas por Haemophilus influenzae, laampicilina proporciona mejores resultados que lastetraciclinas. También pueden indicarse en la colangitisy la colecistitis por gérmenes susceptibles, puesto queel fármaco alcanza niveles altos en bilis. La ampicilinaes eficaz en la fiebre tifoidea causada por microorga-nismos sensibles, y junto con probenecid se ha mos-trado efectiva para el tratamiento de los portadorescrónicos de S. typhi. En la enteritis por salmonella yShigella la eficacia de la amoxicilina se reduce debi-do a su rápida absorción, no alcanza niveles terapéuti-cos en las criptas intestinales.
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Penicilinas resistentes a la penicilinasaEste grupo de antimicrobianos surgió con la finali-
dad de enfrentar la resistencia de los microorganismosa los betalactámicos debida a la producción de laspenicilasas o betalactamasas. Todas son equivalentesdesde el punto de vista terapéutico.
Las penicilinas resistentes a la penicilinasa sonactivas contra estafilococos y estreptococos (entreellos, los neumococos), pero no contra los enterococos.Son ineficaces contra gonococos y bacilos gramne-gativos.
La meticilina, oxacilina, nafcilina, cloxacilina ydicloxacilina están indicadas sobre todo para infeccio-nes debidas a estafilococos coagulasa-positivos produc-tores de betalactamasas. También proporcionan trata-miento adecuado contra Streptococus pneumoniae sus-ceptible, estreptococos del grupo A y Staphylococcusepidermidis susceptible.
Penicilinas de amplio espectro(antipseudomonas)
Estos antibióticos se deben reservar para infec-ciones graves, solo están disponibles para usoparenteral. Tienen actividad similar a la de la ampicilina,pero también son activas contra enterobacter, serratiay Pseudomona aeruginosa. La mezlocilina, la azlocilinay la piperacilina son efectivas además contra muchascepas de Klebsiella.
La ticarcilina es una carboxipenicilina; resulta útilcontra la mayoría de los cocos grampositivos, exceptoestafilococos resistentes a la penicilina G, y la mayor par-te de las cepas de Escherichia coli y Proteus mirabilis.Además, es activa contra la mayoría de las cepas deBacteroides fragilis y Pseudomona aeruginosa (sesuele emplear en combinación con un aminoglucósidopara las infecciones por pseudomonas), especies deEnterobacter y Proteus indol-positivo. Los enterococosse muestran relativamente resistentes y el fármaco ca-rece de actividad contra Klebsiella y Serratia.
La mezlocilina, la azlocilina y la piperacilina sonureidopenicilinas. Resultan más activas contra losenterococos que las carboxipenicilinas. La mezlocilinatiene un espectro similar al de la ticarcilina, pero po-see también actividad contra muchas cepas deKlebsiella y Serratia. La azlocilina y la piperacilinaposeen un espectro similar al de la mezlocilina, peroson 4 a 8 veces más activas contra pseudomonas.
Presentación, vías de administración y dosis.Penicilina G (acuosa) o cristalina sódica o potásica(bulbo de 1 000 000 U) i.v. e i.m. La dosis habitualdepende de la infección a tratar, para los adultos es de
5 a 30 millones U/día, los niños se tratan con 250 000a 400 000 U/kg/día mediante goteo continuo o en do-sis fraccionadas cada 4 h. Rara vez es necesario eltratamiento por vía intratecal, intracisternal, intrapleuralo intraarticular.
Penicilina G procaínica (bulbo de 1 000 000 U)i.m. Para la mayoría de las infecciones se administra adosis de 500 000 a 1 000 000U en los adultos y de 25 000 a50 000 U/kg para los niños 1 o 2 veces al día.
Penicilina G benzatínica (bulbo de 1 200 000 U)i.m. Para prevenir las recidivas de la fiebre reumáticase indica en los niños <27 kg, 600 000 U y en los niñoscon peso superior a 27 kg o en los adultos 1 200 000 Ui.m. una vez al mes.
Penicilina V (tabletas de 250 mg y suspensión de125 mg/5 mL). En infecciones leves o moderadas ladosis v.o. es de 250 a 500 mg en los adultos y de 25 a50 mg/kg/día para los niños, en tomas fraccionariascada 6 h.
Ampicilina (cápsula de 250 mg, suspensión de 125o 250 mg/5 mL, frascos y ámpulas de 1 g) v.o., i.m.,i.v. La dosis v.o. habitual para los adultos y los niñoscon peso superior a 20 kg es de 250 a 500 mg cada 6 h;en los niños <20 kg se emplean 50 a 100 mg/kg/día endosis fraccionarias. La dosis parenteral es de 1 a 2 gcada 4 a 6 h en los adultos y de 100 a 200 mg/kg/díaen dosis fraccionarias para los niños.
Para infecciones graves se emplean de 150 a200 mg/kg/día i.v. en los adultos y de 200 a 400 mg/kg/día(máximo 12 g/día) i.v. en los niños.
Amoxicilina (cápsula de 250 o 500 mg, suspen-sión de 25 o 50 o 100 mg/5 mL, vial 500 o 1 g) v.o.,i.m. Se administra a la dosis es de 0,75 a 1,5 g/díapara los adultos y de 25 a 50 mg/kg/día para los niños(dosis usada con más frecuencia, 40 mg/kg/día) divi-didos cada 8 h.
Meticilina (ámpulas de 1, 4 o 6 g) i.v. La dosisusual es de 6 a 12 g/día. Dividida cada 4 h para losadultos, 150 a 200 mg/kg/día en 4 a 6 dosis fraccionariaspara los niños y 50 a 75 mg/kg/día divididas en 2 a3 dosis para los recién nacidos a término. La nafcilinay la oxacilina se usan a las mismas dosis parenteralesque la meticilina.
Oxacilina (cápsula de 250 mg) v.o. La dosisoxacilina oscila entre 500 mg y 1 g en los adultos y entre50 y 100 mg/kg/día en los niños; dividida cada 4 a 6 h.
Ticarcilina (bulbo de 3 o 6 g) i.v. Se usa de 200 a300 mg/kg/día para los adultos y los niños (dosis máxi-ma 12 a 24 g/día) en dosis fraccionarias cada 4 h.
Piperacilina (bulbo de 2 y 4 g) i.v. Se administra ala dosis es de 200 a 300 mg/kg/día en dosisfraccionarias cada 4 h para los adultos y los niños (do-sis máxima 24 g /día).
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Cefalosporinas
La clasificación de esta familia de antimicrobianosse muestra en la tabla 23.5.
Farmacocinética. Se distribuyen ampliamente enla mayoría de los líquidos y tejidos corporales, alcan-zan concentraciones en general suficientes para tra-tar la infección, sobre todo en presencia de inflama-ción lo que aumenta su difusión. Sin embargo, la pe-netración en el humor vítreo del ojo y en LCR es rela-tivamente escasa sobre todo para las de primera ysegunda generación. Las cefalosporinas se unen demodo reversible a las proteínas plasmáticas. Lacefoperazona se excreta sobre todo con la bilis. Laceftriaxona, aunque no excretada con la bilis en lamisma cuantía que la cefoperazona, se elimina en gradosignificativo (33 a 67 %) por esa vía. Todas las de-más cefalosporinas o sus metabolitos se excretan prin-cipalmente con la orina, de modo habitual mediantesecreción tubular y filtración glomerular. Estos medi-camentos requieren ajuste de dosis en los enfermoscon insuficiencia renal.
Primera generación. La cefalexina, la cefradinay el cefadroxilo se absorben bien por v.o. Puesto que elcefadroxilo se excreta con más lentitud que los otros 2fármacos, proporciona niveles séricos y urinarios másprolongados. Entre las cefalosporinas de primera gene-ración usadas por vía parenteral, la cefalotina y lacefapirina son equivalentes desde el punto de vistafarmacológico. La cefazolina proporciona concentra-ciones séricas tres veces más altas y prolongadas quela cefalotina o la cefapirina, pero se une más a las pro-teínas plasmáticas. La administración i.m. de cefradinaorigina concentraciones séricas más bajas que las ob-tenidas con el preparado oral. Ninguna cefalosporinade primera generación alcanza concentraciones en LCRsuficientes para tratar la meningitis.
Segunda generación. El cefaclor, el cefprociloy el loracarbef están disponibles solo para v.o., elcefamandol y el cefonicid para uso parenteral y la
cefuroxima (disponible para uso v.o. y parenteral). Lacefuroxima parenteral es la única cefalosporina desegunda generación que alcanza concentraciones te-rapéuticas en el LCR pero no se debe usar contra lameningitis debido a la elevada frecuencia de fraca-sos. El cefonicid posee una semivida plasmática quepermite su administración una vez al día.
Tercera generación. Excepto la cefixima, cefpo-doxima que se administran por v.o. la cefotaxima, laceftizoxima y la ceftriaxona se inactivan en el estó-mago por lo que se administran parenterales. La unióna proteínas plasmáticas es variable, logran niveles te-rapéuticos en casi todos los tejidos y líquidos corpora-les. Los niveles en LCR de cefotaxima, ceftizoxima,ceftriaxona y ceftazidima (pero no los de cefoperazona)son suficientes para tratar la meningitis causada porgérmenes altamente susceptibles La semivida séricaes de 1 a 2 h con excepción de la ceftriaxona que esde 5 a 10 h y permite su administración una vez al día.Se excretan por vía renal y biliar en grado variable,excepto la cefoperazona que no se elimina por la bilis.
Cuarta generación. La cefepima y cefpirona seadministran i.m. e iv, tiene una escasa unión a proteí-nas plasmáticas, se distribuye en mucosa bronquial,líquido peritonial, bilis, próstata y LCR. Casi 88 % seexcreta sin cambios por la vía renal.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. Puede producirse dolor en el sitio de la in-yección i.m. y tromboflebitis tras la administración i.v.Las reacciones de hipersensibilidad, como exantema,urticaria y anafilaxia, parecen ser menos comunes conlas cefalosporinas que con las penicilinas. La hiper-sensibilidad cruzada entre cefalosporinas y penicilinases infrecuente y las cefalosporinas se pueden admi-nistrar con precaución a pacientes con antecedentesde hipersensibilidad tardía o leve a una penicilina. Sinembargo, si el paciente sufrió una reacción inmediatao grave, no debe recibir cefalosporinas.
Tabla 23.5. Clasificación de las cefalosporinas
Primera generación Segunda generación Tercera generación Cuarta generación
Cefalexina Cefamandol Cefotaxima CefepimeCefradina Cefaclor Ceftazidima CefpironeCefalotina Cefuroxima Ceftizoxima CefaclidinaCefazolina Cefprocilo Cefoperazona CefoselisCefadroxilo Loracarbef CefpodoximaCefapirina Cefonicid Ceftriaxona
Cefoxitina CefiximaCefotetán CeftibutenCefmetazol
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Todas las cefalosporinas pueden producir colitisseudomembranosa por Clostridium difficile. El trata-miento con cefalosporinas puede conducir a leucopenia,trombocitopenia y positividad de la prueba de Coombs.El cefamandol, la cefoperazona, el cefmetazol y elcefotetán pueden tener un efecto similar al disulfiram ycausar náuseas, vómitos, cefalea, confusión, disnea,sudoración y dolor abdominal tras la ingestión de etanol;también pueden provocar aumento del tiempo deprotrombina (TP) y del tiempo parcial de tromboplastina(TPT), reversible con vitamina K.
Espectro antimicrobiano y usos. Lascefalosporinas no proporcionan ventajas sobre las pe-nicilinas contra los cocos grampositivos, pero sí con-tra los bacilos gramnegativos. Debido a su amplio es-pectro y seguridad relativa, con frecuencia se reco-miendan para profilaxis en cirugía ortopédica, abdo-minal y pelviana.
Primera generación. Todas ellas tienen el mismoespectro de actividad, su espectro incluye a los cocosgrampositivos (excepto enterococos y estafilococoscoagulasa-positivos y coagulasa-negativos resistentesa la meticilina) y contra la mayor parte de las cepas deEscherichia coli, Proteus mirabilis y Klebsiellapneumoniae.
Segunda generación. Estas cefalosporinas di-fieren entre sí en cuanto a su espectro antimicrobiano.El cefamandol, el cefaclor, la cefuroxima, el cefprociloy el loracarbef tienen una actividad comparable a lade las cefalosporinas de primera generación contralos estafilococos; las demás cefalosporinas de segun-da generación son menos activas.
El cefaclor, el cefprocilo y el loracarbef, elcefamandol y el cefonicid y la cefuroxima poseenuna actividad aumentada contra Haemophilusinfluenzae, Escherichia coli y especies deenterobacter, en comparación con las cefalosporinasde primera generación. La cefoxitina y el cefotetánson más activos que las cefalosporinas de primerageneración contra Proteus indol-positivo, serratia,bacilos gramnegativos anaerobios (incluyendoBacteroides fragilis) y algunas cepas de Escherichiacoli, Klebsiella y Proteus mirabilis. El cefmetazolproporciona actividad similar contra las bacterias anae-robias, pero es menos activo que la cefoxitina y elcefotetán contra la mayoría de los bacilos gramnega-tivos (excepto Haemophilus influenzae, que se mues-tra susceptible). El cefmetazol y el cefotetán son másactivos contra Haemophilus influenzae que lacefoxitina. La cefuroxima parenteral es efectiva en lameningitis (por Neumococos, Meningococos,Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus) aun-que se han reportado fracasos.
Tercera generación. La cefotaxima, laceftizoxima y la ceftriaxona tienen una actividad in vitromuy similar y poseen buena eficacia contra muchoscocos grampositivos, aunque no tan buena como lascefalosporinas de primera generación; la ceftazidima yla cefoperazona son todavía menos activas contra loscocos grampositivos. La cefixima y el ceftibutén po-seen una excelente actividad contra cocos gramnegati-vos y enterobacterias, buena actividad contra algunosestreptococos, entre ellos estreptococos del grupo Ay neumococos, y actividad escasa o nula contra losestafilococos. La cefpodoxima tiene una actividad si-milar, pero es más eficaz contra los estafilococos.
La ceftizoxima posee más actividad contra las bacte-rias anaerobias que las demás cefalosporinas de tercerageneración, pero menos que la cefoxitina, el cefotetán o elcefmetazol. Estos fármacos poseen una excelente activi-dad contra las enterobacterias, aunque la cefoperazona esmenos eficaz que la cefotaxima, la ceftizoxima o laceftriaxona contra estos microorganismos, pero resulta másactiva contra Pseudomona aeruginosa. La ceftazidimaes la más activa contra las enterobacterias y laPseudomona aeruginosa.
Ninguna es adecuada para combatir todos los pro-blemas infecciosos. La cefotaxima, ceftizoxima,ceftriaxona y ceftazidima son utiles para tratar la menin-gitis causada por gérmenes altamente susceptibles (perono la cefoperazona). Otras indicaciones incluyen neu-monía, infecciones biliares, artritis séptica, osteomielitis,infecciones ginecológicas, septicemias, etc.
Cuarta generación. La cefepima y en general lasde este subgrupo son más estables a las betalactamasas,posee buena actividad contra los cocos grampositivos(similar a la cefotaxima) y Pseudomonas (similar a laceftazidima), y proporciona mayor actividad contramuchas enterobacterias (en comparación con las de-más cefalosporinas de tercera generación) poca o nulacontra Bacteroides fragilis y otros anaerobios.
La cefepima se reserva para infecciones gravesde origen comunitario o nosocomial, en pacientes condeterioro inmunitario es superior a las cefalosporinasde tercera generación para tratar la neumonía en pa-cientes con fibrosis quística.
Presentación, vías de administración y dosis.Aunque se dispone de muchas cefalosporinas, solo serefieren las dosis de algunas de las más usadas
Primera generación. Cefalexina (tabletas o cáp-sulas de 250 y 500 mg, suspensión de 125 mg/5 mL)por v.o. Se emplea a dosis de 250 mg a 1 g en losadultos y de 25 a 100 mg/kg/día para los niños en 4dosis (cada 6 h).
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Cefazolina (frascos y ámpulas de 500 mg a 1 g)i.m. o i.v. Se inyecta a dosis de 0,5 a 2 g en adultos yde 50 a 100 mg/kg/día para niños, en dosisfraccionarias cada 6 a 8 h.
Segunda generación. Cefoxitina (frascos yámpulas de 1 a 2 g) i.m. o i.v. Se emplea a dosis de1 a 2 g cada 4 a 8 h para los adultos; en los niños80 a 160 mg/kg/día en dosis fraccionarias cada 4 a 6 h;cefuroxima (comprimidos de 250 o 500 mg, suspensiónde 125 mg/5 mL, frascos y ámpulas de 750 mg) v.o,i.m. o i.v. Se administra por v.o. a dosis de 750 mg a 1,5 gen los adultos y de 75 a 150 mg/kg/día para los niños endosis fraccionarias cada 6 u 8 h. La dosis v.o. es de 250a 500 mg en los adultos y de 20 a 30 mg/kg/día para losniños en dos dosis.
Tercera y cuarta generación. Cefotaxima (fras-cos y ámpulas de 250 y 500 mg y de 1 a 2 g) i.m. o i.v.Se administra a dosis de 1 a 2 g cada 4 a 8 h en losadultos y de 100 a 200 mg/kg/día en dosis fraccionariascada 6 a 8 h para los niños; ceftizoxima (frascos yámpulas de 1 g) i.m. o i.v. Se emplea en los adultos adosis de 1 a 2 g y de 150 a 200 mg/kg/día para losniños, en dosis fraccionarias cada 6 a 12 h; ceftriaxona(bulbo de 250 a 500 mg y de 1 a 2 g) i.m. o i.v. Seadministra a dosis de 1 a 2 g en los adultos y en losniños 50 a 75 mg/kg/día (sin superar 2 g) en 1 a 2 dosisfraccionarias iguales. En caso de meningitis se emplean100 mg/kg/día (sin superar 4,0 g) en dosis fraccionariascada 12 h. Para la gonorrea no complicada se usa unasola dosis i.m. de 125 mg. Para erradicar el estado deportador meningocócico se usa una sola dosis i.m. de250 mg (125 mg en los niños); ceftazidima (frascos yámpulas de 500 mg y 1 g) i.m. o i.v. Se utiliza a dosisde 1 a 2 g cada 8 a 12 h en los adultos y de 30 a 50 mg/kgcada 8 h (sin superar 6 g al día) en los niños;cefpodoxima (tabletas de 100 mg) v.o. Se emplea adosis de 200 a 800 mg/día para adultos y a dosis de10 mg/kg/día para niños, en tomas fraccionarias cada12 h y cefepima (frascos y ámpulas de 1 y 2 g) i.v. Seadministra de 1 a 2 g cada 12 h en los adultos.
Otros antibióticos betalactámicos
Inhibidores de las betalactamasas
En este grupo se encuentran el ácido clavulánico,el sulbactam y el tazobactam. Estos medicamentossurgieron como estrategia para enfrentar la resisten-cia de los microrganismos a los betalactámicos oca-sionada por las betalactamasas, enzimas que hidrolizanel enlace amida del anillo betalactámico y lo inactivan.
Se trata de sustancias que poseen estructura quí-mica similar a los betalactámicos, de hecho lo sony pueden tener actividad antibacteriana intrínseca yse asocian generalmente con aminopenicilinas o peni-cilinas anti-pseudomonas que habían adquirido este me-canismo de resistencia (Fig. 23.6).
Los IBL a diferencia de las isoxazolilpenicilinasse unen de forma irreversible a las enzimas, lasinactivan y se destruyen con ellas (suicidas) de formaque protege al antimicrobiano y se recupera su efica-cia (Fig. 23.7).
Farmacocinética. Las características farmaco-cinéticas de los IBL deben corresponderse con la delos antimicrobianos betalactámicos con los que se aso-cian (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina).El clavulámico y el sulbactam se absorben por v.o., eltazobactam se administra solo por vía parenteral. Tie-nen una distribución hística amplia aunque elclavulámico no alcanza concentraciones efectivas enel SNC. Se eliminan principalmente por vía renal.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. Se han descrito alteraciones cutáneascomo el rash urticariano propias de la hipersensibili-dad causada por los antimicrobianos betalactámicos,por lo que debe explorarse el antecedente de reaccio-nes alérgicas previas. También se han reportado tras-tornos gastrointestinales fundamentalmente diarreas.
Fig. 23.7. Representación esquemática de la acción de las betalactamasas.
Fig. 23.6. Asociaciones de los inhibidores de las betalactamasas.
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Espectro antimicrobiano y usos. El ácidoclavulánico, el sulbactam y el tazobactam tienen pocaactividad antibiótica propia, pero pueden ampliar el es-pectro del antimicrobiano con el cual se asocia permi-tiendo controlar con monoterapia y a dosis inferioresmuchas infecciones. En combinación con ampicilina,amoxicilina, ticarcilina o piperacilina, esos fármacosaumentan la efectividad contra ciertos gérmenes queson resistentes, además el sulbactam tiene un efectobactericida superior al tazobactam y cefalosporinas fren-te al Acinetobacter sp., microorganismo implicado enbrotes de infecciones nosocomiales en las unidades decuidados intensivos.
La adición de ácido clavulánico o sulbactam a laampicilina o la amoxicilina, aumenta la actividad con-tra estafilococos productores de betalactamasa,Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae,Moraxella catarrhalis, Klebsiella sp., Bacteroidesy otros anerobios.
La asociación ticarcilina más ácido clavulánico tie-ne un espectro de actividad más amplio que la ticarcilinasola y resulta eficaz contra Neisseria gonorrhoeae,estafilococos y Haemophilus influenzae, así comocontra especies de klebsiella, serratia y bacteroides. Lapiperacilina más tazobactam tiene un espectro superiorcon respecto a la piperacilina, incluye a Neisseriagonorrhoeae, estafilococos, Haemophilus influenzaey especies de bacteroides, así como una mayor activi-dad frente a klebsiella y serratia. Estas asociacionesno son más eficaces contra Pseudomona aeruginosaque la ticarcilina o la piperacilina sola.
Las distintas combinaciones de IBL están indicadascuando se sospecha o se conoce la presencia de bacte-rias productoras de betalactamasas, en el tratamientode infecciones con diversas localizaciones: cutáneas,respiratorias, urinarias, ginecológicas y en la profilaxisquirúrgica. En estas combinaciones la dosis se calculade acuerdo con el antimicrobiano base es decir laampicilina, la amoxicilina, la ticarcilina o a la piperacilina.
CarbapenémicosDentro de este grupo se encuentran el imipenem,
biapenem, meropenem y panopenemEl imipenem y el meropenem son antibióticos ex-
tremadamente eficaces, se reservan para infeccionesgraves o cuando existe resistencia a otros fármacos.
Se administran parenterales y se distribuyen am-pliamente y alcanzan concentraciones hísticas efecti-vas en tiempo breve. El imipenem se formula concilastatina sódica, una sustancia desarrollada para in-hibir el metabolismo renal del imipenem y mantener
niveles antibacterianos adecuados. Requieren de ajustede dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los efec-tos adversos comprenden hipotensión transitoria du-rante la infusión y convulsiones. Las convulsiones sedeben a que actúan como inhibidor competitivo delGABA en sus receptores, son menos frecuentes conel meropenem que con el imipenem.
Su espectro de actividad incluye casi todos losgérmenes grampositivos y gramnegativos tantoaerobios como anaerobios. Son susceptibles losenterococos, Bacteroides fragilis y Pseudomonaaeruginosa. Sin embargo, la mayoría de las cepas deestafilococos resistentes a la meticilina (SARM) sonresistentes al imipenem y el meropenem. Se utilizancomo monoterpia en infecciones polimicrobianas.
Imipenem-cilastatina (frascos y ámpulas de500 mg y 1 g) i.v. Se administra a dosis de 0,5 a 1,0 gen los adultos y de 40 a 60 mg/kg/día en los niñosdividido cada 6 h.
Meropenem (frascos y ámpulas de 500 mg) i.v.Se emplea a dosis de 1 a 2 g cada 8 h en los adultos yde10 a 20 mg/kg/día divididos en una dosis cada 8 hpara los niños (dosis máxima 2 g cada 8 h).
Monobactámicos
Entre los monobactámicos se relacionan elaztreonam, el carumonam y el tigemonam. Elaztreonam es un antibiótico parenteral indicado en in-fecciones graves. Puede provocar reacciones de hi-persensibilidad, flebitis o dolor en el sitio de la inyec-ción. Posee una excelente actividad frente a bacilosaerobios gramnegativos, incluso la Pseudomonaaeruginosa; la eficacia contra este microorganismoes equivalente a la del imipenem, meropenem,ceftazidima, cefepima, piperacilina y azlocilina. Losmicroorganismos grampositivos y los anaerobios sonresistentes a este fármaco. El aztreonam (bulbo de500 mg y 1 g) i.m. o i.v. se emplea a dosis de 1 a 2 gpara los adultos y de 90 a 120 mg/kg/día en los niñosdivididos cada 6 a 8 h (Cuadro 23.1).
Cuadro 23.1. Betalactámicos
Familia de antimicrobianos constituida por: penicilinas,cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos einhibidores de las betalactamasasSu espectro antimicrobiano varía en dependencia del gru-po o subgrupoAcción bactericidaLas reacciones de hipersensibilidad son los efectos ad-versos más frecuentes y el shock anafiláctico el más graveÚtiles en infecciones causadas por microorganismos sen-sibles, localizadas en diversas partes del organismo
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Glicopéptidos
Estos antibióticos (vancomicina, teicoplanina yramoplanina) se deben reservar para infecciones gra-ves o cuando existe resistencia a otros fármacos.
Farmacocinética. La vancomicina no se absorbeen forma apreciable por v.o. Penetra en los líquidoscorporales, incluyendo los líquidos pleural, pericárdico,sinovial, ascítico y en el cefalorraquídeo cuando hayinflamación. Obtiene niveles terapéuticos en bilis. Seexcreta sin cambios por filtrado glomerular. Requiereajuste de dosis en pacientes con función renal alterada.
Efectos adversos, precauciones y contraindicacio-nes. La vía i.m. resulta muy dolorosa. Durante la infu-sión i.v. puede producir flebitis, escalofríos y fiebre.La infusión debe ser lenta para evitar el "síndrome delhombre rojo o del cuello rojo", que se debe a la libera-ción de histamina y se caracteriza por enrojecimientode la piel del cuello y los hombros, malestar general yun estado similar al shock (la incidencia es menor conteicoplanina). Es posible que aparezca exantema. Enocasiones se observa nefrotoxicidad y los niveles san-guíneos muy altos pueden provocar hipoacusia.
Espectro antimicrobiano y usos. En general semuestra activo contra todos los bacilos y cocosgrampositivos, incluyendo (con raras excepciones)Staphylococcus aureus y cepas de estafilococoscoagulasa-negativos resistentes a penicilinas ycefalosporinas. La vancomicina tiene actividadbacteriostática contra los enterococos, pero muchascepas de E. faecium son ahora resistentes. Todos losbacilos gramnegativos se muestran resistentes a lavancomicina. La teicoplanina tiene un espectro similar.
Es el fármaco de elección para las infeccionesgraves por gérmenes grampositivos que han desarro-llado resistencia a las penicilinas y las cefalosporinas(incluyendo Staphylococcus aureus y Staphylo-coccus epidermidis resistentes a la meticilina), asícomo para la infección estafilocócica grave y la endo-carditis por estreptococos viridans o enterococos cuan-do no se pueden emplear la penicilina ni lascefalosporinas a causa de alergia o de resistencia delos microorganismos. Para tratar la endocarditisenterocócica se debe combinar con un aminoglucósido.La vancomicina v.o. es de elección para la colitisseudomembranosa por Clostridium difficile.
Presentación, vías de administración y dosis.Vancomicina (frascos y ámpulas de 500 mg, 1 g en10 mL) i.v., v.o. Se emplea a la dosis de 500 mg.cada 6 h o 1 g cada 12 h en losadultos y 40 mg/kg/día i.v.
en dosis fraccionarias cada 6 a 12 h para los niños. Lasinfusiones se deben administrar por lo menos 60 min.La dosis v.o. para la colitis por Clostridium difficilesecundaria a antibióticos es de 125 mg en los adultosy 40 mg/kg/día para los niños, dividida en 4 dosis.
FosfomicinaEste antimicrobiano se absorbe por v.o tiene una
distribución buena en los tejidos y líquidos corporalesincluyendo el SNC, se elimina en forma activa por víarenal, requiere ajuste de dosis en pacientes con insufi-ciencia renal. La administración i.m. es muy dolorosay por vía i.v. puede provocar flebitis. Se ha reportadorash exantema, vómitos y cefalea con su uso; debetenerse en cuenta que cada gramo contiene 14, 5 mEqde sodio.
Tiene acción bactericida es activo contra bacte-rias gramnegativos como Haemophilus influenzae,Neisseria sp., Escherichia coli y algunasgrampositivas Staphylococcus sp. Pero carece de ac-tividad frente a bacteroides sp. Está indicada en in-fecciones respiratorias, ginecológicas urinariasy dermatológicas por gérmenes sensibles.
Fosfomicina (cápsula de 500 mg, suspensión de250 mg/5 mL, bulbo de 1 o 2 g). Se utiliza a dosis esde 2 a 4 g cada 6 a 12 h para los adultos y de 200 a400 mg/kg/día divididos 8 h para los niños.
BacitracinaEste antimicrobiano pertenece a la familia de los
polipéptidos pero como se estudiará más adelante, sumecanismo de acción es diferente al de la polimixina ycolistina que también están incluidos en el grupo. Esbactericida, activo solo contra bacterias grampositivasy unos pocos gramnegativos, como gonococos ymeningococos. No se debe emplear por v.p. por sernefrotóxica. De modo habitual, se usa por vía tópica yse muestra eficaz por v.o. en el tratamiento de la colitispor Clostridium difficile a dosis de 25 000 U cada 6 hdurante 10 días.
Inhibidores de la síntesis proteica a nivelribosomal
Los ribosomas son los organelos especializadosen la síntesis proteica. Entre los ribosomas de la célu-la bacteriana y la de los mamíferos existen diferen-cias que limitan la toxicidad de estos fármacos en lacéula humana.
La síntesis proteica permite que se exprese la in-formación genética, este proceso consta de 2 eta-pas: transcripción y traducción. En la primera, lainformación genética contenida en el ADN de los
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cromosomas se copia en el ARNm; mientras que enla segunda, se sintetiza una cadena polipeptídica conuna secuencia específica de aminoácidos a partir dela secuencia de bases (codón) del ARNm.
Para entender cómo actúan los antimicrobianos queson capaces de inhibir la síntesis de proteínas en la célulabacteriana, es necesario referirse a los principales even-tos que conforman la etapa de traducción.
Inicialmente se produce la separación de lassubunidades 50S y 30S que componen el ribosomabacteriano y ocurre un acople del ARNm a la 30S,posteriormente ambas subunidades se reunifican for-mando el complejo de iniciación 70S. Por otra parte,se efectúa la unión enzimática de los aminoácidos asus ARNt específicos, conformando los aminoacilARNt que se incorporan con su anticodón al sitio A(aminoacil o de entrada) del ribosoma y se parea conel codon del ARNm.
En el sitio P (peptidil o donador) del ribosoma selocaliza el polipéptido que se va sintetizando. La enzimapeptidil transferasa presente en la subunidad 50S catalizael enlace peptídico que se forma entre el péptido reciénformado en el sitio P y el aminoácido recién incorpora-do en el sitio A. Con la translocación el ARN t pasa delsitio A al P, lo que permite la entrada del siguienteaminoacil ARNt al sitio A. El ciclo se repite hasta quese ha sintetizado totalmente la nueva proteína.
Diversos antimicrobianos pueden interferir la etapade traducción de la síntesis proteica, uniéndose a dife-rentes sitios. Los aminoglucósidos, las tetraciclinas ylos aminociclitoles se unen a la subunidad 30S, mientrasque los macrólidos, las lincosamidas, el cloranfenicol,las estreptograminas, los fusídanos y las oxazolidinonaslo hacen en la subunidad 50S. No todos interfieren enlas mismas etapas de este complejo proceso y con ex-cepción de los aminoglucósidos, en general, estos me-dicamentos son bacteriostáticos (Fig. 23.8).
Los macrólidos y al parecer las oxazolidinonaspueden impedir la reasociación de las 2 subunidadesen la iniciación, y al igual que los fusídanos, bloqueanla translocación durante la fase de elongación.
Las tetraciclinas interfieren con la unión delaminoacil ARNt al sitio A previniendo la introducciónde nuevos aminoácidos a la cadena en formación.
El cloranfenicol y las estreptograminas y al pare-cer los cetólidos se unen al sitio de la enzima peptidiltransferasa por tanto impiden la elongación al afectarla formación de enlaces peptídicos.
Los aminoglucósidos fijan el complejo ribosómicoal codón de comienzo del ARNm y provocan lecturaerrónea del código del ARNm, lo que ocasiona la in-corporación de aminoácidos incorrectos con la consi-guiente formación de proteínas anormales o no fun-cionales.
Aminoglucósidos
En este grupo se encuentran la estreptomicina,neomicina, gentamicina, kanamicina, amikacina,dibekacina, netilmicina, tobramicina e isepamicina.
Farmacocinética. Las propiedades farmacoci-néticas de los aminoglucósidos son similares. Se absor-ben mal por v.o. y para tratar infecciones sistémicasdeben utilizarse por v.p. (i.m. o i.v.), pero por la i.v. sealcanzan concentraciones superiores. En el peritoneo,la cavidad pleural y las articulaciones se absorben bien,pero no se deben instilar en estas cavidades; tambiénse absorben a través de la piel en pacientes con que-maduras.
Los aminoglucósidos al ser muy hidrosolubles, sedistribuyen principalmente por el líquido extracelular;por esta razón, la dosis en los pacientes con exceso delíquido extracelular, por ejemplo en caso de edema oascitis, se debe calcular el peso corporal total, pero enlos obesos se debe basar en la masa corporal magramás 50 % de la masa grasa, ya que si se calcula porpeso absoluto puede producirse una sobredosificación.La anemia tiende a elevar los niveles plasmáticos, sinembargo, en los pacientes con quemaduras seincrementa la eliminación de estos medicamentos yen aquellos que padecen de fibrosis quística los nive-les plasmáticos disminuyen por lo que pueden requerirdosis más altas.
La unión de estos antimicrobianos a las proteí-nas plasmáticas es baja, las concentraciones en lostejidos y las secreciones son mucho menores quelos niveles plasmáticos con excepción de la perilinfaótica y el tejido cortical renal, que captan de modo
Fig. 23.8. Sitios de acción de antimicrobianos que inhiben la síntesisproteica a nivel ribosomal.
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selectivo a los aminoglucósidos, lo que conduce aque en estos tejidos se alcancen concentracionesmayores que las plasmáticas. En presencia de in-flamación se pueden conseguir niveles mayores quelas concentraciones séricas en líquidos sinovial,pleural, pericárdico y peritoneal. En bilis los nivelesequivalen de 25 a 75 % de los séricos y son meno-res en caso de obstrucción biliar.
La penetración de los aminoglucósidos en el ojo, elLCR y las secreciones respiratorias es escasa, inclusoen presencia de inflamación. Cuando se administran do-sis elevadas pueden incrementarse la penetración de estosfármacos en secreciones bronquiales, senos paranasalesy parénquima pulmonar y reducir las concentracionesalcanzadas en el riñón. Si se emplean para tratar lameningitis, suele ser necesaria la inyección víaintratecal, además de la administración i.v para con-seguir niveles adecuados en LCR.
Los aminoglucósidos se excretan sin sermetabolizados, en la orina mediante filtraciónglomerular. Todos ellos tienen la misma semivida enplasma de 2 a 3 h, la cual aumenta mucho en presen-cia de insuficiencia renal y en los ancianos. Para evi-tar la toxicidad, la dosis de mantenimiento de losaminoglucósidos se debe modificar en pacientes coninsuficiencia renal (disminución de la dosis o prolon-gación del intervalo entre dosis). La vigilancia debeser mayor en los pacientes ingresados en las unidadesde cuidados intensivos, ya que sus parámetrosfarmacocinéticos pueden variar de un día a otro.
Efectos adversos, precauciones y contraindica-ciones. Todos los aminoglucósidos pueden producirnefrotoxicidad reversible y ototoxicicidad irreversibleque se pueden evitar si se utilizan en tratamientos bre-ves. Pueden causar bloqueo neuromuscular, parestesiasy neuropatía periférica. Las dosis orales grandes deneomicina o de kanamicina, por ejemplo de 12 g/día,pueden producir un síndrome de malabsorción.
La neomicina y la kanamicina son más tóxicas quelos demás aminoglucósidos y no se deben emplear porvía parenteral. Aunque la absorción v.o. es escasa,puede resultar suficiente para producir toxicidad encaso de administración prolongada, sobre todo en pa-cientes con insuficiencia renal.
La estreptomicina es poco nefrotóxica. La genta-micina puede ser más nefrotóxica que la tobramicina,la amikacina y la netilmicina. La toxicidad renal esmás probable con dosis elevadas, niveles sanguíneosaltos o duración prolongada del tratamiento, así comoen pacientes ancianos, en los que sufren enfermedadrenal previa y en presencia de deshidratación, shock
o tratamiento simultáneo con furosemida u otros fár-macos nefrotóxicos. Otros factores de riesgo seríanla obesidad debida a una sobredosificación y los pa-cientes que reciben estos fármacos y son sometidos aestudios contrastados.
En general es recomendable para indicarlos encualquier paciente, evaluar siempre la función renalantes, realizar el cálculo del filtrado mediante fórmu-las o nomogramas para decidir la dosis. La dosifica-ción una vez al día (en oposición a las dosis diariasfraccionarias) parece reducir la frecuencia denefrotoxicidad. Aunque la creatinina no detectaprecozmente la lesión tubular, puede ser un indicadorconfiable de nefrotoxicidad si sus valores seincrementan de 15 a 50 % cuando no se pueden medirniveles séricos y no están disponibles otros estudios.
La estreptomicina y la gentamicina tienen mástendencia a producir daño vestibular, mientras que laamikacina y la netilmicina tienden a provocar mayorpérdida de la audición. La tobramicina afecta por iguala las funciones vestibular y auditiva. Los síntomas ysignos de daño vestibular comprenden vértigo, náu-seas, vómitos, nistagmo y pérdida de equilibrio. Al afec-tarse la rama coclear puede presentarse sensación deoido lleno, tinnitus y al inicio se pierde la capacidad decaptar sonidos de alta frecuencia. La toxicidad sobreel octavo par craneal resulta más probable con la do-sis alta, los niveles sanguíneos elevados o la duraciónprolongada del tratamiento, así como en pacientesancianos, enfermos con insuficiencia renal, sujetos conproblemas previos de audición e individuos que reci-ben ácido etacrínico, furosemida o bumetanida. Laincidencia se estima entre 10 y 15 % de los pacientestratados. Los pacientes que reciben aminoglucósidosdurante más de 2 semanas o los que presentan facto-res conocidos de riesgo de ototoxicidad, deben serseguidos mediante audiogramas seriados. No se de-ben utilizar estos fármacos en la gestante por la posi-bilidad de ototoxicidad fetal.
El bloqueo neuromuscular se produce porque im-pide la exocitosis del neurotrasmisor (acetil colina) yes especialmente probable en pacientes con miasteniagrave o durante la anestesia. Para evitar esta reac-ción adversa, las inyecciones i.v. de aminoglucósidosse deben administrar siempre con lentitud (por lo me-nos 30 min) y estos fármacos no inyectarlos nunca enuna cavidad corporal por el riesgo de paro respirato-rio; en caso de presentarse se puede tratar adminis-trando neostigmina o gluconato de calcio i.v.
Espectro antimicrobiano y usos. Solo se mues-tran activos contra bacilos aerobios gramnegativos y
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estafilococos. La actividad frente a estreptococos (in-cluyendo neumococos) y contra anaerobios es muyescasa. Los aminoglucósidos se pueden usar en com-binación con una penicilina en el tratamiento de la en-docarditis estafilocócica, estreptocócica y sobre todoenterocócica.
La neomicina y la kanamicina poseen espectroantibacteriano limitado y son más tóxicas que los de-más aminoglucósidos. Estos 2 fármacos se deben li-mitar para uso v.o. o tópico (ojo u oído). Se empleanpor v.o. para la preparación intestinal antes de la ciru-gía o en el tratamiento del coma hepático para reducirla población bacteriana gastrointestinal y, por tanto, laproducción de amoníaco. Su uso tópico se debe limi-tar a pequeñas cantidades en áreas no extensas, dadala posibilidad de absorción y toxicidad subsiguiente.
La estreptomicina, la neomicina y la kanamicina noson eficaces contra Pseudomona aeruginosa, mien-tras que la gentamicina, la tobramicina, la amikacina yla netilmicina tienen buena actividad contra ese micro-organismo. Siempre se debe añadir un aminoglucósidoa un antibiótico betalactámico cuando se tratan infec-ciones graves por Pseudomona aeruginosa.
La estreptomicina tiene utilidad limitada a causade la resistencia bacteriana. Se emplea en el trata-miento de la brucelosis, la tularemia y la peste. Secombina con isoniacida y rifampicina para tratar latuberculosis, también se usa para tratar algunas infec-ciones por micobacterias no tuberculosas.
La gentamicina y la tobramicina son muy simila-res en su actividad antibiótica contra los bacilos gram-negativos, aunque la tobramicina es más activa contraPseudomona aeruginosa y la gentamicina es máseficaz contra Serratia marcescens. En algunos hos-pitales ha aparecido resistencia de los bacilos gram-negativos a los dos. La amikacina y la netilmicina po-seen el mismo espectro de actividad que la gentamicinay la tobramicina, pero la amikacina se muestra menossusceptible a la inactivación enzimática. La netilmicina,al parecer, ofrece pocas ventajas sobre los demás fár-macos del grupo. La resistencia a la amikacina suelesignificar resistencia a todos los aminoglucósidos dis-ponibles en la actualidad.
La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y lanetilmicina están indicadas en el tratamiento de infec-ciones graves por bacilos gramnegativos. La amikacinaes muy útil en las infecciones causadas por estosmicroorganismos cuando son resistentes a lagentamicina y a la tobramicina, y probablemente sedebe reservar para ser empleada en esos casos. Nose recomiendan como monoterapia en infecciones
pulmonares graves. La gentamicina se usa tambiéncomo complemento de la penicilina o de la vancomicinaen el tratamiento de la endocarditis estreptocócica,enterocócica o por Staphylococcus aureus, y para laprofilaxis de la endocarditis.
Presentación, vías de administración y dosis.Gentamicina (ámpulas de 20, 40, 80 y 240 mg) i.m. oi.v. (en infusión a pasar en 30 min) o vía i.t. Se admi-nistran a dosis de 1 a 1,7 mg/kg cada 8 h en los adultosy de 1 a 2,5 mg/kg cada 8 h en los niños. En la menin-gitis, la gentamicina se administra por vía i.t. a la dosisde 4 a 8 mg una vez al día en adultos y de 1 a 2 mg unavez al día en niños pequeños. La gentamicina se en-cuentra disponible también para uso tópico en cremasy colirios.
Amikacina (ámpulas de 100, 250 y 500 mg) i.m. oi.v, Se emplea a dosis de 15 mg/kg/día en dos dosisfraccionarias para los adultos y de 15 a 22,5 mg/kg/díadividida en 3 dosis para los niños, para la vía i.t.0,1 mg/mL de LCR cada 24 h.
Kanamicina (ámpulas de 50 100, 1000 mg) v.o i.m.o i.v. Se administra se administra a dosis de 15 mg/kg/díacada 12 h para los adultos y de 15 a 22,5 mg/kg/díadividida en 3 dosis para los niños y por v.o. a dosis de8 a 12 g/día en tomas fraccionadas.
Se ha evaluado con buenos resultados la adminis-tración de estos fármacos en una sola dosis completaal día (por ejemplo 5 mg/kg de gentamicina) en infec-ciones por bacilos gramnegativos, por ser menos tóxi-ca que la pauta de dosis fraccionarias.
En los pacientes con función renal alterada. Sedeben disminuir las dosis para minimizar el riesgo dereacciones ototóxicas y nefrotóxicas. Existennomogramas para calcular las dosis sobre la base dela creatinina sérica o del aclaramiento de creatinina,pero no son exactos, ninguno proporciona informaciónútil si la función renal es variable y se prefiere la medi-ción de los niveles sanguíneos en días alternos o2 días/semana. Si no es posible, la mejor estrategiaconsiste en administrar la dosis de carga usual y des-pués una segunda dosis estimada mediante el uso deun nomograma.
Estreptomicina (bulbo de 1 g). Se administra porvía i.m. a dosis de 0,5 a 1 g cada 12 h en los adultosy de 10 a 20 mg/kg cada 12 h en los niños para infec-ciones distintas de la tuberculosis.
Neomicina (colirio, crema, ungüento y tabletas).Se encuentra disponible para uso tópico, v.o. y vía rec-tal y en forma de irrigación vesical. La dosis v.o. orectal es de 1 a 2 g cada 6 h (Cuadro 23.2).
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Tetraciclinas
A este grupo pertenecen la clortetraciclina, latetraciclina, la demeclociclina, la oxitetraciclina, ladoxiciclina, la minociclina y la limeciclina.
Farmacocinética. La aborción de estos anti-microbianos es variable después de la administraciónv.o. Se absorben 90 % o más de las dosis de doxiciclinay minociclina y alrededor de 60 a 80 % de las dosis deoxitetraciclina, demeclociclina y tetraciclina. La absor-ción de las tetraciclinas se ve disminuida con la presen-cia de los alimentos o de antiácidos que contienen Al,Ca y Mg, y por los preparados de hierro.
Penetran en la mayoría de los tejidos y líquidoscorporales incluyendo tejido pulmonar, prostático yaparato genital femenino. Sin embargo, los niveles enLCR no siempre son terapéuticos. La minociclina,posee elevada solubilidad en los lípidos, es la únicatetraciclina que penetra en las lágrimas y la saliva aniveles suficientemente altos como para erradicar elestado de portador meningocóccico.
Las semividas plasmáticas oscilan alrededor de8 h para la oxitetraciclina y la tetraciclina, de 13 hpara la demeclociclina, de 14 a 22 h para la doxiciclinay de 11 a 33 h para la minociclina, esta última es la quetiene mayor afinidad por las proteínas plasmáticas.
Todas, excepto la doxiciclina, se excretan princi-palmente por la orina mediante filtración glomerular ysus niveles sanguíneos aumentan en presencia de insu-ficiencia renal. La doxiciclina se excreta principalmen-te con las heces. Todas las tetraciclinas son excretadasen parte con la bilis, lo que conduce a niveles biliaresaltos, y después se reabsorben parcialmente.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. Cuando se administran por v.o. producengrados variables de reacciones gastrointestinales, como
náuseas, vómitos y diarrea, y pueden causar colitisseudomembranosa por Clostridium difficile ysuperinfecciones por Candida albicans. La trombo-flebitis es común en caso de administración i.v.
Pueden provocar tinción parda amarillenta de losdientes, hipoplasia del esmalte dental y anomalías delcrecimiento óseo en los niños menores de 8 años y enlos fetos de embarazadas tratada. Por lo tanto, lastetraciclinas se deben evitar después del primer tri-mestre del embarazo y en los niños. En los lactantesse ha descrito un cuadro de pseudotumor cerebral conaumento de la presión intracraneal y abombamientode las fontanelas.
Todas las tetraciclinas tienen un efecto antianabólicoy aumentan el catabolismo de las proteínas, lo que pue-de provocar empeoramiento de la uremia en pacientescon insuficiencia renal. Los niveles sanguíneos excesi-vos originados por dosis elevadas, uso i.v. o insuficien-cia renal, pueden provocar degeneración grasa agudadel hígado, sobre todo durante el embarazo.
La demeclociclina puede provocar diabetes insípidanefrogénica. Las tetraciclinas (en especial lademeclociclina) pueden causar fotosensibilidad. Laminociclina causa vértigos y otros síntomas de ototoxicidadreversible. La doxiciclina tiene mejor tolerancia. Lastetraciclinas vencidas pueden causar síndrome deFanconi.
Espectro antimicrobiano y usos. Son eficaces con-tra estreptococos, bacilos gramnegativos, Rickettsias,Espiroquetas, Micoplasma, Chlamydia y algunosprotozoos. Alrededor de 5 % de las cepas de neumo-cocos y hasta 25 % de las cepas estreptococosbetahemolíticos del grupo A, se muestran resistentes a latetraciclina. La minociclina es un antiestafilocócico po-tente, pero la enfermedad estafilocócica grave no se debetratar con tetraciclinas. Los gonococos productores depenicilinasa son relativamente resistentes a latetraciclina.La resistencia bacteriana a una tetraciclinaindica resistencia probable a las demás.
Las tetraciclinas son de elección en el tratamien-to, las infecciones por Rickettsias, Chlamydias,Mycoplasma y Vibrio cholereae, y como fármacosalternativos en las causadas por Leptospirasy Actinomyces, en las exacerbaciones agudas de labronquitis crónica, la enfermedad de Lyme, lashigelosis, la brucelosis y el granuloma inguinal y lasífilis. Se utilizan en la infección del tracto urinario solosi la cepa es sensible y en el tratatamiento del acné.
La doxiciclina se utiliza en la quimioprofilaxis delpaludismo por Plasmodium falciparum resistente ala cloroquina, y la demeclociclina se emplea en el
Cuadro 23.2. Aminoglucósidos
Su espectro antimicrobiano incluye a los gramnegati-vos y otros microorganismos como el estafilococo y elMycobacterium TBAcción bactericidaAbsorción oral nula y distribución hística buena en ellíquido extracelular y escasa a nivel hístico por ser fár-macos muy hidrosolublesLa nefrotoxicidad y la ototoxicidad son los efectos ad-versos característicosRequieren ajuste de dosis en pacientes con insuficien-cia renalNo se deben indicar en la gestante por la posibilidad deototoxicidad fetal
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tratamiento del síndrome de secreción inadecuada dehormona antidiurética.
Presentación, vías de administración y dosis.Tetraciclina (tabletas de 250 mg, suspensión de125 mg/5 mL y bulbo de 100, 200 y 500 mg). Se em-plea por v.o. a dosis de 250 a 500 mg en los adul-tos y de 25 a 50 mg/kg/día para los niños mayoresde 8 años fraccionados en 4 tomas. Las dosis se de-ben tomar 1 h antes o 2 h después de las comidas. Lainyección i.m. es muy dolorosa y se prefiere la vía i.v.para el tratamiento parenteral, se puede administrari.v. a dosis de 250 a 500 mg (rara vez 1 g) cada 12 hen los adultos, y de 10 a 25 mg/kg/día en 2 a 3 dosisiguales para los niños mayores de 8 años. Estos fárma-cos se encuentran disponibles en forma de pomadaspara uso oftálmico y otras aplicaciones tópicas.
Doxiciclina (comprimidos de 50 o100 mg) v.o. Seutiliza en los adultos a dosis de 200 mg en 2 dosisfraccionarias el primer día, y después 100 mg/día enuna sola dosis diaria o dividida en 2 dosis; también sehan usado 100 mg cada 12 h en todo el ciclo de tra-tamiento. En los niños mayores de 8 años se admi-nistran 4 mg/kg/día divididos en 2 dosis el primerdía, y después 2 mg/kg/día en una sola dosis diariao en 2 dosis fraccionarias; también se han emplea-do 4 mg/kg/día divididos en 2 dosis durante todo elciclo de tratamiento. Se debe tomar 1 h antes o 2 hdespués de las comidas. La doxiciclina es la únicatetraciclina que no requiere ajuste de la dosis en pre-sencia de insuficiencia renal.
Minociclina (comprimidos de 50 mg, cápsula de 100mg) v.o. Se administra a dosis de 200 mg seguidospor 100 mg cada 12 h en los adultos. En los niños ma-yores de 8 años es de 4 mg/kg seguidos por 2 mg/kgcada 12 h (Cuadro 23.3).
que no pueden ser tratados con ceftriaxona o unafluoroquinolona, es eficaz para la uretritis, la cervicitisy la proctitis gonocócicas, pero no contra la faringitisgonocócica. Se presenta en frascos y ámpulas de 2 gy se utiliza una sola dosis i.m. de 2 g (40 mg/kg enniños prepuberales que pesan menos de 45 kg).
Macrólidos
Esta familia es numerosa (eritromicina,oleandomicina, roxitromicina, azitromicinay claritromicina), pero solo se refieren en este textolas más utilizadas en la práctica asistencial.
Farmacocinética. Todos los macrólidos se absor-ben por v.o. La eritromicina y la azitromicina se pue-den administrar también por v.p. La biodisponibilidadde la claritromicina se incrementa con los alimentos,pero la azitromicina debe ingerirse con el estómagovacío. Todas difunden bien en los líquidos corporalesexcepto el LCR. La claritromicina y la azitromicinaalcanzan concentraciones adecuadas en macrófagosy polimorfonucleares. La claritromicina tiene unasemivida en suero de 3 veces mayor que la eritromicinay la semivida de la azitromicina es mucho más larga,lo que permite su administración una vez al día. Laclaritromicina se metaboliza en el hígado y se excretaprincipalmente por la bilis y no requieren ajuste de ladosis en presencia de insuficiencia renal, la azitromicinano se metaboliza y requiere ajuste de la dosis.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. La eritromicina causa con frecuencia tras-tornos gastrointestinales como náuseas, vómitos y dia-rrea relacionados con la dosis. Esos efectos son me-nos comunes con la claritromicina y la azitromicina.La eritromicina no se administra por vía i.m. debido aldolor intenso de la inyección; puede causar flebitis encaso de administración i.v.
La ictericia colostásica representa un riesgo delestolato de eritromicina y, con menos frecuencia, deletilsuccinato de eritromicina. La ictericia suele apare-cer después de 10 días de tratamiento, sobre todo enadultos, aunque puede comenzar antes si el fármacose ha utilizado previamente.
Las reacciones de hipersensibilidad son raras. Seha descrito afectación auditiva transitoria con escasafrecuencia, relacionada con el empleo i.v. deeritromicina o con dosis orales altas de estolato.
Espectro antimicrobiano y usos. Resultan efi-caces contra los cocos grampositivos aerobios yanaerobios, a excepción de los enterococos, y contralos bacilos anaerobios gramnegativos. Chlamydia,
AminociclitolesLa espectinomicina se administra por vía i.m. Se
excreta por filtrado glomerular. Los efectos secundariosson raros, excepto las reacciones de hipersensibilidad yla fiebre.
Solo se emplea en el tratamiento de las infeccio-nes gonocócicas y se debe reservar para pacientes
Cuadro 23.3. Tetraciclinas
Amplio espectro antimicrobianoAcción bacteriostáticaDeben administrase 1 h antes o 2 h después de losalimentosNo indicar a gestantes, ni a niños menores de 8 años, nia pacientes con insuficiencia renal
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legionella pneumophila y otras especies deLegionella, Corynebacterium diphtheriae,Campylobacter, Treponema pallidum y Borreliaburgdorferi son sensibles. Muchas cepas deStaphylococcus aureus se muestran ahora resisten-tes y no se debe emplear en las infecciones gravespor este microorganismo.
La eritromicina ha sido considerada sustituto deelección para las infecciones por estreptococos delgrupo A y neumococos cuando no se puede usar lapenicilina. Sin embargo, los neumococos resistentes ala penicilina lo suelen ser también a la eritromicina, nose debe emplear para tratar la meningitis. Laeritromicina se considera fármaco de elección paralas infecciones por Mycoplasma pneumoniae yLegionella pneumophila, en los portadores deCorynebacterium diphtheriae y para las infeccio-nes por Bordetella pertussis. Aunque es eficaz con-tra los bacilos gramnegativos anaerobios, su actividadresulta mucho menor que la clindamicina.
La claritromicina y la azitromicina tienen un es-pectro de actividad antibacteriana similar a laeritromicina. Pero se diferencian de los restantesmacrólidos en que poseen actividad aumentada con-tra Haemophilus influenzae y Moraxellacatarrhalis y patógenos intracelulares Chlamydia yLegionella pneumophila. Se muestran eficaces paratratar infecciones por Mycobacterium avium en pa-cientes con SIDA. Se emplean en las faringitisestreptocócica, en las exacerbaciones de neumopatíaobstructiva crónica, en las uretritis o cervicitis, en lasenfermedades venéreas y en las infecciones cutáneas.
La azitromicina se utiliza en una sola dosis para lacervicitis y la uretritis por C. trachomatis. Para lapreparación intestinal antes de la cirugía se ha usadola eritromicina por v.o. en combinación con un amino-glucósido v.o. Debido a la intolerancia gastrointestinala la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina seusan muchas veces como sustitutos aunque son mu-cho más caras.
Presentación, vías de administración y dosis.Eritromicina (tabletas de 250 mg, comprimidos de500 mg, suspensión de 125 mg/5 mL, bulbo de 250 mg)v.o.e i.v en forma de base, estolato, etilsuccinato oestearato se puede administrar a dosis de 250 mg a1 g cada 6 h en los adultos. Para los niños se emplean30 a 50 mg/kg/día fraccionados en tomas cada 6 a 8 h.
Rara vez es necesario el tratamiento i.v., perocuando se considera indicado, por ejemplo en la en-fermedad de los legionarios, se prefiere la infusióncontinua; sin embargo, también es eficaz la infusión
intermitente (en 20 a 60 min) a intervalos no mayoresde 6 h. El lactobionato y el gluceptato de eritromicinase emplean por vía i.v. a dosis de 15 a 20 mg/kg/díafraccionados en 4 dosis (20 a 40 mg/kg/día en los ni-ños). Se han empleado hasta 4 g/día en adultos coninfecciones muy graves.
Claritromicina (comprimidos de 250 o 500 mg) v.o.Se utilizan dosis de 250 a 500 mg en los adultos y de7,5 mg/kg en los niños dividida cada 12 h.
Azitromicina (comprimidos de 500 mg, suspensiónde 100 mg/5 mL) v.o. Se emplea en los adultos a dosisinicial de 500 mg seguida por dosis diarias únicas de250 mg los días 2 a 5 (en los niños, 10 mg/kg seguidospor 5 mg/kg los días 2 a 5). Se emplea una sola dosisde 1 g en los adultos con cervicitis o uretritis porchlamydias. Existe un preparado i.v. que se emplea adosis de 500 mg/día como sustituto del tratamiento v.o(Cuadro 23.4).
Lincosamidas
En este se grupo se incluyen la lincomicina y laclindamicina
Farmacocinética . La lincomicina y laclindamicina se absorben por v.o. y se pueden ad-ministrar también por v.p. Tras la administraciónv.o. o v.p., estos fármacos se distribuyen bien enlos líquidos corporales, excepto en el LCR. Alcan-zan concentraciones terapéuticas en tejido óseo. Semetabolizan en el hígado. Son excretados princi-palmente por la bilis y no requieren ajuste de ladosis en presencia de insuficiencia renal.
Efectos adversos, precauciones y contrain-dicaciones. La clindamicina y la lincomicina pue-den causar diarrea, en ocasiones grave. Puede apa-recer colitis seudomembranosa por Clostridiumdifficile y reacciones de hipersensibilidad.
Espectro antimicrobiano y usos. La lincomicinatiene un espectro de actividad similar a la clindamicina,pero es menos eficaz y tiene menor biodisponibilidadcuando se administra por v.o. Por lo tanto, resulta preferi-
Cuadro 23.4. Macrólidos
Su espectro antimicrobiano incluye a los grampositivosy a otros microorganismos como Mycoplasma,Chlamydia, Legionella, etc.Acción bacteriostáticaLa azitromicina puede indicarse una vez al díaEn general son bien tolerados
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ble la clindamicina. Son activas contra los cocosgrampositivos aerobios, incluye estafilococos resisten-tes a penicilinas, con excepción de los enterococos, tam-bién son eficaces contra los anaerobios gramnegativos.
La clindamicina posee un espectro de actividadsimilar a la eritromicina, pero tiene escasa eficaciacontra mycoplasma y actividad mucho mayor contralas bacterias anaerobias, en particular las especies debacteroides (incluyendo Bacteroides fragilis). Tam-bién es activa contra toxoplasma y Pneumocystiscuando se usa en combinación con otros fármacos.Se emplean en el tratamiento de la osteomielitis pro-vocada por microrganismos sensibles. La clindamicinano se puede emplear en las infecciones del SNC.
Presentación, vías de administración y dosis.Clindamicina (cápsula de 75, 150 y 300 mg y ámpulasde 600 mg) v.o i.m. o i.v. Se utiliza por v.o. en dosisde 150 a 450 mg en los adultos y de 10 a 30 mg/kg/díaen para los niños, dividida cada 6 h. La dosificacióni.m. o i.v. es de 600 a 2 700 mg/día para los adultos yde 20 a 40 mg/kg/día para los niños fraccionados en3 o 4 dosis.
CloranfenicolFarmacocinética. El cloranfenicol se absorbe bien
por v.o. Para el tratamiento parenteral se debe em-plear la vía i.v., ya que no se absorbe adecuadamentepor vía i.m. El fármaco se distribuye ampliamente porlos líquidos corporales y se obtienen concentracionesterapéuticas en LCR. El cloranfenicol es metabolizadoen el hígado hasta glucorónido inactivo. Tanto elcloranfenicol como su metabolito glucorónido sonexcretados por la orina. Debido a su metabolismo he-pático, el cloranfenicol activo no se acumula en el plas-ma de pacientes con insuficiencia renal.
Efectos adversos, precauciones y contraindica-ciones. Puede causar dos tipos de depresión de la mé-dula ósea: una dependiente de la dosis (reversible) queinterfiere con el metabolismo del hierro. Es más proba-ble que ocurra con dosis altas. En caso de tratamientoprolongado y en pacientes con enfermedad hepática:se eleva el hierro sérico y ocurre saturación de la capa-cidad de captación del hierro, disminuyen los reticulocitosy aparece vacuolización de los precursores eritrocitarios,anemia, leucopenia y trombocitopenia.
La otra más grave, aunque infrecuente, provocaanemia aplástica al parecer de causa idiosincrásicairreversible, ocurre en aproximadamente 1 por cada25 000 pacientes tratados con cloranfenicol, se ha plan-
teado su posible relación con tratamientos cortos eintermitentes, los síntomas pueden aparecer despuésde suspender el tratamiento. No se debe usar por víatópica debido a que existe la posibilidad de absorciónde pequeñas cantidades que, en raras ocasiones, pue-den causar anemia aplástica.
Las reacciones de hipersensibilidad son infre-cuentes. El uso prolongado de cloranfenicol puedeconducir a neuritis óptica y periférica. Pueden apare-cer náuseas, vómitos, diarrea y suprainfecciones.
El síndrome gris del recién nacido provoca ciano-sis, hipotensión y colapso cardiovascular, es con fre-cuencia mortal, guarda relación con niveles sanguíneosaltos por incapacidad del hígado inmaduro parametabolizar el cloranfenicol, y puede aparecer condosis estándar. Este antimicrobiano no se debe admi-nistrar a las mujeres durante el parto.
Espectro antimicrobiano y usos. Tiene un amplioespectro de actividad contra cocos y bacilos grampo-sitivos y gramnegativos (incluso los anaerobios),Rickettsia, Mycoplasma y Chlamydia. El cloranfenicoles eficaz en la meningitis por cepas susceptibles deHaemophilus influenzae, meningococos y neumoco-cos, pero se muestra relativamente ineficaz en la menin-gitis por Escherichia coli y otras enterobacterias.
El tratamiento con cloranfenicol se debe limitar ainfecciones graves en las que los demás fármacos sonmenos eficaces o más tóxicos, debido a la posibilidadde anemia aplástica, una complicación poco frecuen-te pero potencialmente mortal.
El cloranfenicol es uno de los fármacos de elec-ción para el tratamiento de: la fiebre tifoidea y otrasinfecciones graves por salmonella; las meningitis porHaemophilus influenzae, meningococos yneumococos, cuando no se puede usar un antibióticobetalactámico; las infecciones graves por Bacteroidesfragilis y la infección rickettsiósica que no respondea la tetraciclina o cuando no se puede emplear latetraciclina.
Presentación, vías de administración y dosis. Cloran-fenicol (grageas 250 mg, suspensión de 125 mg/5 mL,ámpulas de 1 g y colirio) v.o. e i.v. La dosis para losadultos y los niños es de 50 mg/kg/día v.o. o i.v. en dosisfraccionarias cada 6 h. En la meningitis, y a veces enotras infecciones graves, se emplean de 75 a100 mg/kg/día en dosis fraccionarias. Para evitar elsíndrome gris del recién nacido, los niños menores de 1mes no deben recibir dosis mayores que 25 mg/kg/díainicialmente.
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Estreptograminas
Estos fármacos (pristinamicina, virginamicina yquinupristín/dalfopristín) están relacionadosestructuralmente con los macrólidos. La pristinamicinay la virginamicina se administran por v.o. El quinupristín/dalfopristín es una formulación que contiene 2 deriva-dos de la pristinamicina para uso parenteral. El dolor yel eritema en el punto de infusión son los principalesefectos adversos. También se ha descrito cefalea, al-teraciones gastrointestinales, reacciones cutáneas yelevación reversible de las enzimas hepáticas.
El quinupristín/dalfopristín es activo contra las bac-terias grampositivas, pero solo tiene efecto bacterios-tático contra los enterococos. Se usa sobre todo paralas infecciones por E. faecium resistente a lavancomicina y por estafilococos multirresistentes. Estefármaco se muestra efectivo contra Streptococcuspneumoniae, aunque solo es moderadamente activocontra E. faecalis. Se presenta en vial de 350 mg yse administra por vía i.v., habitualmente a dosis de7,5 mg/kg cada 8 o 12 h.
Fusidanos
El ácido fusídico se utiliza por vía tópica en infec-ciones de piel y tejidos blandos, el fusidato de sodio sepuede administrar por v.o. y se distribuye ampliamen-te por el organismo. Tiene un espectro reducido, prin-cipalmente para microorganismos grampositivos, esactivo frente al Staphylococcus aureus aunque seutiliza asociado a otros antimicrobianos debido a la re-sistencia de algunas cepas. Se presenta en comprimi-dos de 250 mg que se emplean a dosis de 500 mg /díaen los adultos y de 50 mg/kg/día en los niños.
Oxazolidinonas
Estos antimicrobianos sintéticos (linezolida yeperzolida) están formados por distintas moléculas sinrelación química, pero con igual mecanismo de ac-ción. La linezolida se absorbe rápido por v.o., tambiénpuede ser administrada por vía i.v., se distribuye am-pliamente en tejidos bien prefundidos, presenta buenadifusión en sudor, saliva, músculo, tejidos blandos, teji-do óseo, aparato respiratorio y LCR, con un t ½ de 5h, se metaboliza en el hígado y se elimina principal-mente por el riñón.
Los efectos adversos más frecuentes reportadoshan sido cefalea, diarreas, naúseas y vómitos, tambienaparecen foliculitis, prurito, hipertensión, moniliasis ytrombocitopenia, por lo que deben realizarse controles
hematológicos periódicos, pero este efecto desaparececon la suspensión del medicamento. Tiene actividad fren-te a grampositivos incluyendo SARM, estafilocococoagulasa negativo enterococos y neumococos resis-tentes a vancomicina y anaerobios (Bacteroidesfragilis, C. perfringes, flavobacterium, peptococcus,peptostreptococcus y prevotellas. También incluye alMycobacterium tubeculoso resistente. Se presenta encomprimidos de 400 y 600 mg que se emplean a dosisde 800 a 1 200 mg/día divididos cada 12 h y enbolsas para infusión que contienen 200 mg/100 mL,400 mg/200 mL, 600 mg/300 mL para ser administra-dos en infusión i.v. en 30 y 120 min.
Cetólidos
La telitromycina es un derivados semisintético demacrólidos de 14 átomos (eritromicina A). Son utiliza-dos por v.o. con buena biodisponibilidad y excelentepenetración intracelular son efectivos en la sepsis cau-sada por gérmenes intracelulares (Chlamydias,Legionelas, Micoplasmas) y frente a Haemophilusinfluenzae, Moraxella catarrhalis y anaerobios (ex-ceptuando Bacteroides fragilis), con excelente efec-tividad frente a neumococos (incluyendo penicillin-re-sistente, macrólidos-resistentes y multirresistentes).
Su evaluación in vitro e in vivo contempla su usoen la neumonía de la comunidad, en la enfermedadpulmonar obstructiva crónica y en la sinusitis.
La dosis recomendada: 800 mg en monodosis dia-ria de 5 a 10 días.
Alteran la síntesis o el metabolismode los ácidos nucleicos
El ADN bacteriano se compone de un doble fila-mento de 1 300 μm de longitud y la bacteria promediosolo mide 2 μm, estos filamentos se enrollan forman-do "giros o dominios" y cada uno de ellos está ligado aun centro de ADN lo que reduce su tamaño.
La transferencia de información genética para lareplicación del ADN bacteriano es un proceso com-plejo. En una de sus etapas, es necesaria la separa-ción de las cadenas de ADN de forma que las basesqueden expuestas y sirvan de patrón. La informacióngenética contenida en el ADN se copia en el ARNmdurante la transcripción para que pueda producirse lasíntesis proteica.
La girasa del ADN es enzima (topoisomerasa II),que está presente en todas las bacterias y es esencial
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para la supervivencia. Está compuesta de 4 subunidades(dos A y dos B), se piensa que las subunidades A seencargan de la separación, del desenrrollamiento y delsello del ADN de doble cordón, mientras que las B in-tervienen en el proceso de super-enrollamiento nega-tivo (introduce una superhélice negativa); de tal formaque la molécula del ADN se vuelve compacta ybiológicamente activa.
En otra etapa del proceso de la transcripción, elARN polimerasa es la enzima encargada de añadirlos ribonucleosidos trifosfatados de una hebra en cre-cimiento, según el producto resultante, esta enzimapuede ser dependiente del ADN o del ARN.
Algunos antimicrobianos pueden interferir conestos procesos y se comportan como agentes bacteri-cidas, por ejemplo:
1. Las quinolonas se ligan especifícamente a lasubunidad A de la girasa y excepcionalmente a laB. Algunos autores plantean que inhiben particu-larmente la subunidad B. El resultado final es lainhibición de replicación o síntesis del ADN lo queproduce la muerte bacteriana (actividad bacte-ricida).
2. La rifampicina es un antibiótico que inhibe el ARNpolimerasa dependiente del ADN y conduce así ala supresión de la síntesis o de la transcripción delARN.
3. El metronidazol es una prodroga que al penetraren los microorganismos anaerobios sufre una re-ducción, durante ese proceso se generan produc-tos tóxicos que dañan al ADN.
Quinolonas
En la tabla 23.6 se muestra la clasificación de estafamilia de antimicrobianos.
Primera generación. Son las antiguas quinolonasutilizadas como antisépticos urinarios y en menor me-
dida para tratar las sepsis intestinales por no alcanzarconcentraciones suficientes en otros tejidos. Se admi-nistran solamente por v.o.
Segunda generación. Son las quinolonas mono-fluoradas, tienen un espectro antibacteriano mayor,semivida más larga y alcanzan concentraciones ade-cuadas para tratar infecciones extraurinarias. Laciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina pueden ad-ministrarse tanto por v.o. como parenteral.
Tercera generación. Son bifluoradas otrifluoradas, su espectro se amplia a las bacterias intra-celulares (Chlamydia, Micoplasma y Micobacterias)y a las anaerobias.
Cuarta generación. Tienen un núcleo triazolilpirrolico en el C7 que amplía su espectro y eficacia eninfecciones respiratorias
Farmacocinética. Las de primera generación seadministran solamente por v.o. El ciprofloxacino,ofloxacino, trovafloxacino y levofloxacino, puedenadministrarse tanto por v.o. como parenteral. Losantiácidos que contienen magnesio o aluminio puedeninterferir con la absorción. Exceptuando al norfloxa-cino, que se absorbe mal por v.o., las demás fluoroqui-nolonas alcanzan niveles sanguíneos adecuados parael tratamiento de la infección sistémica. Después dela administración, experimentan una amplia distribu-ción en la mayoría de los tejidos y líquidos corporales.Las quinolonas son metabolizadas en cuantía variablepor el hígado y excretadas con la orina. El tiempo deeliminación puede estar reducido en pacientes con in-suficiencia renal.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. Aproximadamente 5 % de los pacientes ex-perimentan efectos secundarios gastrointestinales, porejemplo náuseas, vómitos y anorexia. Son infrecuentesla diarrea, la leucopenia, la anemia y el exantema.
El lomefloxacino es la fluoroquinolona con mayortendencia a causar fotosensibilidad.
Tabla 23.6. Clasificación de las principales quinolonas
Primera generación Segunda generación Tercera generación Cuarta generación
Ácido nalidíxico Norfloxacino Difloxacino TrovafloxacinoÁcido oxolínico Enoxacino Temafloxacino MoxifloxacinoÁcido piromídico Pefloxacino Esparfloxacino GatifloxacinoÁcido pipemídico Ciprofloxacino Fleroxacino AlatrofloxacinoCinoxacino Ofloxacino Lomefloxacino OxifloxacinoRosoxacino Levofloxacino Gemifloxacino
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Se ha reportado de tendinitis relacionada con eluso de fluoroquinolonas. La nefrotoxicidad es rara.
En el SNC aparecen efectos secundarios en me-nos de 5 % de los pacientes que suele manifestarsepor cefalea ligera, trastornos del sueño, sensación deinestabilidad y cambios de humor. Las convulsionesson raras, pero estos fármacos se deben evitar enpacientes con antecedentes de trastornos convulsivosu otras alteraciones del SNC.
Los estudios experimentales han demostrado queproducen artropatía en animales jóvenes (perros de laraza Beagle, rata y mono). No todas son igualmentenocivas, la más dañina el ácido nalidíxico se ha utiliza-do en niños desde la década del 60, pero no se hanrealizado estudios de seguimiento por lo que un grupode expertos ha limitado su uso en pediatría, mientrasse realizan nuevas investigaciones. Lasfluoroquinolonas se deben limitar a las infeccionesdonde los beneficios superen la probabilidad de efec-tos perjudiciales en niños y mujeres embarazadas.
En la unidad coordinadora de farmacovigilanciadel CDF en Cuba se reportaron 413 reacciones ad-versas atribuidas a la ciprofloxacina en el 2006, deellas 222 fueron consideradas leves, 183 modera-das y 8 graves.
Espectro antimicrobiano y usos. Las primerasquinolonas no son eficaces contra gérmenesgrampositivos, Pseudomona aeruginosa y anaerobios;solo son activas contra las enterobacterias. Además,las bacterias tienden a desarrollar resistencia con rapi-dez frente a esos fármacos más antiguos, que solo seemplean para las infecciones del tracto urinario.
Las fluoroquinolonas son mucho más eficacescontra enterobacterias y también se muestran activascontra estafilococos, Pseudomona aeruginosa,Mycoplasma, Chlamydia y algunos estreptococos.El ofloxacino, levofloxacino, grepafloxacino,trovafloxacino y esparfloxacino poseen la mayor efi-cacia contra los cocos grampositivos. Se ha descritoresistencia, en particular de Pseudomona aeruginosay Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.En general, la resistencia a una fluoroquinolona signi-fica resistencia a todas ellas
Todas las quinolonas y fluoroquinolonas son útilesen las infecciones urinarias. Las fluoroquinolonas semuestran efectivas en la prostatitis bacteriana y la dia-rrea bacteriana, excepto la causada por Clostridiumdifficile; también son eficaces en el tratamiento de lagonorrea y el chancro blando. La ciprofloxacina pue-de utilizarse en la fiebre tifoidea y en infeccionesintrabdominales. Excepto el norfloxacino, las
fluoroquinolonas son útiles en las neumonías, las in-fecciones de piel y tejidos blandos y las osteomielitiscausadas por bacterias susceptibles. El ofloxacino estáaprobado para el tratamiento de las infecciones porChlamydia trachomatis.
En pediatría se pueden utilizar en exacerbacionesde la fibrosis quística del páncreas, en pacientes coninfecciones urinarias o en gastroenteritis pormicroorganismos multirresistentes, en la profilaxis oel tratamiento de infecciones en pacientes con cán-cer, infecciones neonatales por microorganismosmultirresistentes, infecciones del SNC y en la otitiscrónica supurada.
Presentación, vías de administración y dosis.Se dispone de muchas quinolonas, pero solo se refie-ren las dosis de algunas.
Ácido nalidíxico (tabletas de 500 mg) por v.o. Seadministra a dosis de 1 g en los adultos y de 55 mg/kg/díapara los niños en 4 tomas fraccionarias cada 6 h.
Ciprofloxacino (comprimidos de 250 y 500 mg,frascos y ámpulas de100, 200 y 400 mg/100 mL) v.o i.v.Se utiliza en los adultos por v.o. a dosis de 250 a 750 mgcada 12 h y por vía i.v. a dosis de 200 a 400 mg cada 12 h.
Levofloxacino (comprimidos de 500 mg, frascosy ámpulas de 5, 25 mg/mL) v.o. e i.v. Se administra adosis única de 250 a 500 mg (Cuadro 23.5).
Rifamicinas
En este grupo se incluye la rifamicina, rifampicina,rifapentina, rifaxcimen y rifaximina.
Farmacocinética. La rifampicina se absorbe bienpor v.o. y se distribuye de forma amplia en los tejidosy líquidos corporales, incluyendo el LCR. Esmetabolizada en el hígado y eliminada con la bilis; unaproporción mucho menor se elimina con la orina, perono es necesario modificar la dosis en presencia deinsuficiencia renal. La tasa de absorción de la rifaximinaes prácticamente nula.
Cuadro 23.5. Quinolonas
Su espectro antimicrobiano varía en dependencia delsubgrupoAcción bactericidaCon excepción de las quinolonas de primera generación,se distribuyen ampliamente por el organismoLos efectos adversos más frecuentes se localizan en eltracto gastrointestinal y el sistema nervioso centralSu indicación en niños requiere de una valoración de larelación beneficio/riesgo
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Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. El efecto secundario más importante es lahepatotoxicidad. Pueden producirse náuseas, vómitos,pirosis y diarrea. Tiñe la orina, la saliva, el sudor, elesputo y las lágrimas con un tono naranja rojizo. Sehan descrito anomalías del SNC como cefalea, som-nolencia, ataxia y confusión. En ocasiones se produ-cen exantema, fiebre, trombocitopenia, leucopenia yanemia hemolítica, probablemente relacionados conhipersensibilidad. Se han descrito casos de insuficien-cia renal atribuida a hipersensibilidad.
Espectro antimicrobiano y usos. Son sensibles lamayoría de los gérmenes grampositivos y gramnegati-vos (incluyendo la Pseudomona aeruginosa) y espe-cies de Mycobacterium. Debido a la rápida apariciónde bacterias resistentes, el empleo del fármaco se debereservar para el tratamiento de las infecciones debidasa micobacterias (la tuberculosis, micobacterias atípicasy la lepra).
Se justifica el uso de la rifampicina como elecciónen la prevención de la meningitis por meningococos yHaemophilus influenzae tipo B en pacientes porta-dores. Puede ser útil combinada con una penicilina,cefalosporina o vancomicina en el tratamiento de laendocarditis y la osteomielitis estafilocócica. La adi-ción de rifampicina a la eritromicina puede tener valoren el tratamiento de las infecciones por Legionella.El fármaco se emplea también con vancomicina en eltratamiento de la meningitis neumocócica.
Presentación, vías de administración y dosis.Rifampicina (cápsula de 300 y 600 mg, frascos yámpulas de 600 mg) v.o. e i.v. Para eliminar el estadode portador meningocócico la dosis es de 600 mg enlos adultos y 10 mg/kg en los niños (5 mg/kg cada 12 hen los lactantes menores de 1 mes). Dividido cada 12h y durante 2 días.
Para eliminar el estado de portador de Haemophilusinfluenzae tipo B se administran 600 mg/día v.o en losadultos y 20 mg/kg/día v.o. para los niños (10 mg/kg/díadurante 4 días para los lactantes menores de 1 mes).En una sola dosis diaria, durante 4 días.
En las infecciones estafilocócicas se han emplea-do 300 mg v.o. cada 12 h, junto con una penicilina, unacefalosporina o vancomicina. También se dispone deun preparado i.v. que se utiliza a las mismas dosis.
Nitroimidazoles
En este grupo se incluye el metronidazol, tinidazol,ornidazol y secnidazol.
Farmacocinética. El metronidazol se absorbe bienpor v.o. La vía i.v. en general solo es necesaria para
pacientes que no toleran el tratamiento v.o. Se distri-buye de forma amplia en los líquidos corporales y pe-netra a concentraciones altas en LCR. El fármaco ysus metabolitos son excretados principalmente con laorina. En pacientes con insuficiencia renal puede sernecesario ajustar las dosis.
Efectos adversos, precauciones y contraindica-ciones. El metronidazol puede causar sabor metálico yproducir náuseas, vómitos, cefaleas, convulsiones, sín-cope y neuropatía periférica. Se ha descrito exantema,fiebre y neutropenia reversible, color oscuro de la ori-na. Se ha reportado efecto carcinogénico en ratones yratas, aunque se desconoce el riesgo en los humanos.
Puede inducir una reacción tipo disulfiram tras laingestión de alcohol, caracterizado por náuseas, vómi-tos cefalea, confusión, disnea, sudoración y dolor ab-dominal.
Espectro antimicrobiano y usos. El metronidazolsolo es activo contra protozoos como Giardia lamblia,Entamoeba histolytica y Trichomonas vaginalis y con-tra bacterias estrictamente anaerobias. Se muestraeficaz en el tratamiento de la meningitis, abscesoscerebrales, endocarditis y septicemia por anaerobiossusceptibles No es eficaz contra las bacterias aerobiaso microaerófilas por tanto no es efectivo cuando seemplea solo en pacientes con abscesos pulmonares.
Se emplea para tratar infecciones por Bacteroidesfragilis. Es un fármaco de elección en la colitis porClostridium difficile. También se ha usado con éxito enla enfermedad de Crohn. Representa el fármaco de elec-ción para la vaginosis bacteriana y en general en las in-fecciones intraabdominales y pelvianas por anaerobios.También se ha empleado para la profilaxis de infeccio-nes relacionadas con la cirugía intestinal. Puede ser indi-cado en el tratamiento Helicobacter pylori.
Presentación, vías de administración y dosis.Metronidazol (tabletas orales de 250 mg, tabletasvaginal de 500 mg y frasco de 500 mg) v.o i.v tópico.En la infección bacteriana anaerobia la dosis v.o. esde 7,5 mg/kg cada 6 h. para adultos. La dosis i.v. esde 15 mg/kg seguidos por 7,5 mg/kg cada 6 h.
En los adultos con colitis por Clostridium difficilese emplea una dosis de 250 a 500 mg cada 6 u 8 hdurante 7 a 10 días (para los niños 30 mg/kg/día en 3 o4 tomas fraccionarias).
En la enfermedad de Crohn, los adultos han sidotratados mediante una dosis diaria v.o. de 800 mg entomas fraccionarias.
Para la vaginosis bacteriana suelen administrarse500 mg v.o. cada 12 h durante 7 días, aunque tambiénse ha empleado con éxito el metronidazol tópico.
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En la tricomoniasis, la dosis para los adultos es de2 g (dosis v.o. única) o 500 mg cada 12 h durante 7 día;para la amebiasis se emplean 750 mg cada 8 h (35 a50 mg/kg/día en 3 tomas fraccionarias para los niños)durante 10 día, y para la giardiasis se utilizan 250 mgcada 8 h (15 mg/kg/día divididos en 3 tomas al díapara los niños) durante 7 días.
Secnidazol (compimidos de 500 mg y suspensiónde 125 mg/5 mL) v.o. Se emplea un solo día de trata-miento, a la dosis de 1 g para los adultos y 30 mg /kg/díaen los niños dividido cada 12 h.
Alteran la permeabilidad de la membrana
La membrana citoplasmática es la barrera de per-meabilidad selectiva, por tanto controla la composicióninterna de la célula, tiene poca fuerza mecánica, estácompuesta principalmente de lipoproteínas, en generales bastante similar a la de las células eucariotas.
La colistina y la polimixina B pertenecen al grupode los polipéptidos, son antimicrobianos bactericidas,contienen grupos lipófilos y lipofobos que interactúancon fosfolípidos y penetran en la estructura de la mem-brana, alterando su permeabilidad, por lo cual causanescape de pequeñas moléculas como fosfatos ynucleósidos, del interior de la célula bacterina.
Polipéptidos
La polimixina B y la colistina (polimixina E) no seabsorben por v.o. además son tóxicas. Se utilizan porvía tópica (oído, ojo, vejiga urinaria). Son activos con-tra bacilos aerobios gramnegativos, entre ellosPseudomonas aeruginosa, no son eficaces contraespecies de Proteus sp. ni contra los gérmenesgrampositivos.
Bloqueadores de la síntesis del ácido fólico
El ácido fólico es necesario para la síntesis de losácidos nucleicos, del ADN y del ARN y por lo tanto,para el crecimiento y desarrollo de las célulasbacterianas, de ciertos protozoarios y de los mamífe-ros. La célula bacteriana, a diferencia de la célula delos mamíferos, no puede obtenerlo del medio en quese desarrollan y lo tienen que sintetizar intracelular-mente. En la figura 23.9 se muestra la síntesis del áci-do fólico Como se refiere a continuación algunosantimicrobianos pueden inhibirla:
1. Las sulfamidas inhiben la multiplicación de las bac-terias al actuar como inhibidores competitivos delácido PABA al que se parecen estructuralmente.
2. El trimetoprim (TMP) y otras diamonopirimidinas,
como la pirimetamina, inhiben la enzimadihidrofolato reductasa y de este modo evitan lareducción del dihidrofolato hasta tetrahidrofolato.
Por separado estos antimicrobianos son bacterios-táticos, pero si se asocian son bactericidas debido albloqueo secuencial de 2 pasos de la síntesis del ácidofólico.
Fig. 23.9. Esquema de la síntesis del ácido fólico.
Sulfamidas
En la tabla 23.7 se muestra la clasificación de estafamilia de antimicrobianos.
Farmacocinética. La mayoría de las sulfamidasse absorben bien por v.o., sin embargo, la administra-ción parenteral resulta difícil debido a que las salessolubles de sulfamidas son muy alcalinas e irritantespara los tejidos. Se unen con poca intensidad, de modoreversible y en grado variable a la albúmina sérica. Sedistribuyen de forma amplia por todos los tejidos y seobtienen elevados niveles en el líquido pleural,peritoneal, sinovial, ocular y LCR, aunque estos fár-macos ya no se utilizan para tratar la meningitis. Lassulfamidas son metabolizadas en el hígado hasta for-mas acetiladas y glucurónidos, que son inactivos des-de el punto de vista terapéutico. La excreción tienelugar sobre todo a través del riñón mediante filtraciónglomerular, con reabsorción y secreción mínimas enlos túbulos.
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Efectos adversos, precauciones y contraindica-ciones. La incidencia de efectos adversos es variablecon las distintas sulfamidas, pero es frecuente la sensi-bilidad cruzada, comprenden anomalías gastrointes-tinales, como náuseas, vómitos y diarrea.
Se describen reacciones de hipersensibilidad, comovasculitis, enfermedad del suero, anafilaxia, exantemas,eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson;este es más probable con las sulfamidas de acciónprolongada que con las de acción corta.
Pueden provocar alteraciones hematológicas, comometahemoglobinemia, agranulocitosis, trombocitopenia,anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de gluco-sa 6 fosfato deshidrogenasa y alteraciones neurológicas,como neuritis periférica, insomnio y cefalea.
La administración de sulfamidas al final de la ges-tación puede causar ictericia nuclear (kerníctero) enel recién nacido, ya que estos medicamentos despla-zan a la bilirrubina de la albúmina. Por tanto, no sedeben administrar en estas situaciones.
La insolubilidad relativa de la mayoría de lassulfamidas, y en particular la de sus metabolitosacetilados, puede hacer que precipiten en los túbulosrenales provocando cristaluria. A fin de evitar lacristaluria y el daño renal se deben elegir los análogosmás solubles, como el sulfisoxazol y el sulfametoxazol,y el paciente debe permanecer bien hidratado. Estosmedicamentos no se deben emplear en presencia deinsuficiencia renal.
Otros efectos adversos. Comprenden hipotiroi-dismo, hepatitis, activación del lupus eritematososistémico quiescente y fotosensibilidad.
Espectro antimicrobiano y usos. Las sulfamidasson antimicrobianos bacteriostáticos Son activas con-tra la mayoría de los microorganismos grampositivos ymuchos gramnegativos. Sin embargo, muchas cepas deuna determinada especie pueden ser resistentes, la re-sistencia a una sulfamida indica resistencia a todas ellas.Su acción antibacteriana es inhibida por el pus.
El sulfisoxazol y el sulfametoxazol son fármacosimportantes en el tratamiento de la infección del tractourinario, también se emplean como sustitutos de lapenicilina en la profilaxis de la fiebre reumática, la pro-filaxis contra cepas susceptibles de meningococos. Lasulfadiacina se utiliza rara vez debido al riesgo decristaluria. En la colitis ulcerativa (sulfasalacina), lasquemaduras (sulfadiacina argéntica o mafenida). Encombinación con la trimetoprima o con la pirimetaminase amplían sus aplicaciones clínicas. Junto conpirimetamina se emplea en la toxoplasmosis y en elpaludismo por Plasmodium falciparum resistente.Además están indicadas en la nocardiosis.
Presentación, vías de administración y dosis.Se dispone de muchas sulfamidas, pero solo se refie-ren las dosis de algunas de las más usadas.
Sulfisoxazol (tabletas de 500 mg) v.o. Se empleaa dosis de 1 g cada 4 a 6 h en los adultos (si se admi-nistra una dosis de carga, debe ser de 2 a 4 g). En losniños se utilizan 150 mg/kg/día fraccionados en 6 to-mas; la dosis de carga, si se usa, es de 75 mg/kg.
Sulfametoxazol (tabletas de 500 mg) v.o. Se ad-ministra a dosis de 1 g cada 12 y 8 h en los adultos y de25 a 30 mg/kg cada 12 h en los niños (la dosis de cargaes de 2 g en los adultos y 50 a 60 mg/kg en los niños.)
Sulfadiacina se utiliza a las mismas dosis que elsulfisoxazol.
Sulfasalacina (comprimidos de 500 mg, supositorosde 500 mg) v.o. y v.r. Se emplea a dosis 2 a 4 comprimi-dos cada 6 u 8 h en adultos y 40a 60 mg/kg en los niños.
Sulfamidas tópicas. La sulfadiacina argéntica y lamafenida (crema) se usan por vía tópica para prevenirla infección de las quemaduras. La sulfacetamida tienevalor en el tratamiento de las infecciones oculares.
Diaminopirimidinas
En este grupo se encuentran la trimetoprima(TMP), la metioprima y la pirimetamina.
Farmacocinética. El TMP se absorbe bien porv.o. penetra bien en los tejidos y en los líquidos corpo-rales, incluyendo el LCR y se excreta con la orina.
Tabla 23.7. Clasificación de las sulfonamidas
De uso tópico Escasamente absorbibles Buena absorción
Sulfacetamida Sulfaguanidina Duración breveMafenide Sulfasalacina SulfisoxazoleSulfadiacina de plata Ftalil sulfatiazol Sulfadiacina
Duración intermediaSulfametoxazol (SMX)Duración prolongadaSulfadoxine
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Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. El TMP causa reacciones adversas simila-res a las del SMX, pero con menos frecuencia. Lasmás comunes son náuseas, vómitos, exantema y defi-ciencia de folato (que puede provocar anemiamacrocítica). Los pacientes con SIDA presentan unaalta incidencia de efectos adversos, en especial exan-tema y neutropenia.
Usos. El TMP se ha empleado solo en pacientesalérgicos a las sulfamidas, sobre todo para tratar laprostatitis bacteriana crónica y para la profilaxis y eltratamiento de la infección del tracto urinario.
Presentación, vías de administración y dosis.La dosis para tratar la infección del tracto urinario enpacientes adultos es de 100 mg v.o. cada 12 h o 200 mguna vez al día.
Trimetoprima-sulfametoxazolLa trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) es una
combinación fija en una proporción (1:5) de 2 fármacoscon acción habitualmente bacteriostática. Ambos fárma-cos bloquean el metabolismo del ácido fólico en las bac-terias y son mucho más activos juntos que por separado.Tienen caracteríticas farmacocinéticas similares.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. Las reacciones adversas son las mismasenumeradas anteriormente para las sulfamidas ytrimetoprima, pero aparecen con menos frecuencia.
Espectro antimicrobiano y usos. Esta asociaciónes activa contra la mayoría de los microorganismosgrampositivos y gramnegativos, pero resulta ineficazcontra los anaerobios. La Pseudomona aeruginosasuele ser resistente. Es el fármaco de elección paratratar la neumonía por Pneumocystis carinii y en laprofilaxis de esta infección en pacientes con SIDA, asícomo en niños y adultos con enfermedades malignas.
El TMP-SMX es efectivo en la infección del tractourinario y en la profilaxis de esta infección en mujerescon episodios repetidos; tambien es eficaz en laprostatitis bacteriana crónica.
Está indicado en el tratamiento de la fiebre tifoidea,sobre todo cuando no se pueden emplear la ampicilina niel cloranfenicol, en la shigelosis, en la diarrea porEscherichia coli enterotoxigénica, en las infeccionespor Nocardia, en la otitis media y en las exacerbacionesagudas de la bronquitis crónica.
Presentación, vías de administración y dosis.TMP-SMX (tabletas de 160 mg de TMP y 800 mg deSMX u 80 mg de TMP y 400 mg de SMX, ámpulas de80 mg de TMP y 400 mg de SMX). v.o. e i.v. La dosisv.o. usual en los adultos es de 1 o 2 tabletas, en depen-
dencia de la presentración 2 veces al día; para losniños es de 8 mg/kg de TMP y 40 mg/kg de SMX aldía en 2 tomas fraccionarias. Cuando el paciente nose puede tratar por v.o., se emplea parenteral, la do-sis i.v. en niños y adultos es de 8 a 12 mg/kg de TMPy de 40 a 60 mg/kg de SMX, diariamente, divididacada 6, 8 o 12 h, a pasar en 60 a 90 min.
El tratamiento con dosis única de 1 o 2 tabletas dedoble concentración se ha empleado con éxito para lainfección de las vías urinarias inferiores en mujeres.Para la profilaxis de la infección del tracto urinario seutilizan dosis menores: 40 mg de TMP y 200 mg deSMX en dosis nocturna.
En el tratamiento de la neumonía por Pneumo-cystis carinii se emplean dosis mucho más altas(20 mg/kg/día de TMP y 100 mg/kg/día de SMX en4 tomas fraccionarias). Para la profilaxis de la neu-monía por Pneumocystis carinii se emplean 160 mgde TMP y 800 mg de SMX al día o 3 días por sema-na (en los niños, 5 mg/kg/día en 2 tomas fraccionariasdiarias o 3 veces por semana) (Cuadro 23.6).
Cuadro 23.6. Sulfonamidas
Amplio espectro antimicrobianoSu acción bacteriostática se convierte en bactericidacuando se asocia a otros bloqueadores de la síntesisdel ácido fólicoSe distribuyen ampliamente por el organismoLas reacciones gastrointestinales, hematológicas y lasreacciones de hipersensibilidad constituyen los efec-tos adversos más frecuentes
Otros antibacterianos
Nitrofuranos
Entre estos se encuentran la nitrofurantoína, lanitrofurazona y la furazolidona.
Farmacocinética. La nitrofurantoína se absorbebien por v.o., pero solo alcanza concentraciones uri-narias elevadas. La furazolidona se administra tam-bién por v.o., pero no se absorbe y la nitrofurazona seutiliza por vía tópica.
Efectos adversos, precauciones y contraindi-caciones. Con la nitrofurantoína son frecuentes náu-seas y vómitos (menos probables con la forma macrocris-talina). Se han descrito fiebre, exantema y neumonitispor hipersensibilidad, así como fibrosis intersticial pul-monar progresiva.
También se han descrito leucopenia yhepatotoxicidad. Es posible la aparición de anemia
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hemolítica en pacientes con deficiencia de gluco-sa 6 fosfato deshidrogenasa.
Se pueden producir parestesias seguidas por unapolineuropatía grave si se mantiene el tratamiento, so-bre todo en pacientes con deterioro de la función renal.En pacientes con insuficiencia renal está contraindicada.La furazolidona provoca efectos similares.
Espectro antimicrobiano y usos. Lanitrofurantoína es bactericida pero su mecanismo nose conoce, es activa contra Escherichia coli, espe-cies de Klebsiella, Enterobacter, estafilococos yenterococos, pero las Pseudomonas y muchas cepasde Proteus se muestran resistente, Se utiliza por v.o.en el tratamiento o la profilaxis de la infección del tractourinario.
La furazolidona tiene un espectro similar y es ac-tiva frente a giardia, se ha utilizado en el tratamientode diarreas o enteritis.
Presentación, vías de administración y do-sis. Nitrofurantoína (tabletas de 100 mg, bulbode 180 mg/15 mL) v.o. e i.v. La dosis v.o. es de 50a 100 mg cada 6 h para los adultos y de 5 a 7 mg/kg/
día en 4 tomas fraccionarias para los niños. En lasmujeres con infección del tracto urinario recurrente,una sola dosis por la noche de 50 a 100 mg puededisminuir el número de episodios.
Furazolidona. La dosis v.o. es de 40 mg/día paralos adultos y de 30 a 60 mg/kg/día para niños menoresde 1 año, 30 a 60 mg/kg/día para niños mayores deesa edad, divida en 4 tomas fraccionarias.
Interacciones
Una consideración importante relacionada con eltratamiento antimicrobiano, que no siempre se buscaen la práctica asistencial, está dada por la posibilidadde que ocurran interacciones con otros fármacos queel paciente esté recibiendo simultáneamente.
Aunque sería ideal tratar al paciente con monote-rapia, no siempre es posible, por lo que se hace necesariodisponer de alguna información que permita buscar fár-macos alternativos para evitar las interaccionesmedicamentosas. En la tabla 23.8 se resumen algunasde las más importantes.
Tabla 23.8. Interacciones frecuentes de algunos antimicrobioanos
Antimicrobiano con Efecto
AminoglucósidosAnfotericina B, ciclosporina A y vancomicina NefrotoxicidadBetalactámicos Inactivación en fase farmacéutica y efecto sinérgico en
farmacodinámicaAgentes bloqueadores de la transmisión N-M Apnea por efecto aditivoCarboxi y ureidopenicilinas Actividad de aminoglucósidosDiuréticos de ASA OtotoxicidadMedio ácido Inactivación del aminoglucósido
AminopenicilinasAlimentos Absorción de ampicilinaAlopurinol RashAnticoagulantes orales Tiempo de protombina
CefalosporinasAlimentos Retardo de absorción por vía oralAlcohol etílico Reacción tipo disulfiram*Anticoagulantes orales, trombolíticos Efecto anticoagulantey antiagregantesDiuréticos del ASA Nefrotoxicidad y ototoxicidad
Ciprofloxacina y enoxacinaTeofilina Concentración y toxicidad de la teofilinaMetronidazol Convulsiones
CloranfenicolAlcohol etílico Efecto del alcohol por inhibición de la enzima aldehídodeshidrogenasa
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Tabla 23.8. Continuación
Antimicrobiano con Efecto
Anticoagulantes orales Efecto anticoagulanteFenitoína Concentraciones y toxicidad de fenitoínaSulfonilureas Hipoglucemia
Fluoroquinolonas todasCationes (Ca, Mg, Fe, Zn y Al ) Absorción por vía oralCimetidina Concentración del antimicrobianoCiclosporina A NefrotoxicidadSucralfato Absorción por via oralWarfarina Efecto anticoagulante
MacrólidosCarbamacepina Concentraciones de carbamacepinaCiclosporina A NefrotoxicidadCloranfenicol y lincosaminas Efecto antagónicoDigoxina Concentraciones de digoxinaTeofilina Concentraciones de teofilinaTerfenadina, astemizol y loratadina Arritmias
MetronidazolAlcohol etílico Reacción tipo disulfiramCimetidina Metabolismo hepatico del metronidazolCiprofloxacina ConvulsionesAnticoagulantes orales Efecto anticoagulanteFenobarbital Concentraciones del metronidazol
OxacilinaAlcohol etílico Excreción de la Oxacilina
Penicilinas todasProbenecid Excreción de las penicilinas
SulfonamidasAlcohol etílico Toxicidad del alcoholCiclosporina A Concentraciones y de la ciclosporinaFenitoína Concentraciones de fenitoínaWarfarina Efecto anticoagulanteSulfonilureas Hipoglucemia
TetraciclinasAlimentos Absorción y efecto por vía oralAlcohol etílico Efecto de la doxiciclinaAnticonceptivos Eficacia del anticonceptivoAnticoagulantes orales Efecto anticoagulanteCationes (Ca, Mg, Fe, Zn y Al) Absorción y efecto por vía oralBarbitúricos, carbamacepina y fenitoína Concentración de doxiciclinaDigoxina Concentración y toxicidad de digoxinaMetoxiflurano Nefrotoxicidad graveMedio ácido Actividad antimicrobiana
TrimetoprimAzatioprina Mayor incidencia de leucopeniaDapsona Metahemoglobinemia
VancomicinaAminoglucósidos Efecto sinérgico pero puede aumentar nefrotoxicidadBloqueadores de la transmisión N-M Bloqueo N-MMedio ácido Inactivación del antimicrobiano
* Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetán.
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Independiente de su relevancia clínica, se debe siem-pre tenerlas en cuenta para poder prevenirlas; por ejem-plo, en los casos que se utiliza la v.o. y los alimentospueden modificar la absorción, o cuando se incorporanvarios fármacos a soluciones para infusión que no de-ben mezclarse porque pueden inactivarse o cuando elpH de la solución no es compatible.
En otras ocasiones la asociación de fármacosantisecretores como el omeprazol y subcitrato debismuto incrementan la efectividad de la amoxicilina,metronidazol, claritromicina o tetraciclina antimicrobianosutilizados para el tratamiento de la úlcera péptica cau-sada por Helicobacter pylori.
A veces esta información resulta contradictoria yconfunde por, ejemplo la asociación de betalactámicoscon aminoglucósidos es desde el punto de vistafarmacodinámico sinérgica y está justificada en la prác-tica clínica. Sin embargo, se ha demostrado que losaminoglucósidos son inactivados in vitro (fase farma-céutica) por las penicilinas antipseudomonas como laticarcilina. Se plantea que en los pacientes con insufi-ciencia renal, la inactivación puede presentarse cuandoreciben estos fármacos al mismo tiempo; al estar afec-tada la excreción, aumentan las concentraciones y ellapso de tiempo para que ocurra la interacción lo quereduce la eficacia del tratamiento.
Algunos antimicrobianos como los carbapenémicos,cefoxitina, cefotaxima, cefuroxima y clavulánico secomportan como inductores enzimáticos de lasbetalactamasas, por tanto no se deben indicar ni previa,ni conjuntamente con aquellos que son susceptibles deser destruidos por esas enzimas.
En muchas ocasiones a los pacientes les interesaconocer si el consumo eventual o habitual de alcoholetílico les afecta un tratamiento antimicrobiano, aunqueen el cuadro se han señalado los fármacos que al serasociados con bebidas alcohólicas provocan reaccio-nes más intensas; en ningún caso es recomendable laadministración simultánea. Debe tenerse en cuenta queel etanol tiene un efecto inhibidor enzimático cuando laingestión es aguda, mientras que se comporta como in-ductor enzimático en el alcoholismo crónico, lo que pro-duce respectivamente aumento o reducción de las con-centraciones séricas de los fármacos con los cuales seasocia y por tanto incrementa la toxicidad o reduce laeficacia del tratamiento.
Resistencia
En este capítulo no se puede dejar de señalar unfenómeno que por su importancia es el centro de aten-ción de muchos investigadores: la resistencia de losmicroorganismos (Fig. 23.10), por lo que se mencionanalgunas particularidades relacionadas con los mecanis-
mos más comunes, tendiendo en cuenta que la preva-lencia y destacar que la prevalencia de cada uno deellos, puede variar en dependencia del agente causal ode la familia de antimicrobianos que se trate (Tabla 23.9).
Es importante además conocer que con bastante fre-cuencia los microorganismos utilizan simultáneamente va-rias modalidades de resistencia (Fig. 23.11)(Staphylococcus aureus) y que un antimicrobiano pue-de ser afectado por todos los mecanismos (Fig.23.12)(aminoglucósidos), aunque algunos están más disemina-dos que otros.
Esto puede explicarse en parte, si se tiene en cuen-ta que la estrategia que utilizan las bacterias para en-frentar a los antimicrobianos, por lógica no debe influirnegativamente en sus funciones esenciales; es decir nodebe autodañarlas, por ejemplo al alterarse la permeabi-lidad para impedir la entrada del fármaco, también pue-de afectarse la entrada de otras sustancias útiles parala bacteria. Sin embargo el bombeo o reflujo del medi-camento hacia al exterior de la célula bacteriana es alparecer un mecanismo de resistencia mucho menosdañino para ellas.
Por otra parte, la modificación de la estructura delsitio diana para obstaculizar la unión del antimicrobianoa este, puede perjudicar procesos enzimáticos impor-tantes para el desarrollo de la bacteria. Una opción muyusada por los microorganismos consiste en producirenzimas permanentes (constitutivas) o transitorias(inducibles), que se encargan de inactivar o destruir alfármaco antes que interactúe con su sitio de unión en lacélula bacteriana. Sin dudas, este mecanismo es muyeficiente, ya que perjudica fundamentalmente al medi-camento sin dejale secuelas a la bacteria. Se puedencitar como ejemplos a las enzimas adenilantes,fosforilantes o acetilantes que afectan a los aminoglucó-sidos, el cloranfenicol: acetiltransferasa para cloranfeni-col y las betalactamasas en los betalactámicos.
Fig. 23.10. Aparición, incremento y diseminación de la resistenciabacteriana.
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Fig. 23.11. Mecanismos de resistencia utilizados por el Staphylococcus aureus.
Tabla 23.9. Mecanismos de resistencia utilizados por diversos microorganismos
Reducción de la permeabilidadEnterobacter y Pseudomona aeruginosa Betalactámicos, aminoglucósidos, cloranfenicol,
macrólidos, quinolonas, sulfonamidasStaphylococcus aureus RV VancomicinaExpulsión o reflujo activoEscherichia coli TetraciclinasModificación enzimática del antimicrobianoStaphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, BetalactámicosNeisseria gonorrhoeae, E. faecalis, etcStaphylococcus aureus, Pseudomona aeruginosa y enterococos AminoglucósidosStaphylococcus aureus, enterobacterias MacrólidosSitio de acción alteradoStaphylococcus aureus RM IsoxazoxilpenicilinasE. faecium, Staphylococcus aureus RM, MacrólidosStreptococus pneumoniae, Bacteroides fragilis,Enterobacter, Staphylococcus aureus QuinolonasNeisseria gonorrhoeae, Streptococo sp. TetraciclinasEscherichia coli, Staphylococcus aureus RifampicinaEnterobacter y Moraxella catarrhalis Sulfonamidas y trimetoprim
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De los mecanismos mencionados, quizás el últimosea el más fácil de revertir, ya sea modificando la es-tructura básica del antimicrobiano para originar nuevasmoléculas más estables a la acción de las enzimas; es-trategia que dio lugar al surgimiento de las cefalosporinasde tercera o cuarta generación, carbapenémicos, en losbetalactámicos y a la netilmicina, la amikacina dentrode los aminoglucósidos; o atacando las enzimas sin mo-dificar el fármaco, lo que permite proteger y recuperareste; es decir sin ser nuevos se comportan como tal,por ejemplo las asociaciones con los IBL, pero inclusohay estudios que han demostrado resistencia a estasasociaciones.
Es importante evitar la aparición de la resistencia,disponer de antimicrobianos de reserva y protegerlospara enfrentar con éxito las infecciones graves pro-vocadas por microorganismos multirresistentes. Debetenerse presente que desde el descubrimiento hasta lacomercialización de un nuevo medicamento transcu-rre aproximadamente 10 años, mientras que las bac-terias producen sus variedades resistentes en perío-dos más cortos y económicos.
En la medida que se incrementa el conocimiento dela biotecnología molecular de los microorganismospatógenos y de la cascada inmunológica, los científicoshan identificado interesantes posibilidades terapéuticasen el campo de las enfermedades infecciosas.
Sin abandonar las estrategias que hagan más difí-
cil la resistencia bacteriana o que estimulen la res-puesta inmune del huésped. Además de mantener losmecanismos regulatorios que permitan controlar elcumplimiento de las políticas de antibióticos a nivel depaís, hospital o comunidad.
Mientras se buscan nuevas posibilidades o se de-sarrollan algunas que están en fase experimental o deensayo clínico, se deben utilizar, racionalmente, a losantimicrobianos, no se puede olvidar que una vez he-cho el diagnóstico de cualquier enfermedad infeccio-sa, que implique el uso de estos fármacos, para suselección adecuada debe basarse en las siguientespremisas:
1. Identificar el agente etiológico.2. Determinar fármacos de elección y alternativas.3. Tener en cuenta la resistencia local del microor-
ganismo según mapas microbiológicos.4. Considerar las características individuales de cada
paciente.5. Valorar eficacia, tolerancia y costo del antimicro-
biano.
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