gg. 41, Heft 7 }~. SAtm~ und I~. KNORR: Die sog. osmotische Nephrose oder Zuckerspeicherniere zur Niereninsuffizienz 31 l 1. April 1963

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O R I G I N A L I E N Fiihrt die sog. osmotisehe Nephrose oder Zuekerspeieherniere zur Niereninsuffizienz ?

~TOll

H. Sa l~I~ u n d g . KNOl~I~

Aus der ~fedizinisehen Universitgts-Poliklinik Freiburg i, Br. (DirekLor : Prof. Dr. H. S.~I~I~)

Na,ch p a r e n t e r a t e r G a b e y o n h y p e r t o n i s e h e n LSsun- gen y o n R o h r z u c k e r , T r a u b e n z u e k e r , L~vutose , Sorb i t , H a r n s t o l f , Na -Su l f a~ u.a.. w e r d e n p a t h o l o g i s e h - a n a - t o m i s e h e V e r g n d e r u n g e n der N i e r e n b e o b a e h t e t , d ie y o n A. C. ALLEX als , , o smot i sehe N e p h r o s e " b e z e i e h n e t worden s ind 1~4, 7, 9, n , ~6, is, 2~, z~, y o n ZOLLING:EI~ als Zuekerspe iehern ie rea3 a% D a b e i h a n d e l t es s ieh i m w e s e n t l i e h e n l l m e ine h y d r o p i s e h e S e h w e l l u n g der p r o x i m a l e n T u b u l u s e p i t h e l i e n m i t V a e u o l e n b i l d u n g im Cy~oplasma, wobe i hgu f ig die L a m i n a vSl l ig zu- gesehwol l en s ind 1, 2,11,ts u.a. D i e A n s i e h t e n f iber d ie E n t s t e h u n g d ieser V e r ~ n d e r u n g e n s ind v e r s e h i e d e n ; wfi.hrend die e inen me inen , dab es s ieh u m i n t r a v i t a l e Ver /~nderungen d u r e h R i i e k r e s o r p t i o n de r h y p e r t o n i -

s chen L 6 s u n g aus d e m T u b u l u s l u m e n handet~, m e i n e n andere , v o r a l le ln ZISGG a dab es s ich u m e inen post - mort, a len, o s m o t i s c h bedingt .en ProzeB a n d e n T u b u t u s - ze l len hande l t . E s i s t a u c h n o c h n i c h t e i n d e u t i g Mar- ges~,ellt, ob diese tubul /~ren Ver~ .nderungen a l le in zu N i e r e n f u n k t i o n s s t 6 r u n g e n f i ih ren kSnnen . HAM~V~- GE~ U. Mi t a rb . 1° n e h m e n an, dab d ie A u s w i r k u n g e n y o n groBen M e n g e n Glueose lSsungen in e iner H y p e r - h y d r a t a ~ i o n bes t ehen . Sic konnt, en be i I n f u s i o n e n (bis zu 18% des K 6 r p e r g e w i e h t e s ) bei K a n i n c h e n A n u r i e h e r v o r r u f e n u n d s te l len diese Zust/~nde i n Pa.ra.llele zur W a s s e r i n t o x i k a t i o n . Zah l re i che k l in i sche F/~lle y o n A n u r i e n a c h I n f u s i o n i i be rg roge r M e n g e n y o n Glucose- 16sungen bei P a t i e n t e n s ind be sch r i eben worden , wobei

Klin. Wschr., 41. Jahrg. 21e

312 It. SAR~v, und R. K~ORR: Die sog. osmotische Nephrose oder Zuckerspeieherniere zur Niereninsuffizienz Klinische Wochenschrift

jedoch n icht klar wurde, ob nicht die Anurie dureh das Grundteiden und 0pera t ionen , Choleeystektomie, Peri- tonit is , Nachblu tung , Schock usw. verursacht worden is~. Die Autoren geben verschiedentl ich als Ursache StSrungen des Wasserhaushaltes und des Elek~rolyt- gleiehgewichtes an 2,s,9,1°,ls, 21. Andere, wie vor allem ZOLLI~.GEns, ss, ~6, ~7, ha l ten die , ,Zuckerspeicherniere" und die Nierenschwellung, die dami t einhergehen soll, ffir eine wesentliche Mitursaehe der Anurie in diesen F/~llen.

Wh" haben da rum noch e inmal die Frage der patho- genen Bedeutung der sog. osmotischen Nephrose einer experimentel len Unte r suchung unterzogen, wobei wir unser besonderes Augenmerk auf die Nierenfunkt ions- s tSrungen nach Infus ionen hochprozentiger Glucose- a n d L£vulose15sungen legten. Es wurde dabei yon vornherein darauf geachtet, dal~ n icht allzu grof3e Flfissigkeitsmengen in~undiert wurden, u m n ich t zu- s~tzlich Wasser- a n d Mineralhaushal tss tSrungen her- vorzurufen, die per se zu einex Niereninsuffizienz ffihren kSnnten. So wurden z.T. 50%ige GlucoselSsungen den Ka.ninehen infundier t , aber die Flfissigkeitsmenge blieb auf etwa 3 % des KSrpergewichtes beschr/inkt, obwohl wir bis zu 13 g Glucose pro Ki logramm KSrpergewicht zuffihrten.

Methodik Fiir die Versuche wurden insgesamt 34 Kaninchen ver-

wa.ndt. Dutch einen engen K~fig und GewShnung der Tiers war es mSglich, ohne Narkose eine etwa 2stiindige intravenSse Dauerinfusion der Glucose15sungen ohne Irritation der Tiere durchznffihren. Es wurden jeweils 80--100 ml Gtucose- oder L~tvuloselSsung in verschicdenen Konzentrationen (20- bis etwa 55%ig) infundiert mit einer Geschwindigkeit yon etwa 22 Tropfen/min in die Ohrvene. Die langsam zugefiihrte Fliis- sigkeitsmenge war so mit etwa 3 % des KSrpergewichtes relativ gering und ffihrte zu keiner ~berw~sserung, so da$ wir isoliert die Folgen h)~3ertoner LSsungen studieren konnten. Da es sich im wesentlichen darum handelte, Oligo-Anurie und Azotamic bzw. Ur~mie, wie sie als Folge der hypertonischen LSsungen beschrieben wurden, zu beobachten, so beschr~.nkten wit uns neben den histologischen Untersuchungen auf die Bestimmung der 24 Std-I-Iarnmenge, des spezifischen Gewichts und des Reststickstoffs (nach KJELDAHL).

Tabelle 1. Stdirke der histologischez~ Nierenveranderungen nach Glucose- und L~ivulosein/usionen

Gewicht Nr. des Tieres

g

1 3720 2 2750 3 2050 4 2500 5 2300 6 2250 7 2750 8 2750 9 2800

10 2800 11 2950 12 2800

13 2850

14 2950 15 3200 16 3150 17 2600 18 4000

Menge TStung Sti~rkegrad der und Konzent~ration nach histologischen der GlucoselCisung Infusion Verftnderungen

100 cm 3 20%ig 100 cm 3 20%ig 100 cm a 40%ig 100 cm a 40%ig 100 em ~ 40%ig 100 cm a 40%ig 100 em ~ 50%ig 100 cm a 50%ig 100 cm a 50%ig 100 cm 3 50%ig 100 cm a 55%ig 100 cm a >50%ig

100 cm a >50%ig

sofort 2 Std sofort 2 Std 5 Std

24 Std sofort 2 Std

24 Std 45 Std 24 Std

Tier starb nach

Infusion Tier starb

nach Infusion

L~vulosel6sung

100 em 3 20%ig sofor~ 100 cm a 20%ig 2 Std 100 cm a 40 % ig sofort 100 cm a 40%ig 5 Std 100 cm a 40%ig 24 Std

schwach sehrschwaeh

stark schwach schwach

fast normal mitte~tark sehwach

sehrschwach fast normal

sehwach sehr stark

sehr stark

schwach schwach

mittelstark sehwach normal

Versuchsserie I (Tabelle l). Hier wurde die Konzen- tration der GlucoselSsung yon 20--55% variiert bzw. die L/~vulosekonzentra¢ion yon 20--40 %. Die Tiere warden nach verschiedenen Zei*en getStet und Art und Grad der histologi- schen Ver~nderungen untersucht.

Versuchsserie II. Hier wurde t/~glich Harnmenge, spezffi- sches Gewicht des Harnes und Res$stickstoff vor und nach ein- und mehrmaligen Glucoseinfusionen bestimmt, wobei 10 g Glucose pro Kilogramm KOrpergewicht in 100 ml LSsung innerhalb yon etwa 2 Std infundiert wurden. Es handelte sich hierbei je nach Gewicht der Tiere um 26--48%ige Glucose- 15sungea (Tabelle 2a--f).

Versuchsserie I I I . tiler wurden je 13 g Glucose/kg KOrper- gewicht in einer 40 %igen LOsung infundiert in einer Menge yon 80--100 ml. Die Tiere wurden nach 1--5 Tagen get6tet und alas Nierengewicht absolu~ und relativ bestimmt, um eine eventuelle Schwellung der Niere, wie sie z.B. yon ZOLLI~G~I~ als Ursache yon Oligo-Anurie vermutet wird, beurteilen zu kSnnen (s. Tabelle 3).

Ergebnisse

A. Histologische Ver~inderungen. I n allen F/~llen l and sieh in den Hanptstf iekepithe]ien der Nieren eine vaeuol/~re Ver/~nderung des Cytoplasmas, die nach elektronenmikroskopischen Unte r suchungen heute wohl sis Schwellung der Lysosomen oder Cytosomen angesehen werden mu~25,29a, ~°b. Die Zellkerne sind stets normal . D~e Ver/~nderungen verhal ten sieh bei

Tabelle 2. Werte von Harnmenge , spezi]isches Gewicht des Harns und Rest-N vor und nach ein- und mehrmatigen ln]uaionen yon

10 g Glucose pro kg KSrpergewicht in 100 cm 3 Idisung

Tabelle 2a. Kaninchen Nr. 19, Gewicht 4850 g

Versuchstag I ttarnmenge

1 2 3

4--5

6 7 8 9

10

Spezifisches [ Gewicht t~est-N

t 19,2 rag-% 23,6 rag- % 135 cma/24 Std 1048 150 cm8/48 Std 1055

Infusion yon 100 cm 3 48%iger Glucosel6sung 84 cm3/24 Std 1038 22,9 rag-% 90 em3/24 Std 1053 27,8 rag-% 65 cm3/24 Std 1049 16,2 mg-%

200 cm3/27 Std 1030 25,2 nag- % 75 cm3/17 Std 1052

Tabelle 2b. Kaninchen Nr. 20. Gewieht 3650 g

¥ersuchstag I Harnmenge Spezifisches

3--4 5--6

7' 8 9

10 11

Gewicht Rest-ST

I [ I 1 l0 cm3/24 St<t 1024 24,9 rag-% ") 1' 27,2 mg- %

J 75 cma/48 Std 1054 100 cma/48 Std 1034

Infusion yon 100 cm ~ 36%iger GtucoselSsung 56 cma/24 Std 1040 27,6 mg-% 36 cma/24 Std 1062 27,8 rag- % 46 cm3/24 Std 1044 16,0 rag- %

150 ¢m3/27 Std 1030 23,6 rag- % 45 cma/17 Std 1059

Tabetle 2c. Kaninchen Nr. 21. Gewicht 2650 g

Spezifisches Rest-~ Versuchstag ttarnmenge Gewicht

1 30,8 mg- % 2 70 cm3/17 Std 1040

3--4 125 cma/48 Std 1055 19,6 rag- %

Infusion yon 100 cm a 26,5 %iger GlucoselSsung 5 130 craa/24 S~d 1035 22,5 rag- % 6 120 cma/24 Std 1034 20,6 nag- % 7 73 cma/22 Std 1046 21,7 rag- % 8 110 cma/24 Std ]036

Jg. 41, Heft 7 H. SAR.~E und R. K~o~R.: Die sog. osmotische iNephrose oder Zuckerspeicherniere zur ~Niereninsuffizienz 313 i. April 1963

gleichbleibender Menge der Konzentration der L6- sung proportional. Die Veri~nderungen bleiben aber nur wenige Stunden bestehen und sind naeh 1 Tag meist schon wieder abgeklungen (s. Tabelle 1). Bei ,,hydropiseher Degeneration" yon schw£eheren Gra- den t r i t t eine gewisse Homogenit~t und Sehwellung in den Vosdergrund mit nur angedeuteter Vacuolenbil- dung (s. Abb. 1). Wie die Abbildung zeigt, kommt es dabei -durch die Schwellung des Cytoplasmas bis zum vollstgndigen VerschluB des Lumens. Abb. 2 zeigt demgegeniiber sehwerste Ver£nderungen. Es han- delt sich hies um Versuchstier Nr. 12 des Tabelle 1. Dies hat te mit einer GlueoselSsnng yon 55% mit eine des h6chstkonzentrierten Infusionen erhMten; w~hrend des Infusion wurde es zunehmend apathiseh und starb unter Kri~mpfen unmittelbar na~h der Infusion. Man sieht auf der Abb. 2 das Cytoplasms aller Haupt- stiiekzellen dicht mit feinen Va- ~cuolen angefdllt, deren Wiinde kaum erkennbar sind. Manche Vacuolen seheinen in das tubul~re Lumen hera, usgedrangt zu sein nnd manche nach dem Lumen zu aufgerissen. Die Ver~nderungen der Schwellung und Vaenolenbildung befinden sich nur in den Hauptstiieken. In anderen Pr/~paraten (Nieren yon Nr. 4, 10, 13) war hauptsi~ehlich die Pars recta der Hauptstfieke befallen. Die Uberleitungsstiicke, Mittelstiicke und Sammelrohre waren in keinem Fall ver~ndert. Auch die Glomernla, das Inter- sti t i tum nnd die intertubularen Gef~l~e waren normal.

Die gleichen histologischen Vergnderungen tr~ten sowohl nach Glucose- wie nach L~vulose- infusionen auf.

B. Nieren/un/ction. Die Be- stimmung der Harnmenge, des spezifischen Gewichtes und des geststickstoffs esgaben, wie Ta- belle 2 zeigt, keine Abweichungen yon der Norm. Zuweilen war in den ersten 2--3 Tagen nach den Infusionen die t tarnmenge etwas geringer als sonst, doeh war weder das spezifisehe Gewicht des Harnes versingert noch der R, est-N erh6ht. Da aus anderen Untersuchungen bekannt ist, da9 der nicht metaboli- sierte Glucoseanteil bei genfigender Diurese in den ersten 24 Std vollstgndig ausgeschieden wird, so war das spezifische Ge~dcht der folgenden Tage anf die normMe Konzentsierungsleistung des Harnes zurfick- zufiihren (Kaninchen haben im M]gemeinen ein sehr hohes spezifisches Gewicht). Die Kaninchen Nr. 14--16 und 18 wurden 7 Tage, N}. 17 6 Tage und Nr. 19 4 Tage nach der letzten llffusion get6tet. Die Nieren

Xlin. Wsehr., 41. Jahrg.

wiesen zu diesem Zeitpunkt keine histologischen Ver- i~nderungen mehr auf.

C. Nierengewichte. Vor allem ZOLLI~'G~ is, a6, a7 hat darauf hingewiesen, dab eine Anurie bei ,,osmotischer Nephrose" dutch Schwellung der Niere bei unnach-

Abb. 1. Kaninehen 1N'r. 2 (Infusion yon 100era ~ 20Niger Glueosel6sung. T6tung 2 Std nach des Infusion). Ausschnitt aus der Iqierenrinde. Ver~nderungen der osmotischen Nephrose sehw/~cheren Grades: Starke hydropisehe Schwellung des Cytoplasmas der Hauptstiickepithelien bis zum Ver-

sehlug der Lumina, vereinzelt Vaeuolen (Vergr6gerung 520fach. Hiimalaun-Eosin-~/~rbung)

Abb. 2. Xaninchen Nr. 12 (Infusion yon 100 cm ~ 50 Niger Glueosel6sung. Tier starb naeh Infusion). Aussehnit~ aus der Niereurinde. Ver~nderungen der osmotisehen :N'ephrose st.iirksten Grades: Das Cytoplasma der tlauptsttiekepithelien ist dieht mit Vacuolen angeffillt, die sieh teilweise auch in den

Lumina befinden (Vergr6Berung 520fach. H~tmalaun-Eosin-F~rbung)

giebiger Kapsel (sog. ,,Nierenglaukom") zustande kern- men kSnnte. Bei Kaninehen wgre dies seltener zu beobachten, da die Nierenkapsel welch und naehgiebig ist 3s. Es interessierte uns darum, das Nierengewieht unmittelbar naeh der Infusion und in den ngchsten Tagen zu untersuchen. Die Resultate zeigt die Ta- belle 3. Hies wurde, urn, wenn mSglich, stark positive Resultate zu bekommen, den Tieren so- gar 13 g Ghlcose/kg KSrpergewicht infundiert, und

22

314 It. SaJa~E und R. K~ogn: Die sog. osmotische Nephrose oder Zuckerspeicherniere zur Niereninsuffizienz Klinische Wochenschrift

TabeIle 2d. Kaninchen Nr. 22. Gewieht 2600 g

Spezifisches Rest-N ¥ersuchs$ag ttarmnenge Gewicht

1 23,8 rag- % 2 48 cma/24 Std 1051 13,0 rag-%

Infusion yon 100 cm a 26%iger GlucoselSsung 3 44 cma/24 Std 1046 15,9 mg- % 4 54 cma/24 Std 1050 * 5 89 cma/18 Std 1041 *

6--7 60 cma/48 Std 1055 * 8 50 cma/22 Std 1045

Tabelle 2e. Kaninchen Nr. 23. Gewicht 2550 g

Spezifisches t~es~-N ¥ersuchstag ltarnmenge Gewicht

1 30,5 rag- % 2 55 cma/17 Std 1030

3--4 130 cma/48 Std 1034 24,7 rag-%

Infusion 100 cm ~ 25,5 %iger GlucoselSsung 5 [ 46cm~/24Std [ 1040 [ 26,4mg-%

Infusion yon 100 cm a 25,5 %iger Glucosel6sung 6 46 ema/24 Std 1043 16,5 mg-% 7 37 em~/22 Std 1058 16,6 rag- % 8 40 ema/24 Std 1045 18,9 rag-% 9 50 cma/18 Std 1040

10---11 100 cma/48 Std 1052 12 50 em~/22 Std 1044

TabeUe 2f. Kaninchen Nr. 24. Gewicht 2550 g

8pezffisches lgest-N Versuchstag Harnmenge Gewicht

1 23,0 rag- % 2 43 cma/i7 Std 1040 15,3 rag-%

Infusion yon 100 cm a 25,5 %iger GlucoselOsung 3 I 84 cm~/24 Std I 1036 I 17,7 mg-%

Infusion von 100 em a 25,5 %iger GlucoselSsung 4 I 80 cma/24 S~d ] 1046 ] 12,1 rag-%

Infusion yon 100 cm a 26Toiger GlucoselSsung 5 98 cma/24 S~d 1040 11,3 rag-%

6--7 180 cma/48 Std 1044 12,0 rag-% 8 96 cma/22 Std 1036 13,9 rag- %

* Weitere Rest-N-Bes~immungen konnten bei diesem Tier nich~ durchgefiihrt werden, da aus den thrombosierten Venen kein Blu~ mehr en~nommen werden konnte.

zwar in einer 40%igen GlueoselSsung. Die TStung land 1--5 Tage naeh der Infusion start. Das Nieren- gewicht ist auf der Tabelle absolut und in Relation zum K6rpergewicht angegeben. Aus einer frfitaeren Serie yon Nierengewichtsbestimmungen bei normalen Kaninehen wurde ein Nierengewieht in Prozent vom KSrpergewicht gefunden yon 0,53--0,56%. AuBer bei dem Versuchs~,ier Nr. 26 (1 Tag nach der Infusion getStet) fand sieh in keinem Fall eine Abweichung yore Normalgewieht. -Eine Sehwelhmg der Nieren konnte also in keinem der versehiedenen Zeitabschnitte naeh der Infusion einer 40%igen GlueoselSsung naeh- gewiesen werden (trotz Infusion yon 13 g Glucose/kg K6rpergewicht). Auch bei diesen Versnehen war der Rest-N am T6tungstag normal und ebenso das durch- sehnittliehe Harnvolumen und das spezifisehe Gewieht.

Bespreehung 1. Histologische Veri~nderungen. Die histologisehen

Ergebnisse der Versuchsserie I gleichen denen, die yon frfiheren Autoren in Tierversuchen a, ~o,11,1~,~, 19. ~o, e~, a0,

sl und beim Menschen ~-4, 7, 9,1t, t6, ls, 21, 24, 26 nach Be- handlung mit hypertonen Rohrzueker- bzw. Glucose- oder L~vuloselSsungen beobaehtet wurden. Jedoch beschrieben einige Autoren hydropisehe Ver/inde- rungen nieht nut in den ttauptstfieken, sondern aueh in den anderen Abschnitten der Nephroneg, 11, 21. Aueh an den Glomemla wurden seltenerweise Ver/inde- rungen gefunden a. In einigen unserer Pr/~parate sind stellenweise nicht nur die Epithelien, sondern auch die Lumina mit Vacuolen angeffillt. Zum Teil hatte man den Eindruek, dag die Zellen zum Lumen hin aufgeris- sen seien und Vaeuolen ins Innere ausgestogen (Bei- spiel Abb. 2). Es ist mSgtieh, dag die Fixierung in 10 % igem Formol die Entwicklung solcher Bilder dutch Sehrumpfung des Protoplasmas f6rdert. Die St/~rke der Ver/inderungen war bei gleiehbleibender L6sungs- mittelmenge der Konzentration der infundierten GlueoselSsung mehr oder weniger proportional (Tabelle 1). Auch ZINGS 31 nnd H ~ M A ~ u. HAn~- MANN ls konnten in Versuchen mi~ l~ohrzucker diese Beziehung zwischen Konzentration der L6sung und Stgrke der Nierenver~nderungen feststellen. Aber nicht nur Rohrzucker, Glucose und L£vulose machen Ver- /~nderungen im Sinne einer osmotischen Nephrose, sondern auch andere hypertonische L6sungen. ttEL~-" ~OLTZ u. BOLL~ANN ~ fanden/ihnliehe Ver~nderungen nach intravenSser Gabe von Natriumsulfat-, Ham- stoff- und SorbitlSsungen, die einer 20%igen Rohr- zuckerlSsung /iquivalent waren. Aueh Lactose ~7, Xylose, Inulin und Kreatinin s solten gMchartige Ver- /inderungen hervorrnfen. TRAENCKE~ ~9 fand eine osmo - tische Nephrose naeh Peristoninjektionen. ALLn~ 1 dehnt also die Reihe der Substanzen, die eine ,,osmoti- sehe Nephrose" erzeugen kSnnen, ganz allgemein auf hypertone L6sungen aus.

In unseren Versuehen fanden sigh stets die stiirk- sten Ver/~nderungen unmittelbar naeh der Glucose- oder L/~vuloseinfusion. Bereits nach 2 bzw. 5 Std klangen diese Ver/inderungen ab, naeh 24 Std waren die histo- logisehen Befunde meist wieder normal. Aueh yon ZI~GG (1951) wurden bei Mi~usen und Ratten naeh Injektion yon 50%iger Rohrzuekerl6sung die sog. Vaeuolen bereits 30 min nach der Injektion vorgefun- den. Naeh 8--10 Std waren sie maximal ausgebildet und wurden dann wieder geringer m. Bei Kaninehen fand sieh ein Maximum nach 48 StdlI; bei I tunden naeh 3--5 Tagen19( ? ). H~LMJZOLTZ n land bei Kaninehen nach 7--10 Tagen eine Restitution des Gewebes. In nnserer Versuchsserie I I waren bei Kaninehen Nr. 19, das drei Infusionen yon 10 g Glucose/kg K6rpergewicht in 100 cm ~ L6sung im Abstand yon 24 Std bekommen hatte und 4 Tage nach der letzten Infusion get6tet worden war, keinerlei Ver~nderungen der Tubulus- epithelien mehr nachzuweisen.

Nat/irlich sind beim Mensehen die znf~lligen Beob- aehtungen zu sp/~rlieh und zu different, als dab man yon einem Maximum der Ver~nderungen naeh bestimmter Zeit spreehen kSnnte. Naeh den vorliegenden Litera- turangaben ist kein Fall bekannt mit autop~iseh nach- gewiesener osmotiseher Nephrose, bei dem die Zueker- infusion 1/inger als 24 Std zuriicklag. ZOLLI~On~ land beim Menschen s~barke Ver~nderungen naeh dam Tode, der 24 Std oder kfirzer nach der le~zten hochkonzen- trierten L/ivuloseinfusion aufgetreten war.

2. Patho~enese der histologischen Veriinderungen. ZOLLING]~]~18,33-35~ ZINGG 31 und ~[ORARD 21, denen wir

gg. 41, t~eft 7 H. SA~g~E und t~. Kccong: Die sog. osmotische Nephrose oder Zuekerspeicherniere zur Niereninsuffizienz 315 1. Apri l 1963

ausffihrl iehe exper imente l l e Un te r suchungen ve rdan- ken, n a h m e n an, dab die Vacuolen , ,bl~schenfTrmig aufget r iebene nnd tei tweise konf lu ie rende Mitoehon- d r i en" seien, wobei Z o L ~ ¢ s ~ yon e iner , ,Zucker- spe ieherung" dor t se lbs t spraeh. Naeh den neueren e lek t ronenmikroskop i sehen Un te r suchungen k a n n diese Auffassnng n i eh t mehr anfreeht geha l ten wer- den (s. unten) .

Vor a l lem ZINGG h a t ~¢r.~5 m m Versuehe un te r - nommen, die beweisen soll ten, dab diese blgs- chenfTrmigen Auftre i - bungen ein K u n s t p r o - d u k t w~ren, d e a n die Zucke ran fnahme in die- sen Gebi lden wfirde bei der F ix i e rung der Zellen zu rWasse rau fnahme a n d d a n n erst zu ih re r Sehwel- lung f~hren. Selbs t wenn diese Ans ieh t zutrgfe, so wgre sie doeh, wie 16,75g RAND~.A'mr und BO~LE bemerken , e in ind i rek te r Hinweis anf die Zucker- an fnahme in diesen Ge- bi lden. LAIVg u. Mi ta rb .

u. LA~¢ 1954) k o n n t e n aber naeh I n j e k t i o n 2500 g hype r tone r Rohrzueker - lSsungen be i R a t t e n in den dureh Ul t razen t r i - fuga t ion gewonnenen

Nie renmi toehondr i en ke inen g o h r z u e k e r naeh- weisen. Dagegen l a n d sieh die H a u p t m e n g e desselben im Cy top la sma bzw. in den sog. Mikro. somen vor. Wie der Zueker yon den Zellen 14,592 g aufgenommen wird, is t n ieh t geklgr t . ~¥ILME~ a° gab aglomerulgren Fi- 0,58 schen, die ke inen Zuk- ke r ausseheiden kTnnen, i n t r ape r i tonea le Rohr - zueker in jek t ionen . Es zeigten sieh. keine t ubu lg ren Vergnderungen. Demnaeh schien Rohrzueker die Tubul i n ieh t yon der vaseulgren Seite her zu be- einfiussen, l~'erner gab W r L ~ a ~ K a n i n e h e n Flor - rhizin, das d ie t ubu lg re Rf ickresorp t ion von l~ohr- zueker hemmt , n n d danaeh Rohrzueker in jek t ionen . Dennoeh en twieke l te sieh in den p rox ima len Nieren- tubu l i eine sehwere hydrop i sehe Nephrose. Es wird d a r u m yon W I L ~ ve rmute t , dab eine tubu lg re Rfiek- r esorp t ion ffir d ie E n t w i e k l u n g der hydrop i sehen Ver- ~nderungen n i eh t no twendig sei und dab nu r eine Di//usion ffir d ie Ver~nderungen ve ran twor t l i eh sein k6nnte .

I n j f ingster Zei t haben B . F . Tl¢tr~p u n d T . B . JAXlOA~ e lek t ronenmikroskopische S tud ien fiber die Pa thogenese de r Vacuol is ierung be i de r osmot isehen

Xlin. Wschr. , 41. J ah rg .

Nephrose durehgeff ihr t . Sie fanden be i R a t t e n nach in t r ape r i t onea l e r I n j e k t i o n yon hype r ton i sehe r Rohr- zuckerlSsung, da$ die Vaeuolen, die in den p rox ima len Tubu l i con to r t i gefunden werden, anf e iner ex t r emen Erwe i t e rung der im Cy top la sma gelegenea Cytosomen oder Lysosomen (D~ D u w :~ u n d s>) beruhen, ea t -

Tabelle 3. Nierengewicht, Harnmenge, spezi/isches Gewicht und Rest-N ~ach In/usion yon etwa

Gewicht des Tieres

Yfenge der Glu- cosel5sung . . .

l:5tung nach In- fusion

Karnmenge und spezifisches Ge- wicht des Hams 1. T~g 2. T~g 3. T~g 4. T~g 5. Tag

Nierengewich~ . .

Nierengewicht in Prozen~ vom KSrpergewicht .

Rest-N am TStungst~g .

Gewicht des Tieres

N[enge der Glucose- 10sung . . . . .

T6tung nach Infusion . . . .

I-[~rnmenge und spezffisches Ge- wicht des Hams 1. T~g . . . . . 2. Tag . . . . . 3. Tag . . . . . 4. Tag . . . . . 5. T~g . . . . .

Nierengewicht . .

Nierengewicht in Prozent vom KSrpergewich~ .

gest-N ~m TTtungstag .

13 g Glucoss

3000 g

80 cm a

1 Tag

40 cm 3, 1045

0,55

19,8mg-% Nr. 30 ]

8 2 o m 3

3 Tage

44 cm a, 1036 54 cm a, 1050 64 cm 3, 1059

16,4 mg- %

/kg KSrpergewicht i~ gO %iger Lgsung

i~r. 26 Nr. 27 Nr . 28

3000 g

100 cm a

1 Tag

46 cm 3, 1052

18,33 g

0,61

24,9 rag- % Nr. 31

2460 g

80 cm 3

4 Tage

80 cm ~, 1026 80 cm ~, 1030

250 cm 3, 1020

12,35 g

0,50

25,2 mg- %

2600 g 2400 g

85 cm 3 80 cm 3

2 Tage 2 Tage

50 cm s, 1048 64 cm ~, 1044

13,485 g

0,52

25,5 rag- % Nr. 32

2450 g

82 cm ~

4 Tage

40 cm 3, 1044 44 cm 3, 1062 20 cm 3, 1056 34 cm ~, 1050

22 cm s, 1065 70 cm s, 1048

13,599 g

0,57

15,4 rag- % Nr. 33

2550 g

84 cm 3

5 Tage

25 cm 3, 1042 100 cm 3, 1035 44 cm 3, 1040 10 cm 3, 1056 54 cm 3, 1038

13,939 g

Nr. 29

9_460 g

80 cm 3

3 Tage

55 cm ~, 1044

230 cm a, 102(

13,95 g

o,57

18,3 rag- % Nr, 34

2450 g

82 cm 3

5 Tage

12,306 g

0,50

16,5 rag- %

0,55

11,0 rag- %

60 cm s, 1035 70 cm a, 1045 74 cm a, 1038

-127 cm 3, 1038

12,32 g

0,50

16 5 g o~ , m - /o

sprechend den Befunden yon R A ~ D ~ A T g , B o m m und YOLAC. Diese Lysosomen scheinen den phospha tase - pos i t iven , ,drople ts" zu entsprechen, die m a n l icht- mik roskop i sch beobach ten k a n n ; m i t VergrTBenmg der Vacnolen erwei tern sich aueh die phospha tase - pos i t iven Stellen. T~vMr n. JANIGAN beschr ieben dann ausfi ihrl ieh die Erwei te rung , das Anfbrechen und das Zusammenf l i egen der Lysosomen. W g h r e n d der E n t w i e k l u n g der Schwellung des Cytop lasmas und der Vaeuol is ierung b M b e n die Mi toehondr ien u n d das endop lasmat i sche t~et iculum vol l s tgndig normal . So seheinen also die neueren e lek t ronenmikroskopischen S tud ien von T ~ u ~ , n. JANIGAN (und 25, a0~) bewiesen zu haben, dab die Vacuolen n ieh t umgeformte Ni to- chondrien, sondera ver/~nderte Cytosomen oder Lysoso- men, in denen eine besondere E n z y m a k t i v i t ~ t gefunden

22a

316 I-I. SARRE und R. KNOR~: Die sog. osmotische Nephrose oder Zuckerspeicherniere zur Niereninsuffizienz Kllnische Wochenschrift

wird und die enge Beziehung zur sog. Pinocytose hubert. In diesen Gebilden wird vielMeht der Zucker gespeiehert (,,storage"), bis er naeh und nach der Zelle zur weiteren Verwertung angeboten wird. So seheinen aueh Trypanblau, kolloidales Thoriumdioxyd, Proteine und H/iraoglobin in den Lysosomen gespei- chert zu werden, so dab die ,,osmotisehe Nephrose" nur ein extremes Beispiel einer allgemeinen Speiche- rungsfunktion der Zelle zu sein scheint (Lit. bei ~ ) .

B. Zur .Frage der ~¥ieren/unktionsstgrungen. Bei den Kaninchen unserer Versuchsserie 1I nnd I11 kolmte dm'eh Bestimmung des Reststickstoffs, der Harnmenge und des spezifisehen Gewiehts des Harnes keine OlJgo- annrie und keinerlei Veranderang des Reststiekstoffs festgestetlt werden. Zuweilen war das Ha rnvohmen in den ersten Tagen naeh der Infusion etwas geringer, jedoeh f/ihrte dies nieht zu einer Rest-N-Erh6hung. Das spezifisehe Gewieht des Harnes lag verhaltnis- m£Big hoeh; dies war mindestens wahrend der ersten 24 Std wegen der erhShten Zuckerausseheidung zu erwarten, jedoch mug in den naehstfolgenden Tagen das hohe spezifische Gewicht haupts~chlich dnrch andere harnpfliehtige Stoffe verarsacht worden sein.

Sehon yon ALLEN (1951), B]s]~n (1947) u.a. wurde festgestellt, dab die Veranderungen der sog. osmoti- sehen Nephrose die Nierenfunktion nieht beeintr/~ch- tigen. Nur IIELMIIOLTE mMitarb.n, 12 fanden bei K a - nineben naeh groBen Injektionen yon 20%iger Rohr- zuekerlSsung eine vorfibergehende Abnahme der Phe- nolsulphonphthalein-Ausseheidung und eine Erh6hung des Reststickstoffs. Jedoeh waren hier die lnfusionen so groB, dab es offenbar zu einer t Iydratat ion und 5~neraihaushaltsstSrang gekommen ist, die vielleieht diese vorfibergehenden Nierenst6rangen verursachten.

Aueh in 5,1teren Arbeiten yon BOUCKAE~T 6 wird fiber Oiigo-Anurie bei Kaninehen berichtet, allerdings bei grot3en tagliehen Glueoseinfusionen, die yon I~ypo- chloramie und Hydrata t ion begleitet waren. Infolge- dessen kam es znr Anurie mit Rest-N- Steigerang. Wenn abet die Autoren 20 %ige Koehsalzl6snng gaben, konn- ten sic sogar im pr/~agonalen Stadium der Tiere nnter NormMisierang der Natrium- und Chloridwerte Nne reiehliehe Dinrese erreichen. Sie ffihren infolgedessen die Annrie auf die Entwicklung einer Itypoehlorgmie zurfiek.

So fanden aueh HAMBU~GE~ u. Mitarb3 °, wie ein- gangs erwahnt, bei ihren Versuehstieren Oligo-Anurie, wenn sic bis zu 182/o des KSrpergewichts Glneose- 15sungen infundieren nnd auf diese Weise sehwere Hydratat ion hervorriefen. Sie stellen selbst diese Zu- stande yon Anur~e in Parallele zur Wasserintoxikation. Ein Teil dieser Anurien werden yon ihnen allerdings dutch einen ,,VersehluB" der J~auptstfiekepithelien dureh die starke Schwellung der Nieren erklart.

In Versuchsserie I I I haben wit die Nieren der Tiere, die mit hoehprozentiger Glueosel6snng behan- delt worden waren, naeh der T6tung 1--5 Tage naeh den Glueoseinjektionen gewogen. Wie oben mitgeteilt, fanden sieh dabei (his auf einen Fall) Erh6hungen der Nierengewiehte, so dab selbst bei diesen extremen Glu- eoseinfusionen keine Nierensehwellung auftrat. VieI- leieht steht dies damit in Zusammenhang, dug kelne fibergrogen F1/issigkeitsmengen infundiert wurden, son- dern nur etwa 3 % des K6rpergewiehtes. So entfallt aueh der Einwand yon ZOLLING~, der gemeint hat, dab bei Kaninehen eine Anurie nieht znstande kom-

men k6nnte, da die von ihm vermutete Nierensehwel- lung auf eine zarte Nierenkapsel trafe und dadnreh nicht zum ,,Nierenglaukom" ffihren wiirde. In unserer Versuehsanordnnng fehlt aber jede starke Schwellung, trotz Glueoseinfusion bis zn 55 % nnd Glucosemengen bis zu 13 g/kg KSrpergewicht.

Beim Mensehen fanden RmDo~ u. C~DWELL 2S bei 16 Patienten, die kurz vor dem Tode hypertone Rohr- zneker- nnd oft zusatzlieh hypertone GlueoselSsungen bekommen batten, dab Dehydration bzw. Mineral- haushattsver~inderungen die Entstehung der Nieren- insuffizienz mit Erh6hnng des Reststickstoffs begfin- stigte. Mo~A~D u. Mitsrb. 21 stellten bei fiinf Patienten mit osmotischer Nephrose in zwei Fallen eine St5rnng des Elektrolytgleichgewiehtes lest und in zwei Fallen sine tIyponatriamie. LAh~Z u. ZoLLI~G]~ berichteten fiber einen Fall, der 5 Std naeh einer Choleeystekto- mie mit Nachblntung in einen mittelsehweren Schoek- zustand gefallen war. Darauf erfotgte einige Tage nach der Operation eine Anurie mit Rest-N-Werten his zu 200 rag-%. In den nachsten Tagen wurden bis zum Tode 40 %ige Lavosanl6sungen infundiert. Der Patient starb am 13. T~g post operationem, n~chdem ein er- neuter Sehock eingetreten war. Die Antopsie erg~b eine sehwere osmotisehe Nephrose. Da bier die Annrie schon vor der Lavosaninfusion eingetreten war, kann man den Autoren k~um in ihrer Ansicht folgen, dab die hypertonischen Infusionen mit osmotischer Ne- phrose die Ursache des Nierenversagens waren.

Leberschadignngen, Sehock, ElektrolytstSrungen nnd De- oder I-Iyperhydratation spielen also bei fast allen klinischen Fallen eine Rolle und wer- den an dem Zustandekommen der Anurie beteiligt sein. Die unmittelbare Wirkung der hochprozentigen ZuckerlSsungen auf die Niere im Sinne eines akuten Nierenversagens konnte niemals einwgndfrei naeh- gewiesen werden. Dies entspricht also ganz den Er- gebnissen im Tierversueh. Immerhin w/irden die grSg- ten Glueosemengen, die in einmaliger Infusion den Kaninchen in Versuchsserie I gegeben wurden, bei einem 70 kg sehweren Mensehen einer Glucosegabe yon rand 1,4 kg entsprechen !

Atle diese Erfahrnngen zeigen, dug die Anurie also offenbar nur in den Fallen auftritt , bei denen dutch iibergroBe Fliissigkeitsmengen Wasser- und Mineral- hanshaltsstSrungen zustande kommen. Fiihrt man die Glncosemengen in geringer Fliissigkeitsmenge zn, wie wir dies in unseren Versuehen vorn~hmen (etwa 3 % des KSrpergewichts), so kommt es trotz z.T. schwerer Auspragung der histolo~schen Verandemngen der sog. osmotischen Nephrose zu keinerlei l t inderung der Harnausseheidung, zu guter Konzentration des Har- nes und zu keiner Rest-N-Steigerung. Der SehluB ist naheliegend, dug die osmotische Nephrose per se keine Niereninsnffizienz macht, sondern dal3 sic nnr dann anftritt, wenn Mineral- und WasserhanshaItsstSrangen hinzukommen.

Zu~amraen]assung. Zur Feststellung, ob stark hyper- tone L6sungen yon Glucose und Lavulose, die das histologische :Bild einer osmotischen Nephrose (ALL, s) oder Zuckerspeicherniere (ZoLLISG~.) erzengen, zu einer Niereninsuffizienz ffihren, wurden Untersuehnn- gen an Kaninehen durehgeffihrt.

1. Naeh intraven6ser Infusion yon hypertoner Glu- cose- bzw. LavuloseI6sungen (yon 25--55% Glucose bzw. Lavulose bis zu 13 g/kg KSrpergewicht) kam es

Jg. 41, Hef~ 7 F. GARMENDIA et al. : Verhalten der endogenen ACTtI-Aktivit~t im menschlichen PIasma. I 317 L April 1963

bei K a n i n c h e n zu den typischen vaeuoli~ren Vergnde- rungen der , ,osmotisehen Nephrose".

2. Dennoch l and sieh bei den so behande l ten Tieren keine Niereninsuffizienz. Die yore 1.--6. Tag naeh der In fus ion gemessenen Werte ffir Harnmenge , spezifi- sehes Gewich~ des Harnes a n d l~es~-N lagen im Be- reich des Normalen. Ke in Tier entwiekel te eine 01igo- Anurie. Allerdings wurde Bedaeht darauf genommen, die zugefiihrte Fliissigkei~smenge klein zu ha l ten (3 % des KSrpergewichtes), u m keine I tydra~at ion u n d ~f ineralhaushal tss tSrungen hervorzurufen.

3. Zum Nachweis, ob naeh einmaliger hyper toner Glucoseinfusion bereits in vivo eine Nierenschwellung atfftritt, wurde das Nierengewieht zu versehiedenen Zeiten naeh der Infus ion sofort nach der E n t n a h m e aus dem KSrper bes t i rnmt (yore 1.--5. Tag). Es Yand sieh in allen F~lten auger e inem keine ErhShung des Nierengewiehtes, selbst bei vorangehender Glucose- gabe bis zu 13 g/kg KSrpergewieht.

Die sog. ,,osmotische Nephrose" ist demnaeh eine Nierenver~nderung, die, m a r sic in vivo oder iiberhaup~ erst pos tmortaI RUff.retch, keine Niereninsuffizienz per se zur Folge ha t a n d auch n icht zu einem ,,Nieren- g laukom" ffihrt. Die vereinzelt mi tgete i l ten Fhlle mi t akn t em Nierenversagen naeh Glucose- oder L~vulose- infus ionen s ind wahrseheinlieh auf MinerM- a n d Wasser- hausha l t ss tSrungen zurfiekzuf/ihren, ganz abgesehen yon schweren anderen Kompl ika t ionen , wie Schoek, Blu tungen , Lebersch~digungen und anderen Folgen der Grundkrankhe i t .

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Uber das Verhalten der endogenen hCTH-Aktivi6i~t im menschlichen Plasma nach enzymatischer Blockade der Cortisol-Synthese mit 1)Ietopiron (SU 4885)*

I. Mit te i lung

Unte rsuchungen an Stoffwechselgesunden

V o n

F . GA]~MENDIA* *, W . E . V A U B E L u n d E . F . P F E I F F E R

Aus der I. l~[edizinischen Universit~tsklinik Frankfurt a.M. (Direktor: Prof. Dr. F. IIOFF)

Einleitung Die Bemiihungen, die F u n k t i o n der Hypophyse an

H a n d der ACTH-Sekre~ion zu beurtei len, verliefen bis je tz t racist ergebnislos, da die Empf indl ichke i t der b e k a n n t e n Bes t immungsme thoden n ich t ausreiehte, den Spiegel des endogenen A C T g im menschl iehen Blur un te r normalen Bedingungen zu er~assen (SAYEnS u. Mitarb. 1948, SYD~'On u. Mitarb. 1953, N~Lso~ u.

* Durchgefiihr~ mit Unterstiitzung der Sehering AG, Berlin, der Roussetl-Pharma, Kobtenz, der Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Railway, N.J., sowie der Ciba AG, Wehr-Baden. Der Fa. Merck, Darmstadt, danken wir fiir die Versuchsmengen yon Dexamethason-Hemisuccinat und Dii~thylaminoacetat.

** Stipendiat der Schering AG, Berlin, 1960/62; Gast- assistent aus dem Hospital Arzobispo Loayza, Lima (Peru).

Klin. Wschr., 41. Jahrg.

HUME 1955). Vorku rzem erschienene Unte r suchungen in konzent r ie r tem Plasma spreehen daffir, dab der normale ACTtI-Spiegel zwisehen 0 und 1,0 m E ACTH pro 100 ml Plasma, betr~gt (N~Lso~ u. Mitarb. 1961). I n den letzten J ah ren versnehte ma n nun , die Hypo- physenfunk t ion indi rekt mi t Hilfe sog. Nebennieren- r inden-(NNR-)Bloeker zu prfifen. Diese Subs tanzen verursaehen dureh H e m m u n g der Nebennieren-Hor- monausseheidung - - sei es to ta l (Amphenon) oder selektiv (Metopiron) - - e inen Abfalt des Plasma- eortisols, der wiedernm eine gegenregulatorisehe Ver- mehrnng der ACTH-Produk t ion zur Folge haben soll. Die Wi rkung der NNR-Bloeker lgBt sieh an den im Plasma u n d Ur in auf~retenden Vorstufen des Cortisols nachweisen. Diese Steroide werden beispielsweise bei

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