I

Fundao Oswaldo Cruz Instituto Nacional de Sade da Mulher,

da Criana e do Adolescente Fernandes Figueira

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DAS LESES TUMEFATIVAS

DESMIELINIZANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFNCIA E

ADOLESCNCIA: REVISO SISTEMTICA DA LITERATURA

Stella de Aparecida Ederli Pinto dos Santos

Rio de Janeiro

Agosto de 2013

II

Fundao Oswaldo Cruz Instituto Nacional de Sade da Mulher,

da Criana e do Adolescente Fernandes Figueira

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DAS LESES TUMEFATIVAS

DESMIELINIZANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFNCIA E

ADOLESCNCIA: REVISO SISTEMTICA DA LITERATURA

Stella de Aparecida Ederli Pinto dos Santos

Dissertao apresentada Ps Graduao em Pesquisa aplicada Sade da Criana e da Mulher, como pr-requisito para o ttulo de Mestre em Cincias.

Orientador: Prof. Dr. Leonardo C. de Azevedo

Coorientadora: Prof. Dr. Tania Regina Dias Saad Salles

Rio de Janeiro

Agosto de 2013

III

IV

V

Agradecimentos:

Ao meu orientador, Dr Leonardo de Azevedo, e minha coorientadora, Dra Tnia

Saad agradeo pelo apoio, orientao e sabedoria. Vocs me ensinaram

muito alm da neurologia infantil e sempre sero exemplos pra mim;

Dra Alessandra Penna e Costa pela idia do projeto e estmulo acadmico;

Ao Dr Adailton Pontes e Dra Maria Alice Genofre, meus eternos mestres;

s amigas da neurologia infantil que acompanharam meu trajeto e me

apoiaram sempre: Livia Lobo e Carla Quero;

A todo o corpo docente do Programa de Ps Graduao do IFF/FIOCRUZ;

Rose Silva e Ana Rafalsky, secretrias da ps-graduao e laboratrio de

neurofisiologia pelo auxlio;

s Dras Maria Lucia Vellutini Pimentel e Maria Virginia Marques Peixoto que

fizeram parte da banca de qualificao e da banca examinadora da defesa:

pelas crticas construtivas e auxlio no aperfeioamento do projeto;

Dra Flavia Miranda Corra pelos ensinamentos e auxlio com revises

sistemticas;

CAPES pelo apoio pesquisa;

s Dras Helosa Pereira e Raquel Boy por me proporcionarem a oportunidade

de estar no Hospital Universitrio Pedro Ernesto / UERJ e de fazer parte desta

equipe;

Aos amigos pela compreenso;

Aos colegas de mestrado, pelo auxlio e momentos de descontrao: Anna

Paula, Anna Beatriz, Antonio Bellas, Carla Castro, Daniel Silva, Lilian Arago,

Nina Kuperman, Rovena Barcellos;

Aos meus pais que sempre acreditaram em mim, por todo apoio e por todo o

amor. Mais um sonho realizado, que no seria possvel sem vocs;

VI

Lista de Siglas e Abreviaturas:

Anti-AQP4: anticorpo anti-aquaporina 4

Anti-MOG: anticorpo anti glicoprotena de mielina do oligodendrcito

BERA: potencial evocado de tronco cerebral

BOC: bandas oligoclonais

D: direita

DDs: doenas desmielinizantes

E: esquerda

EM: esclerose mltipla

Gd: gadolneo

HSV1: vrus herpes simples tipo 1

IgIV: imunoglobulina humana venosa

LCR: lquido cefalorraquideano; lquor

LT: leso tumefativa

LTD: leso tumefativa desmielinizante

NC: nervos cranianos

NMO: neuromielite ptica

NR: no realizado / no relatado

PBM: protena bsica de mielina

PESS: potencial evocado somatossensitivo

PEV: potencial evocado visual

PL: puno lombar

PMN: polimorfonucleares

RM: ressonncia magntica

RSL: reviso sistemtica da literatura

SCI: sndrome clnica isolada

SNC: sistema nervoso central

TC: tomografia computadorizada

VII

Pinto dos Santos SAE. Diagnstico Diferencial das Leses Tumefativas Desmielinizantes do Sistema Nervoso Central na Infncia e Adolescncia: Reviso Sistemtica da Literatura. Rio de Janeiro, 2013. Dissertao [Mestrado em Pesquisa Clnica] - Instituto Nacional Fernandes Figueira IFF / FIOCRUZ.

RESUMO:

Introduo: As leses tumefativas desmielinizantes (LTD) do SNC apresentam extrema dificuldade diagnstica em virtude da similaridade clnica e radiolgica com outras entidades nosolgicas, incluindo doenas neoplsicas, inflamatrias e infecciosas. Frequentemente, o carter indefinido das leses aponta para a necessidade de bipsia cerebral com alto risco de morbidade. Portanto, o reconhecimento das caractersticas neurorradiolgicas da LTD fundamental para evitar a utilizao de procedimentos invasivos. Na prtica clnica, os exemplos das formas tumefativas no tumorais so os seguintes: esclerose mltipla (EM), neuromielite ptica (NMO), doena de Schilder e encefalomielite agudadisseminada (ADEM). Objetivo e Mtodos: Analisar, atravs de reviso sistemtica da literatura, quais ferramentas diagnsticas clnicas, radiolgicas e laboratoriais so utilizadas pelos autores na investigao da etiologia das LTDs do SNC na infncia. Resultados: As doenas desmielinizantes encontradas foram as seguintes: EM em 36% dos casos; LTD, sem classificao especfica, em 27%; ADEM 17%;doena de Schilder 13 % e NMO 7%. De todos os casos estudados, em 45% houve recorrncia de eventos desmielinizantes. No h protocolo definido em relao aos tipos de exame solicitados nem a sequncia apropriada ou oportunidade de indic-los. Os exames mais realizados pelos autores foram os seguintes: RM de crnio, exame histopatolgico, pesquisa de bandas oligoclonais e ndice de IgG no lquor, RM de coluna e pesquisa de anticorpo antiaquaporina 4. Concluso: A anlise da literatura mostra que os dados mais relevantes para se definir o diagnstico das LTDs so obtidos atravs da histria e evoluo clnica dos pacientes, e exames de neuroimagem; fundamental que pacientes portadores de LTD sejam acompanhados a mdio/longo prazo na tentativa de aumentar as possibilidades diagnsticas; no existe protocolo universal de abordagem das LTDs; h necessidade incondicional de implementao de fluxo de procedimentos capazes de orientar o diagnstico das LTDs na infncia e adolescncia. Palavras-chave: 1. Reviso Sistemtica de Literatura; 2. Leso Tumefativa Desmielinizante; 3. Crianas; 4. Adolescentes; 5. Doenas desmielinizantes; 6. Ressonncia Magntica; 7. Esclerose Mltipla; 8. Encefalomielite Difusa Aguda Disseminada; 9. Neuromielite ptica;

VIII

Pinto dos Santos SAE. Differential Diagnosis of Tumefactive demyelinating lesion in children and adolescents: Systematic Review of Literature. Rio de Janeiro, 2013. Master [Science dissertation in clinical research] - Instituto Fernandes Figueira IFF / FIOCRUZ

ABSTRACT:

Introduction: The tumefactive demyelinating lesions (TDL) of the CNS have extremely difficult diagnosis due to the clinical and radiological similarity with other nosological entities, including neoplastic, inflammatory and infectious diseases. Commonly, the undefined character of the lesions points to the need of brain biopsy with high risk of morbidity. Thus, the recognition of neuroradiological characteristics of the TDL is critical to avoid the use of invasive procedures. In the clinical practice, the examples of the non tumorous forms of tumefactive lesions are the following: multiple sclerosis (MS), optic neuromyelitis (ONM), Schilder`s disease and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). Objective and Methods: Analysis, through the systematic review of the literature, which clinic, radiological and laboratorial diagnostic tools are used by the authors in the investigation of the etiology of the TDL`s of the CNS in the childhood. Results: The following demyelinating diseases have been found: MS in 36% of the cases; TDL without a specific classification in 27%; ADEM 17%;Schilder`s disease 13 % and ONM 7%. Considering all the cases studied, in 45% had recurrence of demyelinating events. There is no defined protocol with respect to the types with medical exams requested neither the appropriate sequence or the opportunity of indicate them. The medical exams more conducted by the authors were the following: MRI of skull,histopathological exam, research of oligoclonal bands and IgGindex in the liquor, MRI of spine and research of anti-aquaporin-4 antibody. Conclusion: The analysis of the literature shows that the most relevant data to define the diagnosis of the TDLs are obtained through the history and clinical evolution of the patients and neuroimaging tests.It is critical that the patients with TDL be accompanied over the medium/long term in an attempt of increase the diagnostic possibilities; there is not an universal protocol of approach of the TDL; there is unconditional necessity of implementation of flow of procedures able to guide the diagnosis of the TDLs in the childhood and adolescence. Key-words: 1. Systematic Review of Literature; 2. Tumefactive Demyelinating Lesion; 3. Children; 4. Teenager; 5. Demyelinating Disease; 6. Magnetic Resonance Imaging; 7. Multiple sclerosis; 8. Diffuse acute disseminated encephalomyelitis; 9. Optic neuromyelitis;

IX

Sumrio Introduo ...................................................................................................................... 14

Leso Tumefativa Desmielinizante do SNC ..................................................................... 15

Doenas Desmielinizantes na Infncia ......................................................................... 18

Justificativa .................................................................................................................... 38

Objetivos ........................................................................................................................ 40

Hiptese .......................................................................................................................... 41

Metodologia .................................................................................................................... 42

Questo Norteadora da Reviso Sistemtica da Literatura ......................................... 43

Identificao dos Estudos .................................................................................................. 43

Seleo dos Estudos .......................................................................................................... 44

Extrao dos Dados ........................................................................................................... 46

Anlise dos Dados e Sntese da Informao ................................................................. 52

Aspectos ticos ............................................................................................................. 53

Resultados ..................................................................................................................... 54

Discusso ....................................................................................................................... 67

Concluso ...................................................................................................................... 73

Consideraes Finais ................................................................................................... 74

Referncias Bibliogrficas ........................................................................................... 76

Apndices ....................................................................................................................... 82

X

Lista de Quadros:

Quadro 1: Critrios para definio de EM na infncia segundo consenso do grupo

internacional de estudos de esclerose mltipla na Infncia (KRUPP et al, 2013),

traduzidos pela autora. .................................................................................................... 28 Quadro 2: ADEM Definio e consenso do grupointernacional de estudos l em EM

Peditrica (YOUNG, 2008), traduzido pela autora. ....................................................... 31 Quadro 3: Critrios diagnsticos para NMO, traduzidos pela autora (WINGERCHUCK

et al, 2006) ...................................................................................................................... 33 Quadro 4: Critrios de SCI na Infncia (KRUPP et al, 2013) traduzidos pela autora.... 36 Quadro 5: Comparao dos critrios do grupo internacional de esclerose mltipla na

infncia de 2007 (KRUPP, 2007) e 2012 (KRUPP, 2013) ............................................. 37

Quadro 6: Etapas de Reviso Sistemtica. ..................................................................... 42 Quadro 7: Ficha de avaliao dos Estudos ..................................................................... 82 Quadro 8: Descrio do nmero de artigos encontrados, duplicados, excludos e

selecionados para a Reviso Sistemtica da Literatura nas bases de dados e demais

fontes de busca. .............................................................................................................. 83

XI

Lista de Tabelas:

Tabela 1: Extrao de dados demogrficos e anlise individual dos casos .................... 47

Tabela 2: Extrao de dados dos sinais e sintomas ........................................................ 48 Tabela 3: Extrao de dados dos exames laboratoriais realizados ................................. 49 Tabela 4: Extrao de caractersticas da imagem na RM ............................................... 50 Tabela 5: Extrao de dados dos exames decisivos ao diagnstico etiolgico. ............. 50 Tabela 6: Etiologias das LTDs encontradas no estudo-piloto da RSL ........................... 51

Tabela 7: Extrao de dados demogrficos e anlise individual dos casos; ................... 95 Tabela 8: Extrao de dados dos sinais e sintomas ........................................................ 97 Tabela 9: Extrao de dados dos exames laboratoriais realizados; ................................ 98 Tabela 10: Extrao de caractersticas da imagem na RM ........................................... 100

Tabela 11: Extrao de dados dos exames decisivos ao diagnstico etiolgico. ....... 102 Tabela 12: Etiologias das LTDs encontradas na RSL .................................................. 102

XII

Lista de Figuras:

Figura 1: Possveis etiologias de uma Leso Tumefativa Desmielinizante do SNC.

Construdo pela autora. ................................................................................................... 17 Figura 2: Histria natural da forma surto-remisso da esclerose mltipla. Traduzido e

adaptado de KAWKINS e WOLINSKY. Principles of Treatments in Multiple Sclerosis

- Oxford: Butterworth-Heinemann, 2000. ...................................................................... 21 Figura 3: Formas clnicas de esclerose mltipla. Traduzido e adaptado ( LUBLIN e

REINGOLD,1996 ) ........................................................................................................ 22 Figura 4: Fluxograma PRISMA dos estudos durante as diferentes fases da RSL .......... 55 Figura 5: Sinais e sintomas dos casos analisados na RSL So descritas sintomatologias

de 58 dos 60 casos . Os casos so mostrados naordenada e os sintomas e/ou sndromes

na abscissa. ..................................................................................................................... 57 Figura 6: LocalizaodasLTDs de acordo com a anatomia do SNC .............................. 60 Figura 7: Localizao das LTDs adicionais no SNC ...................................................... 60

XIII

Lista de Grficos:

Grfico 1: Sintomas e/ou sndromes neurolgicas observadas nas crianas e

adolescentes com LTD ................................................................................................... 58 Grfico 2: Resultados dos exames laboratoriais realizados no lquor e sangue ............. 59 Grfico 3: Exames diagnsticos realizados ou no (ou no relatados) em 60 pacientes 62 Grfico 4: Percentual de alteraes em exames realizados. ........................................... 63 Grfico 5: Etiologia da doena de base definida a partir do exame histopatolgico. ..... 64

Grfico 6: Tratamento da fase aguda recebido por todos os pacientes .......................... 65 Grfico 7: Etiologia das LTDs do SNC .......................................................................... 66

14

1 - Introduo

As desordens desmielinizantes do Sistema Nervoso Central (SNC) como

a Esclerose Mltipla, Neuromielite ptica e Encefalomielite Aguda Disseminada

so diagnosticadas nos exame de imagem, por leses caractersticas da

substncia branca, e podem se apresentar como leses tumefativas definidas

por aspectos radiolgicos especficos. Na tomografia computadorizada (TC) ou

ressonncia magntica (RM) do crnio, as leses so dos seguintes tipos

(RIETH et al, 1981; KEPES, 1993; DAGHER e SMIRNIOTOPOULOS, 1996):

Leso solitria;

Dimetro maior que 2,0 cm;

Associao com efeito de massa, edema, e/ou captao de

contraste perilesional;

As Leses Tumefativas do SNC denominaes variadas, incluindo

Esclerose Mltipla Pseudotumoral e Esclerose Mltipla Tumefativa.

O nmero de casos descritos limitado mesmo entre adultos onde as

desmielinizaes do SNC so mais comuns. Alm disso, a no confirmao

etiolgica e o seguimento clnico-radiolgico tornam difcil o diagnstico

definitivo, o que acarreta falta de consenso na literatura

Frequentemente a dvida quanto a indefinio da leso aponta para a

necessidade de bipsia cerebral e, portanto, alto risco de morbidade. Deste

modo, reconhecer as caractersticas neurorradiolgicas da leso

desmielinizante tumefativa fundamental para se evitar procedimentos

invasivos, e at mesmo resseces errneas de tecido cerebral vivel

(FALLAH et al, 2010). Em resumo, as LTDs do SNC so raras nos adultos e

15

nas crianas, mas sua abordagem adequada importante na diferenciao das

doenas desmielinizantes em geral, mas, sobretudo para orientar o tratamento

da patologia de base.

1.1 - Leso Tumefativa Desmielinizante do SNC

O diagnstico das leses tumefativas desmielinizantes do SNC

desafiador em virtude da similaridade clnica e radiolgica com outras

entidades neoplsicas, inflamatrias e infecciosas, tais como abscesso

cerebral, tuberculose, toxoplasmose, neurocisticercose e HIV. A apresentao

clnica da doena depende da localizao e tamanho da leso, e os sintomas

costumam progredir rapidamente e so representados por dficits motores,

convulses, ataxia, cefalia, apraxia, afasia e alterao cognitiva ou do estado

mental (HEYMAN et al, 2001, GUTRECHT et al, 2002).

Um estudo retrospectivo a partir de resultados de bipsia de LTDs

analisou as apresentaes clnica e radiolgica da doena em 168 pacientes

adultos. Desses, 70% desenvolveram Esclerose Mltipla clinicamente definida

no seguimento e 14% apresentaram sndrome clnica isolada. A RM de crnio

j apresentava antes da bipsia, leses mltiplas e os pacientes mostravam

clnica neurolgica multifocal. O objetivo do trabalho foi enfocado no

diagnstico precoce, mostrando a utilizao de intervenes cirrgicas

desnecessrias, e ainda propondo manejo e seguimento adequados

(LUCCHINETTI et al, 2008)

Na populao peditrica este tipo de leso ainda mais raro, sendo sua

prevalncia anual estimada em 8,6/100 000 e incidncia de 0,4/100 000 (VAN

16

LANDINGHAM et al, 2010). Em comparao aos adultos, sugere-se que a

doena tem curso mais benigno e de carter monofsico (YAPICI e ERAKSOY,

2002; KUMAR et al, 1998, KEPES, 1993). Contudo,sries de publicao mais

recentes mostram que durante o seguimento clnico dos pacientes a evoluo

pode no ser to benigna e ter at carter recorrente (MC ADAM et al, 2002;

DASTGIR e DiMARIO, 2009).

O aparecimento das LTDs pode ocorrer de forma monofsica

caracterizando Sndrome Clnica Isolada (SCI) ou com caractersticas mais

comumente encontradas nas doenas desmielinizantes inflamatrias, de

carter no tumoral, seja como primeira manifestao ou mesmo durante o

curso clnico. Os exemplos das formas no tumorais so: esclerose mltipla,

neuromielite ptica, doena de Schilder (esclerose mielinoclstica difusa) e

encefalomielite aguda disseminada. Nesta ltima, em menor nmero de casos,

as leses so nicas e extensas (YOUNG et al, 2008; SINGH et al, 2003). A

figura de um iceberg mostrada abaixo pode exemplificar esquematicamente

que, na realidade, o aspecto da leso inicial no define por si s determinada

doena, mas ao contrrio, o padro neurorradiolgico pode ser encontrado em

diversas patologias desmielinizantes.

17

Figura 1: Possveis etiologias de uma Leso Tumefativa Desmielinizante do SNC. Construdo pela autora.

Ainda, no diagnstico diferencial, importante ressaltar a possvel

concomitncia de determinada patologia infecciosa ou tumoral com as doenas

desmielinizantes. Na literatura j descrita a associao entre esclerose

mltipla e tumores do SNC de diversos tipos histopatolgicos, tais como,

oligodendroglioma, astrocitoma e glioblastoma multiforme (KHAN et al, 1997;

HO e WOLFE, 1981; WERNECK et al, 2002). Alm disso, o aspecto das leses

na neuroimagem imita o comportamento invasivo de metstases de tumores

primrios de pulmo e estmago (SPAAR e WIKSTROM, 1978). Por exemplo,

no caso de associao com gliomas, os autores especulam sobre a

possibilidade de haver apenas coincidncia ou relao causal. As opinies dos

autores so divididas sobre haver relao causal ou apenas coincidncia na

rara concorrncia entre esclerose mltipla e glioma (ANDERSON et al, 1980;

MALGREN et al, 1984; GREEN et al, 2008).

18

1.2 Doenas Desmielinizantes na Infncia

As doenas desmielinizantes tm sido estudadas e melhor conhecidas

ao longo do tempo resultando na elaborao de critrios diagnsticos com a

finalidade de facilitar sua identificao clnica. Esses critrios sofreram

atualizaes em virtude da descoberta de exames laboratoriais acessrios,

marcadores imunolgicos e uso de imagem por RM. Um dos objetivos das

revises de critrios estabelecer o diagnstico precoce dessas entidades

objetivando iniciar terapia imunomediada e reduziros surtos, bem como evitar

ou reduzir as incapacidades residuais.

A seguir, sero brevemente mostrados alguns marcos histricos

relacionados s publicaes das doenas desmielinizantes tendo como foco as

patologias peditricas:

1954 Primeiros critrios clnicos reconhecidos para EM, por Allison e

Millard (ALLISON, 1954);

1983 Critrios de Poser (POSER, 1983);

1997 - Critrios de Barkhof de RM para EM (BARKHOF, 1997);

1999 - Critrios diagnsticos de Wingerchuck para NMO

(WINGERCHUCK, 1999);

2001 - Critrios diagnsticos de McDonald para EM (McDONALD, 2001);

2004 - Descoberta do anticorpo anti-AQP4 e sua relao com NMO

(LENNON, 2004);

2006 Reviso dos critrios de Wingerchuck para NMO

(WINGERCHUCK, 2006);

2007 Primeiro consenso sobre EM na infncia (KRUPP, 2007);

19

2010 Reviso dos critrios de McDonald para EM (POLMAN, 2011).

Referncia EM de incio na infncia;

2012 Avaliao dos critrios de McDonald para EM em crianas

com sndrome clnica isolada (KORNEK et al, 2012);

2013 Reviso dos critrios de 2007 de doenas desmielinizantes

imunomediadas do SNC na infncia publicao dos critrios de

2012 (KRUPP et al, 2013).

As revises seriadas acima apontadas indicam que as desordens

desmielinizantes inflamatrias do SNC na infncia tm sido cada vez mais

estudadas e reconhecidas. Assim, diversas formas clnicas foram descritas, tais

como (POHL 2008):

Monofocais e monofsicas, como neurite ptica e mielite transversa;

Multifocais e monofsicas, como ADEM em sua forma clssica;

Multifocais e crnicas ou polifsicas, como a EM, Neuromielite ptica e

as formas recorrente de ADEM.

Clinicamente, como ser visto adiante com maior detalhe, a

apresentao inicial das DDs pode ser muito semelhante (ver tambm figura 1).

Portanto, no diagnstico diferencial importante ressaltar a importncia dos

exames de imagem, avaliaes laboratoriais e acompanhamento prolongado

do curso da doena. O auxlio do laboratrio fundamental, via exame do LCR

mostrando pleocitose linfomonocitria e hiperproteinorraquia discretas (at 30

clulas/mm3 e proteinorraquia de at 100 mg/dL). O dado liqurico mais

importante e til no diagnstico a presena de bandas BOCs e aumento do

ndice de IgG que ocorrem em mais de 90% dos casos de EM em adultos. Nas

20

crianas, a positividade inconsistente variando de 10 a 90% nas casusticas

estudadas sendo a presena destas bandas menos frequentes nos casos de

incio pr-puberal da doena (RUGGIERI, 1999, POHL, 2004). Apenas para

comparao, na ADEM cujo diagnstico mais frequentemente confundido

com EM, a proporo de bandas varia de 4 a 29%, mas sua dosagem

geralmente negativa fora do surto. A dosagem da protena bsica de mielina no

LCR no tem valor diagnstico em virtude de mostrar nveis variveis e por ser

altamente inespecfica (MIKAELOFF et al 2007, DALE et al, 2000).

1.2.1 Esclerose Mltipla

A esclerose mltipla doena autoimune, desmielinizante e crnica do

SNC ocorrendo mais comumente em adultos jovens. condio complexa e

heterognea que envolve diversas fases fisiopatolgicas, s vezes

sobrepostas. O processo inflamatrio inicia-se atravs de infiltrado linfocitrio

resultando em desmielinizao. Nas fases iniciais, este mecanismo transitrio

ocorrendo depois fase de reparo acompanhada de remielinizao. Por conta

desses mecanismos a doena caracterizada por disfunes neurolgicas

multifocais decorrentes de leso em qualquer local do neuroeixo, mas que em

geral se resolvem. Ao longo da evoluo da doena, em virtude da

perpetuao dos mecanismos inflamatrios com liberao de citocinas, inicia-

se neurodegenerao havendo leso axonal definida clinicamente pela no-

recuperao completa de dficits neurolgicos (Figura 2), resultando em

diversas incapacidades funcionais (COMPSTON, 2008; LYNCH, 2012).

21

Figura 2: Histria natural da forma surto-remisso da esclerose mltipla. Traduzido e adaptado de

KAWKINS e WOLINSKY. Principles of Treatments in Multiple Sclerosis - Oxford: Butterworth-Heinemann,

2000.

No adulto, a doena se manifesta por quatro formas clnicas (Figura 3)

importantes na definio do prognstico e conduta teraputica, a saber:

Forma remitente-recorrente ou surto-remisso: corresponde a 85% dos

casos. Caracteriza-se por exacerbaes seguidas por grau varivel de

melhora neurolgica podendo haver recuperao completa ou evoluo

para disfunes residuais. No h progresso dos dficits entre os

surtos. Nesse grupo, 50 a 85% dos pacientes devem evoluir, em 10

anos, para fase secundariamente progressiva (MILLER, 2007).

Forma primariamente progressiva: Ocorre em 10 a 15% dos casos,

principalmente em faixas etrias mais avanadas. O diagnstico difcil,

22

uma vez que neste grupo no h critrios clssicos de disseminao

temporal, havendo, no entanto necessidade de progresso por 12

meses. A progresso ocorre desde o incio da doena, com velocidade

varivel e perodos de estabilizao e discreta melhora, mas sem haver

surto bem definido (DAUMER, 2009).

Forma secundariamente progressiva: Corresponde a 15 a 20% dos

casos. Inicialmente o curso se apresenta como surto-remisso, com

posterior progresso contnua dos dficits, independentemente da

presena de surtos. A progresso confirmada se mantida durante 6

meses (MILLER, 2007).

Forma progressiva com surtos ou progressiva recorrente: a mais rara

das formas clnicas acometendo menos de 5% dos pacientes. O incio

progressivo havendo posteriormente surtos bem definidos e evidente

progresso entre eles (DAUMER, 2009).

Figura 3: Formas clnicas de esclerose mltipla. Traduzido e adaptado ( LUBLIN e REINGOLD,1996 )

23

Os critrios de McDonald (Quadro 1) utilizados para estabelecer o

diagnstico de EM foram revistos e recentemente publicados (POLMAN, 2011).

Usam-se informaes da anamnese e exame neurolgico para caracterizar a

presena de surtos, bem como imagens de RM confirmando a disseminao

das leses no tempo e espao (Quadro 2). Nesta reviso, os critrios

diagnsticos passaram a incluir exames de neuroimagem e auxlio laboratorial

representado por pesquisa de BOCs e aumento dos nveis de IgG no lquor em

relao ao sangue, com a finalidade de demonstrar sntese intratecal de

imunoglobulina.

Na reviso diagnstica, alm dos critrios clnicos, o estudo das imagens

do encfalo e medula espinhal por RM permite evidenciar processo inflamatrio

e leses em estruturas do SNC sem traduo clnica, facilitando as exigncias

para preenchimento dos critrios diagnsticos. A RM capaz de mostrar

disseminao no tempo e espao (Quadro 2) e excluir diagnsticos

alternativos, podendo at mesmo prescindir da exigncia de novo surto clnico,

como sugerido pela reviso dos Critrios de McDonald (POLMAN, 2011) em

2010. A utilizao da RM visa o diagnstico precoce com alta sensibilidade e

especificidade, com a finalidade de se iniciar precocemente o tratamento.

24

Critrios de McDonald de 2010 para Esclerose Mltipla

Apresentao clnica Dados adicionais necessrios ao

diagnstico

Mais de 2 surtosa; evidncia clnica de

mais de 2 leses ou evidncia clnica de 1

leso com surto prvio na histriab.

Nenhumc

Mais de 2 surtosa; evidncia clnica de 1

leso

Disseminao no espao demonstrvel por

alteraes tpicas na RM ou aguardar por

novo surto em diferente localizao do

SNC

Surto nicoa com evidncia clnica de 2 ou

mais leses

Disseminao no tempo demonstrvel por

RM ou aguardar por novo surto clnico

Surto nicoa com evidncia clnica de 1

leso (Sndrome Clnica Isolada)

Disseminao no tempo e espao

demonstrvel por RM ou aguardar por

novo surto clnico

Progresso neurolgica insidiosa,

sugestiva de EM

1 ano de progresso da doena

(prospectivo ou retrospectivo) associado a

2 ou mais dos critriosd:

1. Evidncia de Disseminao no espao no encfalo

2. Evidncia de Disseminao no espao na coluna vertebral com 2

ou mais leses em T2

3. Lquor caracterstico (presena de BOC ou elevado ndice de IgG)

Nota explicativa: Se os critrios forem preenchidos e no houver outra explicao para a apresentao

clnica, o diagnstico de EM, mas se os critrios no forem completamente peenchidos o diagnstico

de EM possvel. Se outro diagnstico surgir durante a avaliao e for capaz de melhor explicar a

apresentao clnica, ento o diagnstico final no EM. aSurto (exacerbao) definido como sintoma relatado pelo paciente ou evento observvel de

desmielinizao inflamatria aguda do SNC, atual ou na histria, com durao de pelo menos 24 horas,

na ausncia de febre ou infeco. O relato de sintomas paroxsticos (atuais ou documentados) so

sintomas que duram menos de 24h, no sendo considerados surtos, mas que falam a favor de EM.

Para o diagnstico de EM, 1 surto deve ter ocorrido e ser corroborado por achados no exame neurolgico,

potencial evocado visual ou RM,alm de desmielinizao em reascorrespondentes aos sintomas atuais ou

anteriormente reportados. bO diagnstico mais seguro se for baseado em achados clnicos objetivos presentes em 2 ou mais surtos.

Evidncia de surto anterior na histria na ausncia de achados neurolgicos objetivos podeocorrer na

evoluo da doena, mas pelo menos 1 surto deve ser corroborado por achados objetivos. cExames adicionais no so necessrios. No entanto, conveniente que o diagnstico de EM seja feito

com suporte dos exames de imagem. Se o exame de imagem ou outros (por exemplo, LCR) forem

negativos necessria extrema cautela antes de se definir o diagnstico de EM, e a possibilidade de

diagnstico alternativo deve ser considerada. importante ressaltar que mesmo no se tendo explicao

clara para os sintomas do paciente as evidncias clnicas objetivas devem existir para configurar o

diagnstico de EM. dLeses com captao de gadolnio no so necessrias; leses sintomticas no so levadas em

considerao se presentes em sndromes de tronco cerebral ou na medula espinhal.

Quadro 1: Reviso dos Critrios de McDonald (POLMAN et al, 2011), traduzido pela autora.

25

Critrios de McDonald (2010) na RM para Disseminao no Tempo e Espao

Disseminao no espao evidenciada por mais de uma leso em T2* em, pelo menos 2

das 4 seguintes reas do SNC:

Periventricular

Justacortical

Infratentorial

Medula espinhal**

*Captao de gadolneo no necessria para disseminao no espao

**Leses sintomticas em tronco cerebral e medula so excludas e no contam para

disseminao no espao.

Disseminao no tempo demonstrada pela presena de:

1- Nova leso em T2 e/ou captante de gadolneo nas ressonncias de seguimento, relacionada a imagem inicial (baseline), independentemente da poca da

primeira imagem

2- Presena simultnea de leses assintomticas captantes de gadolneo e leses sem realce por contraste, em qualquer momento.

Quadro2: Critrios de Mc Donald 2010 (POLMAN et al, 2011) para disseminao no tempo e espao da esclerose mltipla traduzido pela autora.

26

- Esclerose Mltipla na Infncia versus no adulto

A EM na infncia foi primeiramente descrita por Pierre Marie em 1983,

15 anos aps descrio da doena em adultos por seu mentor, Jean Martin

Charcot. Apenas em 2007, foi publicado o primeiro consenso (KRUPP, 2007)

sobre a doena com critrios aplicados a faixa etria peditrica, na tentativa de

facilitar o diagnstico.

Em 2010, os critrios de McDonald utilizados para diagnstico de EM em

adultos foram revisados com a finalidade de simplific-los e possibilitar o

diagnstico precoce da doena (POLMAN, 2011). Neste consenso, h

referncia faixa etria peditrica e suas diferenas em relao a EM do

adulto, em termos de diagnstico diferencial e apresentao clnico-radiolgica.

Esses trabalhos citam inclusive o fato de que, em crianas menores de 11

anos, as leses detectadas na RM costumam ser diferentes daquelas dos

adolescentes e adultos. Em geral, so em menor nmero, porm maiores e

menos bem definidas, assumindo at mesmo a forma tumefativa (CHABAS,

2008). A explicao para o fentipo diverso da EM pr-puberal parece estar

ligada ao processo biolgico subjacente, incluindo imaturidade do sistema

imunolgico, mielinizao ainda incompleta de vrias reas do SNC e diferente

capacidade de remielinizao e reparo.

A incidncia de EM na populao peditrica ainda incerta. Estudo

alemo estimou 0,3 / 100 000 crianas por ano (POHL, 2007). Em outro

trabalho, quando se perguntou a pacientes adultos com EM sobre o incio dos

sintomas, verificou-se que em 10% dos casos a doena comeou antes de 18

anos, sendo que destes, 3 a 5 % antes de 16 e 1% antes de 11 anos (DALE,

2009). Nas duas ltimas dcadas, com a maior disponibilidade de Ressonncia

27

Magntica, vem sendo cada vez mais diagnosticada, mas no existem dados

publicados at o momento sobre as leses radiolgicas da Esclerose Mltipla

em pacientes muito jovens (menores de 11 anos). Um recente estudo

demonstrou que a maioria desses pacientes costuma ser erroneamente

diagnosticada como ADEM, apesar de no apresentarem encefalopatia, mas

apenas por conta do tamanho de suas leses (CHABAS et al, 2008).

A taxa de surtos nesta populao parece ser maior que na esclerose

mltipla de incio no adulto, com somatrio de leses inflamatrias cerebrais

nos primeiros anos que se seguem ao primeiro surto. Associa-se o fato de

estarem expostas a um tempo mais longo de doena, o que justifica que a

incapacidade fsica se d mais precocemente (RENOUX et al, 2007).

Sabe-se que dentro de 5 anos de doena, mais de 30% das crianas

acometidas tero declnio cognitivo, no s por defasagem do crescimento

cerebral esperado para a idade, mas tambm por perda de volume cerebral

(BANWELL et al, 2011).

Os critrios de McDonald revisados foram aplicados a crianas

(SADAKA et al, 2012; SEDANI et al, 2012) e encontrado Valor preditivo positivo

de 76% e valor preditivo negativo de 100%. Os menores valores preditivos so

encontrados em crianas mais novas (pr-pberes), as quais apresentam

leses maiores e clnicas por vezes sugestivas de ADEM. Critrios de RM mais

especficos e sensveis para essa faixa etria necessitam ser desenvolvidos

(KRUPP et al, 2013).

Segundo consenso do Grupo de estudos internacional de Esclerose

Mltipla Peditrica (KRUPP et al, 2013), a doena definida na infncia se

satisfizer qualquer dos seguintes critrios (Quadro 3):

28

Critrios para definio de EM na Infncia (KRUPP et al, 2013): necessrio preencher pelo menos 1 deles

Dois ou mais eventos clnicos do SNC de causa presumidamente inflamatria, separados por mais de 30 dias e envolvendo mais de uma rea do SNC;

Um episdio tpico de EM, sem clnica de encefalite, associado a achados de RM consistentes com 1 dos critrios de McDonald (2010) de disseminao no espao e, na RM de seguimento, presena de pelo menos uma nova leso captante ou no-captante de contraste, consistente com critrios de disseminao no tempo;

Um surto de ADEM seguido por evento clnico, sem encefalite, aps trs meses ou mais de aparecimento dos sintomas inicias, e associado a novas leses na RM que preencham os critrios de McDonald (2010) de disseminao no espao

Um primeiro e nico evento agudo que no preencha critrios para ADEM e cujos achados na RM sejam consistentes com os critrios de McDonald (2010) de disseminao no tempo eespao (aplicvel apenas para crianas acima de 12 anos);

Quadro 1: Critrios para definio de EM na infncia segundo consenso do grupo internacional de estudos de

esclerose mltipla na Infncia (KRUPP et al, 2013), traduzidos pela autora.

1.2.2 Doena de Schilder:

A doena de Schilder ou esclerose mielinoclstica difusa variante da

esclerose mltipla, de incioentre 5 e 15 anos de idade,cuja apresentao

subaguda e progressiva. O quadro clnico caracterizado por cefalia,

confuso mental, alteraes comportamentais, convulses, hemi ou

tetraparesias, neurite ptica, sndromes de tronco cerebral, afasia, alteraes

esfincterianas e distrbios do movimento. De modo geral, a evoluo da

doena rpida e fatal. Embora, sua evoluo grave seja questionada com

base em estudo retrospectivo de pacientes cuja remisso foi completa, e sem

novos sintomas neurolgicos posteriormente (MERRIT, 2007).

Anatomopatologicamente, as leses so concntricas alternando em seu

interior bandas mielinizadas e desmielinizadasem formato de bulbo de cebola

ou alvo. Na RM, evidenciam-se leses grandes e confluentes envolvendo a

substncia branca profunda onde so tambm observados diferentes graus de

desmielinizao. O diagnstico realizado basicamente excluindo-se

29

desordens infecciosas e metablicas, como por exemplo, adrenoleucodistrofia

ligada ao X e, alm disso, de acordo com os critrios de Poser (POSER, 1992)

descritos abaixo:

Sinais e sintomas atpicos para EM, ou seja, envolvimento

bilateral de nervos pticos, cefalia e vmitos decorrentes do

aumento dapresso intracraniana, manifestaes psiquitricas e

crises convulsivas;

LCR sem alteraes ou com alteraes no condizentes com EM;

reas extensas de desmielinizao na substncia branca,

usualmente bilateral;

Ausncia de febre, infeces virais ou vacinaes anteriores ao

surto;

Concentrao srica normal de cidos graxos de cadeia muito

longa.

1.2.3 Encefalomielite Disseminada Aguda (ADEM)

ADEM afeco inflamatria imunomediada caracterizada por

desmielinizao difusa da substncia branca cerebral e medular. Esta condio

geralmente precipitada por infeco viral ou vacinao,possivelmente via

mimetismo molecular,afetando predominantemente a faixa etria infantil. A

incidncia varia deacordo com a localizao geogrfica. Em estudo realizado

em San Diego (USA), a incidncia mdia entre menores de 20 anos foi de 0,4 /

100 000habitantes por ano (LEAKE, 2004). Na infncia,a incidncia global de

ADEM cerca de trs vezes maior que a EM..

Clinicamente, os sintomas e dficits neurolgicos costumam ter

30

apresentao multifocal associados encefalopatia, que condio

indispensvel para o diagnstico. Atualmente, a mortalidade relativamente

baixa, de 5 a 7%, sendo consequncia de edema cerebral e hipertenso

intracraniana. De modo geral, h recuperao completa do paciente aps

pulsoterapia com corticosteride (metilprednisolona). No entanto, existe risco

de morbidade residual com manifestaes sequelares motoras variando desde

ataxia leve at hemiparesia, alm de dficits na esfera neuropsicolgica. Em

diversos estudos, estes achados variam de 11 a 46% (LEAKE, 2004; DALE,

2000; TENEMBAUM, 2002). A ADEM, apesar de usualmente ter curso

monofsico, pode apresentar-se de modo recorrente com leses e

manifestaes clnicas semelhantes ao primeiro surto, ou envolvendo leses

em novas reas do SNC, configurando quadro neurolgico diferentes daquele

do surto inicial (Quadro 4). Estima-se que 15 a 25% das crianas com

diagnstico inicial de ADEM, aps novos surtos no-ADEM, tero diagnstico

final de EM (MIKAELOFF 2007; TENEMBAUM 2002).No laboratrio, o exame

de LCR mostra que a positividade para BOCs varia de 4 a 29% na fase aguda,

mas sua negatividade geralmente encontrada fora de surto (MIKAELOFF et

AL 2007, DALE et al, 2000). Outro critrio liqurico, que o anticorpo

antiaquaporina-4 deve ser negativo, enquantoos anticorpos sricos anti-MOG

podem estar transitoriamente presentes.

31

Encefalomielite aguda disseminada (ADEM):

ADEM monofsico: Primeiro evento clnico de causa inflamatria ou desmielinizante presumida, de incio agudo ou subagudo, afetando reas multifocais do SNC. A clnica deve ser polissintomtica e incluir encefalopatia, definida na presenade um ou mais dos seguintes parmetros: - Alterao comportamental: confuso mental, irritabilidade excessiva; - Alterao do nvel de conscincia: letargia, coma;

Evento deve ser seguido por melhora clnica e/ou na RM, mas podem permanecer seqelas;

Ausncia de evento desmielinizante prvio;

Evento no pode ser explicado por qualquer outra etiologia;

Sinais ou sintomas novos ou flutuantes, ou achados na RM ocorrendo dentro de 3 meses do episdio inicial devem ser considerados parte do evento agudo;

Neuroimagem mostrando leses focais ou multifocais envolvendo predominantemente substncia branca, sem evidncias prvias de alteraes destrutivas de substncia branca;

RM com alteraes extensas em T2 ou FLAIR (>1cm), multifocais, hiperintensas e localizadas na substncia branca supra ou infratentorial, havendo tambm possibilidade de envolvimento da substncia cinzenta,incluindo tlamo e ncleos da base do crerbro;

Em raros casos, a RM mostra leso nica e extensa (>1 ou 2 cm) envolvendo predominantemente a substncia branca;

RM de coluna apontando leses intramedulares confluentes com captao varivel de contraste, alm de achados previamente descritos na RM.

ADEM recorrente: Novo evento de ADEM com sinais e sintomas semelhantes aos do evento inicial, ocorrendo aps 3 meses, sem haver na histria, clnica ou neuroimagem acometimento de novas reas anatmicas;

Evento no pode ocorrer durante uso de corticosterides ou aps 1 ms da retirada total;

A RM no deve mostrar novas leses, porm, as leses inicias podem estar maiores;

Nenhuma explicao melhor deve existir para o quadro clnico.

ADEM multifsico: ADEM seguido por novo evento clnico que tambm preenche critrios para ADEM, mas envolvendo novas reas anatmicas do SNC, confirmado na histria, clnica e neuroimagem;

Novo evento deve ocorrer: - Pelo menos 3 meses aps o evento inicial; - Aps 1 ms do trmino da corticoterapia;

Evento subsequente deve ter apresentao polissintomtica, incluindo encefalopatia, com sinais e sintomas neurolgicos diferentes dos apresentados no evento inicial, embora as alteraes do estado mental possam ser praticamente iguais. Quadro 2: ADEM Definio e consenso do grupointernacional de estudos l em EM Peditrica (YOUNG,

2008), traduzido pela autora.

De acordo com a publicao de novos critrios de ADEM (KRUPP,

2013), algumas modificaes foram introduzidas na classificao acima

descrita, a saber:

No ADEM monofsico, ressalta-se que a encefalopatia no deve ser

explicada apenas por febre; as leses tpicas na RM devem ser difusas,

pouco delimitadas, grandes, de 12 cm, envolvendo

predominantemente substncia branca, e ainda, as leses hipointensas

em T1 devem ser raras, podendo haver leses de substncia cinzenta

32

envolvendo tlamo ou ncleos da base; aps 3 meses do evento inicial,

novos sinais, sintomas ou leses na RM devem estar ausentes.

A categoria ADEM recorrente eliminada por sua baixa frequncia,

sendo esses casos agrupados na classificao de ADEM multifsico.

O ADEM multifsico definido por novo evento clnico ocorrendo a partir

de 3 meses aps os sintomas iniciais, e associado a alteraes novas

ou reemergentes na RM. O tempo em relao ao uso de corticoterapia

no mais pertinente.

1.2.4 Neuromielite ptica (NMO) ou Doena de Dvic

A NMO doena desmielinizante inflamatria envolvendo

preferentemente os nervos pticos e medula espinhal, locais onde existe maior

nmero de canais de gua (aquaporina 4), alvos de auto-antgenos NMO-IgG

recentemente apontados como biomarcadores da doena. Embora estes

anticorpos possam estar presentes em aproximadamente10-20% (LENNON,

2004) dos caso de EM, sua positividade dado a favor do diagnstico de NMO.

Anteriormente considerada doena monofsica, hoje sabe-se que a

recorrncia pode ocorrer em 70% dos casos (WINGERCHUCK, 1999).

Em 2006, os critrios diagnsticos de NMO foram revisados

(WINGERCHUCK, 2006) e so mostrados a seguir (Quadro 5):

33

Quadro 3: Critrios diagnsticos para NMO, traduzidos pela autora (WINGERCHUCK et al, 2006)

Atualmente, admite-se tambm o novo conceito de espectro NMO

incluindo portadores de mielite longitudinalmente extensa e neurite ptica

bilateral e recorrente, mas que no preenchem completamente os critrios de

NMO. Esta condio clnica ocorre seja por no haverem surtos medulares e

pticos ou quando o marcador biolgico est ausente. A NMO tem menor

prevalncia que a EM, porm mais frequente em populaes asiticas e

afrodescendentes. O prognstico, em virtude de maior nmero e gravidade dos

surtos e pior resposta ao tratamento na fase aguda resulta em sequelas

neurolgicas incapacitantes (WINGERCHUCK, 1999). Em sries brasileiras, a

mortalidadevaria entre 9 e 50%, principalmente em decorrncia de insuficincia

respiratria associada mielite transversa longitudinalmente extensa (PAPAIS-

ALVARENGA, 2002).

No tratamento, os imunomoduladores utilizados como modificadores do

curso da doena na EM, como observado com o interferon beta, no

conseguiram alterar as taxas de recada na NMO e, em alguns casos, houve

at piora do nmero de surtos (AXTELL, 2011). No diagnstico laboratorial, a

deteco do anticorpo anti-AQP4 realizada por diversos mtodos,

prevalecendo nas sries brasileiras a imunofluorescncia indireta com

Critrios diagnsticos de NMO

Critrios necessrios:

Neurite ptica;

Mielite transversa;

Critrios de suporte: pelo menos 2 dos seguintes:

1- Leso medular extensa na RM, acometendo mais de 3 segmentos vertebrais;

2- Leses na RM de crnio que no preenchem critrios para EM;

3- NMO-IgG positivo

34

sensibilidade de cerca de 64% e especificidade de 41% (ADONI, 2008). Em

sries internacionais, com diferentes metodologias, a sensibilidade varia entre

60 e 86% eespecificidade entre 79 e 100% (FAZIO, 2009), particularmente nos

casos recorrentes.

- NMO na infncia versus no adulto

Em crianas, as leses inflamatrias cerebrais detectadas por RM so

mais frequentes e podem ocorrer em at 50% dos casos (MC KEON, 2008).

Anatomicamente, as leses esto presentes em regies cerebrais de maior

predomnio de canais de AQP4, incluindo zonas periventriculares, tlamo e

tronco cerebral. Algumas vezes, as leses so grandes e difusas dificultando o

diagnstico diferencial entre EM e ADEM.

Sabe-se ainda que 90% das crianas com NMO manifestam a doena

sob forma recorrente, com surtos de neurite ptica e mielite transversa

longitudinalmente extensa (WINGERCHUCK, 1999; MC KEON, 2008). Na faixa

etria peditrica, h maior nmero de surtos na histria da doena, maior

gravidade do quadro clnico e maior probabilidade de incapacidade neurolgica

residual grave. Particularmente, a diminuio da acuidade visual nas crianas

se d em menor intervalo de tempo do que nos pacientes adultos (MC KEON,

2008; COLLONGUES, 2010).

Na populao peditrica, o maior estudo realizado referente aos

biomarcadores em doenas desmielinizantes mostrou que 47% das crianas

com NMO clinicamente definida apresentaram NMO-IgG positivo. As crianas

que manifestaram forma recorrenteda doena tinham maior positividade do

anticorpo (78%) em relao quelas cuja apresentao foi monofsica (12,5%)

35

(BANWELL, 2008). Nas crianas, o NMO-IgG especfico e raramente positivo

no primeiro episdio de desmielinizao. Assim sendo, a presena do anticorpo

preditor da forma recorrente da doena (BANWELL, 2011) e sua presena no

primeiro surto pode orientar o tratamento precoce. Da mesma forma, o

marcador pode servir de guia para monitorar a doena e a resposta teraputica

(DALE, 2012).

Na ltima reunio do grupo internacional de estudos em EM peditrica

(KRUPP, 2013) os critrios do consenso de 2007 (KRUPP, 2007) foram

revistos. Agora, considera-se que as crianas podem apresentar doena do

espectro-NMO, definida como neurite ptica recorrente OU mielite transversa

recorrente com positividade do anticorpo anti Aquaporina4. Alm disso, o

consenso aponta que as leses esto localizadas preferencialmente no tronco

cerebral, na vizinhana do IV ventrculo e regies hipotalmicas.

Admite-se ainda que surtos de NMO possam apresentar caractersticas

clnicas de ADEM, e que na RM as leses sejam supratentorias no evento

inicial ou subsequentemente. Devemos pensar em NMO em casos com clnica

de ADEM e RM sem captao de contraste. Esses casos so mais freqentes

nos pacientes com positividade do anticorpo anti-aquaporina 4 pois a no

captao de contraste sugere que a barreira hematoenceflica esteja intacta,

havendo apenas o mecanismo de edema pela disfuno dos canais de gua

(com receptor de aquaporina) (EICHEL, 2008)

1.2.5 Sndrome Clnica Isolada (SCI)

Caracteriza-se pelo primeiro episdio de alterao neurolgica sugestivo

36

de um evento desmielinizante do SNC, com evoluo aguda ou subaguda.

Pode ser multifocal ou monofocal, estes, manifestando-se sob a forma de

neurite ptica, mielite transversa, sndromes de tronco enceflico, hemisfrica

ou cerebelar. Diferente do ADEM, geralmente no se apresenta clinicamente

por encefalopatia, a no ser que haja comprometimento de tronco cerebral.Nos

adultos, cerca de 30 a 70% dos casos evoluem para Esclerose Mltipla

(disseminao no tempo e espao por exame de RM ou, segundo surto clnico)

(SCALFARI, 2010).Nas crianas, estudos mostram haver maior probabilidade

de evoluo para Esclerose Mltipla aps Sndrome Clnica Isolada do que

aps ADEM (MIKAELOFF, 2004).

- Sndrome Clnica Isolada na Infncia:

A SCI na Infncia definida conforme citado no Quadro 6:

Critrios para definio de SCI na infncia (KRUPP et al, 2013) So necessrios todos os critrios mostrados a seguir:

Evento mono ou multifocal do SNC de causa presumida inflamatria desmielinizante;

Ausncia de histria clnica prvia de doena desmielinizante (ex: neurite ptica, mielite transversa ou sndromes hemisfricas ou de tronco cerebral);

Ausncia de encefalopatia (sem alterao de estado mental ou comportamental) que no seja explicada por febre;

Critrios de RM para EM no preenchidos. Quadro 4: Critrios de SCI na Infncia (KRUPP et al, 2013) traduzidos pela autora

Os critrios de doenas desmielinizantes na infncia de 2007 (KRUPP,

2007) e 2012 (KRUPP, 2013) foram comparados no quadro abaixo:

37

Comparao dos critrios de 2007 e 2012 das DDs na Infncia:

Doena: 2007 2012

Sndrome clnica isolada Primeiro evento mono ou multifocal desmielinizante do SNC; Encefalopatia ausente.

Primeiro evento mono ou multifocal desmielinizante do SNC; Encefalopatia ausente a no ser por conta de febre

ADEM monofsico Primeiro evento clnico polissintomtico de causa presumidamente inflamatria afetandoreas multifocais do SNC; Encefalopatia presente; RM tpica: leses grandes, 12 cm na substncia branca, frequente envolvimento da substncia cinzenta (tlamo ou ncleos da base); Sintomas novos ou flutuantes e leses na RM no perodo de 3 meses dos primeiros sintomas fazem parte do evento agudo de ADEM.

Primeiro evento clnico polissintomtico de causa presumidamente inflamatria; Encefalopatia que no seja explicada por febre deve estar presente; RM tpica: leses difusas, pouco delimitadas, grandes, 12 cm, envolvendo predominantemente substncia branca. Leses hipointensas em T1 so raras. Leses de substncia cinzenta (tlamo ou ncleos da base) podem estar presentes; Ausncia de novos sinais, sintomas ou leses na RM aps 3 meses do evento inicial.

ADEM recorrente Novo evento de ADEM com recorrncia dos sintomas iniciais, trs meses ou mais, aps o evento inicial de ADEM.

Agrupado na classificao de ADEM multifsico. *A categoria foi eliminada por sua baixa freqncia.

ADEM multifsico Novo evento de ADEM que envolva novas reas anatmicas do SNC e que ocorra aps 3 meses do eventoinicial de ADEM e, ao menos um ms aps terminada a corticoterapia.

Novo evento de ADEM que ocorra a partir de 3 meses dos sintomas iniciais e que seja associado a sintomas clnicos e achados novos ou reemergentesna RM. O tempo em relao corticoterapia no mais pertinente.

Esclerose Mltipla Qualquer dos seguintes: Mltiplos eventosclnicos desmielinizantes do SNC, separados no tempo e espao; Evento clinico nico associado aos critrios de disseminao no espao e subsequentes alteraes na RM,consistentes com disseminao no tempo de acordo com os critrios de McDonald de 2010; Um episdio com caractersticas clnicas de ADEM no pode ser considerado como o primeiro evento de EM.

Qualquer dos seguintes: Dois ou mais eventos clnicos do SNC no-encefaliticos, separados por mais de 30 dias, envolvendo mais de uma rea do SNC; Evento clinico nico e caractersticas na RM que preencham os critrios de McDonald de 2010 para disseminao no espao etempo (critrio relativo disseminao no tempo apenas aplicvel a crianas 12 anos, e somente a casos sem evento inicial de ADEM). ADEM seguida aps 3 meses de evento clinico que no seja encefalite, com novas leses na RM compatveis com EM.

NMO Necessita todos os critrios: Neurite ptica Mielite aguda Ao menos um dos 2 critrios de suporte: Leso contgua em medula 3 segmentos Positividade do anticorpo Anti-Aquaporina 4

Necessita todos os critrios: Neurite ptica Mielite aguda Ao menos um dos 2 critrios de suporte: Leso contgua em medula de 3 segmentos Positividade do anticorpo Anti-Aquaporina 4 RM cerebral com leses que no preencham critrios para EM.

Quadro 5: Comparao dos critrios do grupo internacional de esclerose mltipla na infncia de 2007

(KRUPP, 2007) e 2012 (KRUPP, 2013)

38

2- Justificativa:

O interesse pelo estudo surgiu no ambulatrio de Neurologia Infantil do

IFF/Fiocruz, em 2010, ocasio em que foi solicitada consulta de avaliao de

paciente, de 11 anos de idade, portadora de mielite transversa totalmente

resolvida aps pulsoterapia com metilprednisolona.

Aps um ano assintomtica, apresentou dficit focal acompanhado de

leso supratentorial extensa com efeito de massa e captao de contraste

evidenciada por RM. A anlise do quadro clnico e achados de RM no foram

capazes de definir com preciso se tratava-se de leso neoplsica,

demandando abordagem cirrgica, ou de leso desmielinizante. No segundo

caso, a indicao era de tratamento com altas doses de corticoterapia na

tentativa de reverter rapidamente os dficits neurolgicos.

Aps consenso com colegas de especialidades afins concluiu-se tratar-

se de DD. O protocolo de abordagem da fase aguda inicial das DDs foi seguido

e o tratamento institudo. Considerando a dificuldade diagnstica universal no

contexto das DDs, particularmente na esfera peditrica, alguns

questionamentos tiveram que ser enfrentados. Por exemplo: para qual DD a

paciente preencheria critrios? Tratava-se de evento isolado ou de possvel

recorrncia? Haveria algo a ser feito para evitar novos surtos e,

consequentemente, novos dficits que poderiam resultar em incapacitao

funcional? Nesse momento, estas perguntas ficaram sem resposta, e a

alternativa buscada foi encontrar resposta na literatura.

A partir deste ponto, ficou claro que a abordagem das LTs na infncia

precisava ser melhor definida. Como nos adultos, o diagnstico diferencial das

leses tumefativas desmielinizantes na infncia ainda difcil em decorrncia

39

da similaridade clnica e radiolgica com outras entidades. Na literatura mundial

h poucas referncias sobre o assunto, no havendo consenso sobre esta

forma de apresentao, mas apenas opinies baseadas em relatos de caso

isolados. H, no entanto, suspeita que o nmero de casos seja maior

orientando o foco da questo para a possibilidade de erros diagnsticos e

agravamento do curso da doena. Algumas possiblidades de erro diagnstico

so mostradas abaixo:

O no diagnstico de leso tumoral acarretando atraso teraputico,

crescimento da massa e suas complicaes e, at mesmo, implantes

secundrios;

Bipsia ou cirurgia excisional com resseco de tecido vivel, no caso

de leses desmielinizantes;

Demora em lidar com o evento desmielinizante, podendo prolongar a

sintomatologia ou at gerar dficits neurolgicos incapacitantes;

Incio de imunomodulao inadequada no seguimento da doena,

podendo at aumentar o nmero de surtos, como no caso da NMO, se

tratada com Interferon (WARABI, 2007).

Finalmente, conclui-se que fundamental utilizar ferramentas de

investigao laboratorial e neuroimagem para definir a etiologia das LTs e

indicar tratamento adequado na tentativa de impedir sequelas neurolgicas

permanentes, e incapacidades graves podendo resultar na morte do paciente.

A abordagem das LTs na infncia deve ser feita de preferncia atravs de

protocolo especfico.

40

3- Objetivos:

3.1- Objetivo Geral:

Analisar, atravs de reviso sistemtica da literatura, se as ferramentas

diagnsticas clnicas, radiolgicas e laboratoriais so utilizadas pelos autores

na investigao da etiologia das LT desmielinizantes do SNC na infncia.

3.2- Objetivos Especficos:

Avaliar como os autores concluem que a leso tumefativa de carter

desmielinizante;

Analisar como os autores investigam a doena de base aps definido o

diagnstico de leso desmielinizante:

o Quais so os critrios clnicos utilizados para definira etiologia da

leso tumefativa desmielinizante?

o Quais so os critrios radiolgicos?

o Quais so os critrios laboratoriais?

41

4 Hiptese:

No existe consenso na literatura sobre o diagnstico diferencial das

LTD do SNC na infncia.

42

5- Metodologia:

Trata-se de trabalho que tem como objetivo reunir a literatura existente

sobre as leses tumefativas desmielinizantes do SNC na infncia e, alm disso,

analisar como foi realizada pelos autores a investigao etiolgica de cada

caso encontrado. Realizou-se busca por meio de Reviso Sistemtica da

Literatura (RSL), de acordo com a metodologia de Cochrane (HIGGINS 2011).

A RSL um mtodo fundamental para a medicina baseada em

evidncias, a fim de responder uma determinada pergunta. capaz de

condensar o conhecimento, fracionado na literatura, em um nico estudo

permitindo ao pesquisador conhecimento mais amplo da temtica estudada.

Esse mtodo ainda possibilita refinar os resultados de vrios estudos

identificando aqueles de maior confiabilidade e rigor acadmico.

A Reviso Sistemtica da Literatura compreende as seguintes etapas:

Identificao de estudos

Seleo de estudos: critrios de incluso

Formulao da pergunta

Extrao de dados de estudos selecionados

Anlise e sntese da informao

Quadro 6: Etapas de Reviso Sistemtica.

43

5.1 Questo norteadora da Reviso Sistemtica da Literatura

Em uma reviso no sistematizada da literatura no foi encontrado

protocolo definido para investigao etiolgica das LTD da Infncia. Assim

sendo, formulou-se a seguinte questo: Como os pesquisadores chegam

concluso de que se trata de leso tumefativa desmielinizante?. Para

respond-la, foi realizada pesquisa bibliogrfica via Reviso Sistemtica da

Literatura utilizando conjunto de palavras chaveslistadas em ingls:

(tumefactive OR pseudotumoral) AND ("demyelinating diseases" OR

"demyelinating" AND"diseases" OR "demyelination") AND ("child" OR

"children").

Nas bases latino-americanas de dados foi realizada busca em portugus

e espanhol utilizando-se os mesmos termos empregados nas lnguas

estrangeiras abaixo mencionadas.

A definio das palavras-chave foi feita aps busca no MEDLINE e

avaliao dos termos contidos na indexao dos artigos.

Optou-se por selecionar os estudos publicados nos ltimos 20 anos

(1992 2012), considerando a recente utilizao de ferramentas diagnsticas

incluindo biomarcadores celulares e/ou moleculares e ampla utilizao de RM

do SNC. Portanto, a busca foi restrita s publicaes em lngua inglesa,

portuguesa, espanhola, francesa e italiana.

5.2 Identificao dos estudos

Os estudos apontados so observacionais, incluindo relatos ou srie de

casos. Esses estudos ainda so importantes na medicina moderna baseada

44

em evidncias, em virtude de descreverem doenas raras. As bases de dados

pesquisadas foram as seguintes: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library,

SciELO, SIGLE (Grey Literature), SCOPUS, LILACS. Ainda, diversas outras

fontes foram consultadas, a saber: Banco de Teses da plataforma CAPES,

onde esto disponveis teses de ps-graduao de todo o pas; seleo de

artigos citados na lista original de referncias, e tambm busca manual na

internet e relatos de caso apresentados em eventos cientficos e/ou anais de

congressos. Finalmente, foi tentado contato com 2 autores que descreveram

preliminarmente pacientes com LTs desmielinizantes, na tentativa de

compartilhar a dificuldade diagnstica, mas no houve resposta.

5.3 Seleo dos Estudos

A seleo dos estudos foi realizada por 2 pessoas e, em caso de

divergncia, um 3 investigador foi consultado.

5.3.1: Critrios de Incluso:

Os critrios de seleo aplicados aos artigos para inclu-los no trabalho

foram os seguintes:

Artigos completos publicados;

Estudos observacionais descritivos, incluindo relatos ou srie de casos;

Amostra de crianas e adolescentes entre 0 e 18 anos;

Leso tumefativa nica do SNC definida por imagem de RM, com as

seguintes caractersticas: leso solitria, maior de 2 cm, com efeito de

massa, edema e/ou captao de contraste perilesional;

45

Confirmao da natureza desmielinizante da leso, por exemplo, por

imagem, exames laboratoriais ou resposta clnica e reduo do tamanho

da leso na RM;

Publicao no perodo de tempo estipulado: ltimos 20 anos;

Estudos publicados nos idiomas: ingls, portugus, espanhol, francs,

italiano.

O carregamento dos dados obtidos pelos pesquisadores ser feito

atravs de ficha de avaliao dos artigos (APNDICE 1). Inicialmente, a

inteno foi realizar Reviso Sistemtica da Literatura incluindo apenas

artigos cuja etiologia da desmielinizao foi previamente definida (ADEM,

NMO, EM, Schilder). No entanto, isso no foi possvel na maioria dos

trabalhos consultados, possivelmente em decorrncia de mltiplos fatores,

entre outros, o curto tempo de seguimento do paciente at o momento da

publicao. A identificao das referncias incorporadas ou excludas do

estudo podem ser melhor apreciadas separadamente (APNDICE 5).

5.3.2 Avaliao de qualidade dos estudos:

A avaliao critica para verificar se determinado estudo se qualifica para

ser includo em uma Reviso Sistemtica da Literatura deve ser rigorosa, em

virtude da probabilidade de utilizao de dados viciados. Na literatura, no h

ferramenta disponvel usada como instrumento de avaliao de qualidade dos

estudos observacionais descritivos, entretanto, sabe-se que esses estudos tm

menor probabilidade de apresentarem vis. Por outro lado, sabe-se ainda que

tais estudos no so frequentemente publicados em revistas mais

46

conceituadas e, por isso, utilizar o fator de impacto da revista no seria

adequado.

5.4 Extrao dos Dados

De cada trabalho publicado foram extradas informaes especficas

organizadas em tabela prpria (APNDICE 3) e mostradas a seguir:

Autor e ano da publicao;

Caractersticas demogrficas dos pacientes, incluindo idade e sexo;

Sinais e sintomas apresentados pelo paciente;

Surtos neurolgicos anteriores ou posteriores;

Padres radiolgicos na RM ou TC de crnio;

Diagnstico inicial do paciente;

Exames histopatolgicos e demais exames laboratoriais;

Tratamento e evoluo do paciente;

Diagnstico final do autor;

Para analisar a operacionalidade da tabela de extrao de dados, testagem

prvia (piloto), incluindo 4 artigos de diferentes bases de dados, foi conduzida

por diferentes pesquisadores. Os avaliadores no tiveram conhecimento prvio

dos autores ou revistas onde os artigos foram publicados.

A tabela (TABELA 1) mostra o resultado da avaliao-piloto acima proposta:

47

Auto

r,

ano

N

de

cas

os

Ida

de,

sexo

Sinais/

sintomas

Surtos

anteriores

?

Imagem (RM,

TC)

Diagn

stico

inicial

Histopat

ologia

Outros

exames

Tratame

nto/

evoluo

Diagnst

ico final

TES

TE

1,

2005

1 F,

13a

Cefalia, convulses,

hemiparesia

e hemianopsi

a E

1, 2 meses antes: leso

tumefativa

desmielinizante

frontopariet

al E

TC leso subst. branca

subcortical

parietoccipital D

RM edema

perilesional com efeito de

massa, realce

Gd incompleta Espectroscopia

aumento

colina, reduo

NAA, inverso

pico de lactato

1 surto: tumor

SNC;

2: leso

desmiel

ini-zante

*1 surto: atrcitos

reativos,

infiltrado perivascul

ar

linfocitrio, focos

de

desmielinizao.

Axnios

preservad

os. Sem

tumor.

LCR normal,

BOC -,

RM coluna

normal,

BERA normal,

PEV

normal

Pulsoterapia

seguido

de prednison

a oral 14

dias persistind

o com

hemianopsia

Esclerose Mltipla

TES

TE

2,

2003

1

M,

6a

Alteraes

comportam

ento, sonolncia,

hemiplegia

fascio-braquio-

crural E,

febre, sialorria

No Leses

mltiplas com

efeito de massa, realce

Gd anular:

maior parietotempora

l D.

Parietal E coroa radiada

Espectroscopia

Aumento colina/creatina,

reduo NAA

Tumor Astroglio

se com

infiltrado linfoctti

o T CD8,

desmielinizao.

Axnios

preservados. Sem

clulas

neoplsicas

cidos

graxos de

cadeia muito

longa

normal, LCR

normal,

BOC -, Sorologia

s

negativas.

Pulsotera

pia

seguida de

prednison

a oral 5 meses

com

melhora total

Schilder

TES

TE

3,

2011

1 M,

6a

Cefalia,

irritabilidad

e, paresia fascio-

braquio-

crural E

No TC leso

hipodensa

frontoparietal D com edema,

RM leso

grande frontal D, com edema

e captao Gd,

pequena leso occipital D;

Tumor

X leso

desmielini-

zante

Infiltrado

inflamat

rio, preserva

o axonal,

linfcitoreativos,

desmielin

izao, ausncia

de clulas

neoplsicas

LCR

normal

Pesquisa para

bactrias,

fungos e vrus

negativa,

RM coluna

normal

Pulsotera

pia com

melhora

Leso

Tumefati

va desmielin

izante

TES

TE

4,

2011

3

F,

5a

Ataxia de

marcha,

nistagmo

No RM leso no

hemisfrio

cerebelar E

com efeito de

massa

Leso

desmiel

ini-

zante

- LCR com

pleocitose

e BOC +,

PCR p/

HSV1 -

Melhora

clnica

total

Schilder

F,

9a

Cefalia, vmitos,

ataxia,

bradicardia e papildema

(hipertenso

intracraniana)

No RM leso no hemisfrio

cerebelar

esquerdo com efeito de

massa e

compresso sobre IV

ventrculo

Leso desmiel

ini-

zante

- LCR com pleocitose

e

sorologias negativas

Pulsoterapia

seguida

de prednison

a oral 14

dias. Melhora

total

Schilder

M,

8a

Cefalia, vmitos,

hemiplegia

e hemianestes

ia D

No RM leso parietal

esquerda,

poupando crtex, com

edema efeito

de massa. Captao

anelar Gd.

Leso desmiel

ini-

zante

- LCR com pleocitose

,

BOC -, sorologias

negativas

Pulsoterapia

Mantm

hemiparesia,

hemianest

esia e apraxia

D

Schilder

Tabela 1: Extrao de dados demogrficos e anlise individual dos casos

48

Conclui-se que a tabela mostrada acima foi capaz de descrever

claramente os casos sob o ponto de vista clnico-evolutivo, apontar os exames

laboratoriais e neurorradiolgicos realizados, sugerir tratamento especfico e

definir o diagnstico final.

Seguindo a mesma estratgia dos casos apontados na avaliao-piloto,

agora a separao dos pacientes ser feita por categorias de sintomas ou

sndromes neurolgicas. Estes dados sero expostos a seguir, e tambm

mostrados em tabela adicional ( APNDICE 4):

Sndrome Menngea, incluindo febre e meningismo;

Convulso;

Hipertenso Intracraniana caracterizada por vmitos, cefalia,

papiledema, bradicardia, alterao do ritmo respiratrio;

Encefalopatia representada por alteraes do estado de

conscincia, incluindo irritabilidade, sonolncia, torpor e coma;

Sndrome Piramidal;

Sndrome Medular, incluindo alteraes esfincterianas;

Sndrome Cerebelar;

Sndrome de nervos cranianos;

Alteraes visuais decorrentes de neurite ptica, incluindo baixa

visual (ambliopia) e/ou amaurose.

Caso

s

Sin

tom

as

Sndrome

Menngea

Convulso

Hipertenso

Intracraniana

Encefalopatia

Sndrome

Piramidal

Sndrome

medular

Sndrome

cerebelar

Neurite ptica

Sndrome de nervos crania

nos

TESTE 1

X X X

TESTE 2

X X X

TESTE 3

X X X

TESTE 4

X

X X

X X

Tabela 2: Extrao de dados dos sinais e sintomas

49

De novo, com o mesmo propsito de testar a extrao de dados

pertinentes em pequeno nmero de pacientes, os casos-piloto foram

explorados agrupando agora os achados liquricos e de sangue perifrico

(TABELA 3). Na TABELA 4, exibida logo a seguir, o agrupamento ser realizado

incluindo os achados de neuroimagem. No tpico resultados estes dados

sero novamente mostrados sob forma de grfico.

Autor, ano

Diagnstico final do autor

LCR: celularidade

LCR: Proteinorraquia

Bandas oligoclonais em LCR?

Dosagem de anticorpo anti aquaporina 4 (IgG anti- NMO)

TESTE 1

EM Normal Normal Ausentes NR

TESTE 2

Schilder Normal Normal Ausentes NR

TESTE 3

LTD Normal Normal NR NR

TESTE 4

Schilder Aumentada Aumentada Presentes NR

Schilder Normal Normal NR NR

Schilder Normal Normal Ausentes NR Tabela 3: Extrao de dados dos exames laboratoriais realizados

50

Caractersticas por Imagem RM convencional:

casos

Localizao da leso

Outras

leses

Efeito de mass

a

Edema

Captao de contraste Espectroscopia

Homognea

Anel aberto

Anel fechado

Heterognea

NR

Aumento

colina, reduo NAA

Pico glutam

ato

pico lacta

to

NR

1. Parieto-occipital

X X X X

2. Parieto-temporal

X X X X

3. Fronto-parietal

X X X X

4. Cerebelo

X X X

5. Cerebelo

X X X

Tabela 4: Extrao de caractersticas da imagem na RM

Finalmente, utilizando os mesmos 4 casos-piloto,os critrios

diagnsticos decisivos para caracterizao da doena de base foram

agrupados na tentativa de responder a pergunta fundamental da Reviso

Sistemtica da Literatura, ou seja, quais foram os elementos mais importantes

para definir o diagnstico etiolgico? (TABELA 5). Mais adiante, no tpico

resultados, estes dados sero mostrados em grfico de barras.

Autor, ano

Diagnstico etiolgico

RM de crnio:

RM coluna:

LCR/BOC / ndice IgG:

Anti-AQP 4

Perfil linfocitrio / citocinas:

Histopatologia:

Melhora clnica com o tratamento:

Recorrncia:

TESTE 1

EM Sim No No NR NR No Sim Sim

TESTE 2

Schilder Sim NR No NR NR Sim Sim No

TESTE 3

LTD Sim No No NR NR No Sim No

TESTE 4

Schilder Sim No Sim NR NR NR No No

Schilder Sim No No NR NR NR No No

Schilder Sim No No NR NR NR Sim No

Tabela 5: Extrao de dados dos exames decisivos ao diagnstico etiolgico.

51

Em concluso, os diagnsticos obtidos atravs de estudo-piloto

constando da avaliao de 4 publicaes da literatura relacionadas s DDs

foram separados nas seguintes categorias:

ADEM;

Esclerose mltipla;

NMO / Espectro-NMO;

Doena de Schilder;

Leso Tumefativa Desmielinizante, sem diagnstico nosolgico

definido.

Estes dados diagnsticos so tambm indicados na TABELA 6. As

tabelas completas referentes aos 60 casos pesquisados na literatura sero

exibidas no APNDICE 2.

Nmero de casos encontrados na RSL

% de casos encontrados

na RSL

ADEM 0 0

EM 1 16,66

NMO 0 0

Doena de Schilder 4 66,66

Leso Tumefativa

Desmielinizante sem

caracterizao

1 16,66

TOTAL: 6 100% Tabela 6: Etiologias das LTDs encontradas no estudo-piloto da RSL

52

5.5 - Anlise dos Dados e Sntese da Informao

Como se trata de RSL, qualitativa, a anlise da informao foi conduzida de forma descritiva atravs do resumo das caractersticas e achados dos estudos primrios. Para isso, seguimos uma proposta de relato de metanlises de estudos observacionais - MOOSE (DONNA, 2000).

53

6 Aspectos ticos

Questes ticas no se aplicam Reviso Sistemtica de Literatura.

A autorizao para o seguimento da coorte de pacientes com DDs na

Infncia, bem como para relato de casos em reunies cientficas est

registrada sob nmero CAAE 02636812.0.0000.5269, tendo j sido o caso

clnico exposto sob forma de pster em Congresso Internacional de Esclerose

Mltipla.

54

7 Resultados

A partir dos artigos includos na pesquisa foi construdo fluxograma

PRISMA (MOHER 2009) dos resultados de busca, seleo e anlise da

qualidade dos estudos (FIGURA 4). Para facilitar a construo do fluxograma,

elaborou-se tabela analisando o nmero de artigos identificado em cada base

de dados, aqueles porventura duplicados e includos e/ou excludos da anlise

(APNDICE 2). Foram encontrados 71 estudos nas principais bases de dados.

Adicionalmente, selecionou-se 23 estudos via busca manual na internet, anais

de congresso e lista de referncia dos artigos originais.Deste total, 37 estavam

duplicados e foram retirados da amostra, contabilizando 57 artigos para

avaliao. Em seguida, 22 artigos foram excludos por no se adequarem aos

critrios de incluso.

Finalmente, para anlise da Reviso Sistemtica da Literatura restaram 35

artigos incluindo relatos e sries de caso, perfazendo um total de 67 casos de

LTDs na infncia. Desses, 7 casos foram excludos em decorrncia de

descries conflitantes das leses supostamente desmielinizantes, talvez mais

compatveis com metstases ou ADEM.Os casos excludos esto listados no

APNDICE, aps tabela da base de dados.

55

Figura 4: Fluxograma PRISMA dos estudos durante as diferentes fases da RSL

Inicialmente, estabeleceu-se resumo de cada caso relatado nos artigos

(TABELA 7 APNDICE 3). Isso facilitou a organizao dos dados e as

demais anlises propostas. Dos 60 casos estudados, a idade dos pacientes

variou entre 3 e 18 anos,com mdia de 11,5. Em relao ao gnero, 35 eram

do sexo feminino e 23, masculino, numa proporo de 1,5 mulheres: 1 homem.

Em 2 casos o sexo dos pacientes no foi informado. O aparecimento de LT

como nico evento desmielinizante sob forma de SCI ocorreu em 33 casos.

56

Conclui-se, portanto, que 27 pacientes (45%) apresentaram recorrncia de

surtos desmielinizantes prvios ou posteriores LT.

Na Tabela 8 (APNDICE 4), a sintomatologia apresentada pelos

pacientes foi agrupada nas seguintes categorias:

Sndrome Menngea, incluindo febre, meningismo;

Convulso;

Hipertenso Intracraniana caracterizada por vmitos, cefalia,

papiledema, bradicardia, alterao do ritmo respiratrio;

Encefalopatia representada por alteraes do estado de

conscincia, irritabilidade, sonolncia, torpor e coma;

Sndrome Piramidal;

Sndrome Medular, incluindo alteraes esfincterianas;

Sndrome Cerebelar;

Alteraes visuais decorrentes de neurite ptica, incluindo baixa

visual (ambliopia )e/ou amaurose.

Sndrome de nervos cranianos;

A seguir, ser mostrada figura exibindo os sinais e sintomas de 58 dos

60 casos analisados na RSL (Figura 5). Em 2 casos (KEPPES 1993) no h

sintomatologia relatada.

Na abscissa, esto listados os sintomas ou sndromes e, na ordenada, o

nmero total de casos. Na evoluo da doena e/ou durante mais de 1 surto,

alguns pacientes apresentaram um nico tipo de sintoma ou sndrome

neurolgica (ex: pacientes 1,4,24); outros, desenvolveram diversos sintomas ou

quadros neurolgicos superpostos (ex: pacientes 7, 55, 58).

57

Figura 5: Sinais e sintomas dos casos analisados na RSL So descritas sintomatologias de 58 dos 60 casos . Os

casos so mostrados naordenada e os sintomas e/ou sndromes na abscissa.

No prximo grfico exibido abaixo, a ocorrncia dos sintomas e/ou

sndromes expressa em percentual (Figura 6).

58

Grfico 1: Sintomas e/ou sndromes neurolgicas observadas nas crianas e adolescentes com LTD

A partir da Tabela 9 (APNDICE 4) foi analisado o resultado dos

seguintes exames laboratoriais: no lquor, celularidade, protenas e BOCs; no

sangue, pesquisa de anticorpo anti Aquaporina 4. O resultado foi expresso da

seguinte forma: NORMAL, ALTERADO ou NR (no realizado / no relatado).

Os valores de referncia considerados normais para crianas e adolescentes

so os seguintes:

Celularidade: 0-7 clulas/mm3;

Proteinorraquia: 540 mg/dl;

Ausncia de BOCs;

Ausncia de Anticorpo AntiAquaporina 4;

59

Grfico 2: Resultados dos exames laboratoriais realizados no lquor e sangue

As anlises mais realizadas foram a celularidade 45% e dosagem de

protenas no LCR 43%, mas mesmo assim, em 55% dos casos estes exames

no foram feitos ou relatados. A dosagem de BOCs foi realizada em 43% dos

casos e a de anticorpo anti-AQP4 em apenas 5%.

Na anlise da Tabela 10 (APNDICE 4) relacionada s caractersticas

mostradas na RM, no foi feito qualquer julgamento crtico, mas apenas

considerou-se a descrio das leses apontadas pelos autores. Nos casos da

tabela s foram considerados exames de RM, mas dos 60 casos relatados, em

2 deles, apenas a TC de crnio foi feita, e em alguns a TC foi seguida por RM.

A localizao das leses nas diversas reas do SNC mostrada abaixo na

Figura 7, sendo que em 3 casos no houve relado da rea da LTD. Algumas

delas ocupam mais de um stio ou ocorrem em reas de transio entre os

hemisfrios cerebrais, a saber: 15 fronto-parietais, 2 parieto-temporais, 5

fronto-parieto-temporais e 5 tmporo-parieto-occipitais.

Celularidade no LCR

Protenas no LCR Bandas

Oligoclonais Anti-AQP 4

NR 33 34 34 57

Normal 19 20 22 2

Alterado 8 6 4 1

0

10

20

30

40

50

60

70

NR

Normal

Alterado

60

Figura 6: LocalizaodasLTDs de acordo com a anatomia do SNC

Fonte: Modificada de: http://nantescestabasica.blogspot.com.br/2012/09/conhecendo-o-corpo-humano-o-

cerebro.html

Em seco paramedial do SNC so localizadas leses

adicionaisexibidas na Figura 8: 2 na ponte, 5 periventriculares, 3 na coroa

radiada, 2 no tlamo e 1 no bulbo.

Figura 7: Localizao das LTDs adicionais no SNC

Fonte: Modificada de: http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-

nervoso/hemisferios-cerebrais.php

Do total de casos, 12 deles apresentaram mais de uma leso na RM,

associada a outras pequenas leses ou leso antiga, no captante de

http://nantescestabasica.blogspot.com.br/2012/09/conhecendo-o-corpo-humano-o-cerebro.htmlhttp://nantescestabasica.blogspot.com.br/2012/09/conhecendo-o-corpo-humano-o-cerebro.htmlhttp://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-nervoso/hemisferios-cerebrais.phphttp://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-nervoso/hemisferios-cerebrais.php

61

contraste. O edema perilesional ocorreu em 33 casos e efeito de massa em 30.

Em 17 casos as leses foram mistas e/ou apresentaram as duas

caractersticas. Na RM, a captao do Gd obedeceu s seguintes formas:

homognea, quando h realce slido e uniforme na totalidade da leso;

heterognea, mostrando padro varivel e complexo de distribuio da

captao; em anel aberto (do ingls, open ring),se a captao se restringe s

bordas da leso formando arco ou crculo, sem fechamento completo; ou em

anel fechado (closed ring),quando as bordas se completam em crculo

fechado.

Entre as leses reforadas por Gd, 45 foram captantes; em 11 casos, os

autores no realizaram ou no relataram se foi ou no usado contraste.

Portanto, dos 49 casos contrastados houve 92% de captao. Nos pacientes, o

tipo de captao de contraste foi assim distribudo: 3, captaram de forma

homognea (6,6%); 11, heterognea(24,4%); 21, em anel aberto (46,6%); 10,

em anel fechado (22,2%). A espectroscopia foi descrita em apenas 10 casos:

em 2 deles,houve documentao de pico de glutamato; em 7, aumento de

colina e reduo de NAA (N-acetil aspartato), sendo que 3 destes associados a

pico de lactato; 1, apresentou apenas pico de lactato.

A partir da TABELA 11 (APNDICE 4), exibe-se a seguir o nmero de

casos e respectivas percentagens relacionados aos critrios diagnsticos para

caracterizao da doena de base (Grfico 3). Por exemplo, a RM foi realizada

em quase 100% dos casos, mas a pesquisa de BOCs e IgG no LCR em

aproximadamente metade (40-50%). A ideia inicial foi tambm avaliar aspectos

celulares e moleculares dos casos estudados, como por exemplo, dosagem de

PBM, citocinas inflamatrias e perfil linfocitrio, mas muito pouco a respeito foi

62

encontrado na pesquisa realizada. Ou seja, em 3 casos foi dosada a PBM no

LCR, e o perfil linfocitrio e dosagem de citocinas em apenas 1.

Grfico 3: Exames diagnsticos realizados ou no (ou no relatados) em 60 pacientes

Os exames realizados que contriburam para definir o diagnstico final

de DD so mostrados a seguir em termos percentuais (Grfico 4). A RM de

crnio e coluna em conjunto com o exame histopatolgico foram os dados mais

relevantes.

5,0

26,7

26,0

46,7

96,7

95,0

73,3

56,7

53,3

3,3

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Anti AQP4

Ressonncia de coluna

BOC e ndice de IgG em LCR

Histop