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PIRROL, TIOFENO, FURANO
CAP 6. HETEROCICLOS PI-EXCEDENTES
PIRROL, TIOFENO, FURANO
INTRODUCCION
REACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA
R. CON OXIDANTES
DERIVADOS: REACTIVIDAD
SINTESIS
SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2
PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
NH2
OH
OO
OH
N OH
O
NNH
NHN
R
R'
R'
R
R'
R R'
R
NN
NNFe++
R
R
R
R
R
RR
R
NH
Pirrol
Aislado en 1857 (rojo)
Forma parte del grupo HEMO de la hemoglobinaForma parte de la clorofila
Porfobilinógeno
Ketorolac (analgésico)
Porfirina Núcleo dehemoglobina
1
2
34
5
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
3
S
NH
O
O
NH
S S
NH
OO
S
O O OO
H
O O
OHOH
H
OHHOH
ONCH3
CH3
S NH
NH
CH3
NO2
O NH
CH3
S
S N
O
O
O
O
N
O
OO
O
Sr2+
Sr2+
Aislado en 1882. Viktor Meyer
Indofenina
Isatina
H2SO4c
Tiofeno
1
2
34
5
1
2
34
5
Furano
FurfuralTHF Ac. ascórbico
Ranitidina (antiulceroso)
Duloxetina (antidepresivo)Ranelato de estroncio(agente antiosteoporosis)
PIRROL, TIOFENO, FURANOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
4
PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
S O
X X
E
H
X X
HE
Heterociclos de cinco miembros, reactividad general
Pirrol Tiofeno Furano
1- Son π-excedentes (6 e- π para 5 átomos): Sus reacciones más importantes SE
Posición 2 E+
+
3 Formas canónicas: Es preferente
Posición 3E+
+
Sólo 2 formas canónicas
a) La SE está favorecida en 2b) pirrol>>tiofeno, furano
Tiofeno especial por orbitales d. Es el más aromático. Furano el que menos
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5
PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
N+
H H
Z Z HX
Z X
O HXY
H
2- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con E+ por el heteroátomo
H+
3- El efecto de los sustituyentes es el mismo que en benceno, pesando mucho la activación del anillo
4- Furano , el menos aromatico, da reacciones de adición y apertura, y cicloadiciones de Diels-Alder
X+
+ Y-
5- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con Nu-, salvo excepciones, sobre todo en tiofeno y furano
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6
PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
NH
H
NH
+ HH
NH
+
HH
S S+ H
H
O O+ H
HO
+
HH
O O
NH
NH
+
HH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
+
HH
NH N-OHN
H
HH
NOH
H
HO-N N-OH
Pirrol
+
cation 2H-pirrolio cation 3H-pirrolio
Muy reactivo
H+
H+
Mucho más estable
Tiofeno Furano
Oxonio no conjugado
Muy reactivo
H+
Oxonio conjugado
H2O
Sintesis de 1,4-dicarbonilos
Sin otro Nu
H+Polímero
Con otro Nu
H+
HO-NH2
H+
51%
pKa = -3,8pKa = approx -10
Reacciones con electrófilos. 1 Protonación
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
OS S NO2
S
NO2
O NO2
HH
AcO
AcO-
O NO2
O
O NO2
NH
NH
NO2
NH
NO2
O+ NO2
H
O+ NO2
H
AcO-NO2
AcOH, 0ºC
AcO-NO2
AcOH, 0ºC
+
6:1 70% 60%
Pyr
BF4-NO2+
BF4-
+BF3 HF
AcO-NO2
AcOH, -10ºC
+
4:1 64%
2. Nitración
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8
PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH S ON
HSO3- S SO3- O SO3-
O SO3--O3S
NH
S O
Br Br
NH
Br
Br Br
Br
NH
NH
Cl
Br Br
S Br
Br Br
S BrBr
Br
Br Br
O HBr
HBr
O+ H
Br
Br-
O Br
O HOR
HRO
N
SO O
O
N
SO O
O
N
SO O
O
3- Sulfonación
90%10%
60%
4- Halogenación
Dificiles de controlar: Pirrol muy reactivo y halogeno no muy desactivante
EtOH, 0ºC
Cl2SO2
OºC, Et2O
AcOH
CCl4
Menos reactivo: Más selectivo -HBr
En disolventes alcohólicos
Mayoritario
+ + +
100ºC
75%
80%
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH S O
NH CH3
O
NH
CH3
O
NH
CH3
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
SCH3
O
S
COOHa)SOCl2
b)SnCl4 S O
OR
O
O OCX3
O
NH
NH Cl3
O
NH OH
O
NH OMe
O
Ac2O
200ºC+
Ac2O
AcOH, refl
SnCl4
MeCOCl
Ph-H, 0ºC
80%
BF3.Et2O
Acido o anhidrido
(CX3CO)2O
Sin catalizador
(Cl3CO)2ONaOH/H2O
NaOMe/MeOHta
Et2O, ta
89%
70%
70%
75%
79%
5. Acilación
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
NH H
N+
CH3
CH3
NH H
O
NH
O NH
NH
N
S SH
O
N+ CH3
CH3
OPO
ClCl
O OH
O
Formilacion de Vilsmeier Es tambien una acilación (formilación) pero aplicable a otras amidas
DMF, POCl3
ta
H2O, K2CO3
a)POCl3b) Et3N 47%
1) DMF, POCl3
0ºC
2) H2O, K2CO3
Especie reactivaform. Vilsmeier
1) DMF, POCl3
0ºC2) H2O, K2CO3
76%78%
83%
5. Acilación
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH N
H
+ CH2
OH
NH H H
NH
+OHH
NH
OHOH
NHN
H
NHNH
OHOHN
N
N
NH
HH
H
H
N
N
N
N HHN
N
NH
N HH
N
NH+
NH
N H
N
NH
NH
N H
H2CO
alquilidenpirrolio
K2CO3 aq5ºC
Con aldehidos
pirrolHCl
5ºC84%
61%
CloraniloCl3CH
rfl
31%-H2 -H-
-H2
-H+
porfirinógeno
porfirina
HCl
6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
CH3 CH3
O
NH
CH3
CH3
NCH3
CH3
O
H
NCH3
CH3
NH
+
CH3
CH3
NH CH3
HCH3 N
HCH3
COOEtEtOOC
NH
CH3
EtOOC N+
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
N
N
N
NH
CH3
CH3
HH
H
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
NH
+
CH3
CH3
NH CH3
NH
CH3
Pirroles con pos. 5 ocupada
Con cetonas
H+reflujo
HCl, EtOHreflujo
Test de Ehrlich
HCl, EtOH, ta
violeta brillante
Dimero
MeCHO
88%
83 %
90%
6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
SOS
+
CH3
CH3
S S
CH3CH3
O+ CH2
O
n
O+
CH3
CH3
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Me2CO
H+
Tiofeno y furano
Menos reactivo que pirrolSe detiene en el dimero
Con cetonas: Tetramero
H2CO
H+
88%
6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
CH3
NH
CH3
NH
N CH3
CH3
SN CH3
CH3
ON CH3
CH3
NH
NH
O
NH
OH
H
H
N+
CH3
CH3
OH
H
NH
O
NH
+H
OH
Reaccion de Mannich
H+, ta
Base de Mannich
62% calor, 50% AcOH, 100ºC, 73%
8. Oxidaciones
Muy reactivos a la oxidación, el pirrol y furano se degradan con facilidad, tiofeno es resistente.
H2O2
Mas estable
HO-OH
7. Condensación con iminios e iminas.
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
N
N
R O
O
S Br S OMe
Br
S
I
S
OMeI
S OMe
S
OMe
10. Reacciones de reducción
No reaccionan con hidruros metalicos ni se reducen salvo en condiciones drasticas. Generalmentepuede reducirse las cadenas laterales sin problemas
Los pirroles sencillos NO reaccionan con Nu blandos. Con Nu duros actuan como ácidos
BuLi
Li+
Pirroles N-metalados
RCOCl
No reaccionan por SN
MeONaMeOH
BrCu100ºC
MeONaMeOH
BrCu100ºC
Gracias a los orbitales d del S
_83%
_ 88%
9. Sustitución nucleófila
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
NH
NH
NH
NH
COOEt
COOEt
NH
COOEt
COOEt
S
COOEt
COOEt
S
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
SO
O
COOEt
COOEt S
COOEt
COOEt
O
O
O O
O
O
O
O
O
O
Reaccion de Diels-Alder Los pirroles sencillos no reaccionan por Diels-Alder
10-20%
15 Kbar
Tº elevadas y bajos rtos
mCPB
Bajas tº y rtos altos
Furano: Con mucha facilidad incluso a trº ambiente
Et2O, RT
80%
<70%
11. Cicloadiciones
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O OCH3 CH3
NH
CH3CH3OH OCH3 CH3
NH2
NH
CH3
OH
CH3
OH
O OCH3 CH3
CH2
OCH3O
CH3
Cl
NH O O
HH
1. Sintesis de Paal- Knorr
NH3
benceno
reflujo
NH3
90%
PIRROL, TIOFENO, FURANO
12. Síntesis de pirroles
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NH
O
NH2
O
NH2
OR
O
O
O
O
CH3
OMe OR
N
O
OR
NH
O
NH
O
CH3
R OMe
N
O
NH
O O
NH2
O
CH3
OEt
CH3 O
X
NH2
O
O
OEt
NH
O
CH3
OEt
CH3O
O
CH3
OEt
O
O
O
X
2-Sintesis de Knorr
α−aminocarbonilo 1,3-dicarbonilo
KOH ac o hidroalcoholica
_
+
+
_=
R = CH3 60%
3-Sintesis de Hantzsch
N
NH3 ac.
t.a. > 80ºC
41%
α−halocarbonilo 1,3-dicarbonilo
NH3
__ ++
+ _
=
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SPMeO
S
SP
S
SOMe
SSH S
SH S CH3Ph
R OO
R
OO
CH3
Ph SS
SP2S5 o reactivo de Lawesson
Convierte carbonilos en tiocarbonilos
LR
1.- 1,4-dicarbonilos + fuente de S
+ +
__=
80%
Toluenoreflujo
PIRROL, TIOFENO, FURANO
13. Síntesis de tiofenos
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
S G OO
SH G SH COOEt
H H
SH COOEtS
COOEt
S COOEtROH
R
O
O
O
R
R
S COOEt
R
R
OH
OH
S COOEt
R
R
SH COOEt Br COOEt S COOEtEtOOC
S G
O
O
R
R
2. 1,3-dicarbonilos + mercaptoacetatos
G= grupo electronatrayente
EtO-/EtOH
Na2S
++
_ +=
R = CH3 45%
_
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21
PIRROL, TIOFENO, FURANO
S GGO O
S GG
S COOEtEtOOCS COOEt
EtOOC
OHOHPh Ph
S COOEtEtOOC
Ph Ph
S GG
SEtOOC
Ph Ph
COOH
SEtOOC
Ph Ph
O O
PhPh
Sintesis de Hinsberg 1,2-dicarbonilos + tiodiacetato s
tBuOK tBuOH
_ _
++=
60ºC70%
Cu300ºC
47%
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O
O O
O
O OH
O O O
O OtBuBut
OBut tBuOOHO OH
O
O
Cl
O
HO
Cl
O
O CH3
OEt
O
O CH3
OEt
OH
ClH
O CH3
OOH OEt
O CH3
O
OEt
2. Sintesis de Feist-Benary
1. Sintesis de Paal- Knorr
en medio ácido
TsOHbenceno
reflujo80%
α−halocarbonilo 1,3-dicarbonilo
+
+ _
_
=
NaOH
aislable
t.a.
70%
PIRROL, TIOFENO, FURANO
14. Síntesis de furanos
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23
PIRROL, TIOFENO, FURANO
DE 2 102 746 (McNeil; appl. 21.1.1971; USA-prior. 26.1.1970).
ZOMEPIRAC (ANALGESICO, ANTIINFLAMATORIO)(McNeill)
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PIRROL, TIOFENO, FURANO
ZA 6 707 267 (Lipha; appl. 7.8.1968; F-prior. 13.11.1967; 13.12.1966).
TIOCLOMAROL (ANTICOAGULANTE)(LIPHA)
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25
PIRROL, TIOFENO, FURANO
US 4 128 658 (Glaxo; 5.12.1978; GB-prior. 4.8.1976, 6.12.1976, 13.5.1977).
RANITIDINA (ANTIULCEROSO)(GLAXO)
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26
MW Synthesis of Atorvastatin
N
CH3CH3
O
NH
F
OH OH
O
O
Ca2+
1/2
Atorvastatin(1991, Warner-Lambert)
US 4 681 893 (Warner-Lambert; appl. 21.7.1987; USA-prior. 30.5.1986).EP 409 281 (Warner-Lambert; appl. 23.1.1991; USA-prior. 21.7.1989, 26.2.1991).EP 680 320 ( Warner-Lambert; appl. 8.11.1995; USA-prior. 19.1.1993).
27
MW Synthesis of Atorvastatin
Lipitor (PFIZER)
N
CH3CH3
O
NH
F
OH OH
O
O
Ca2+
1/2
Atorvastatin
(hypocholesterolemic)
TOP WORLD SELLER IN THE LAST6 YEARS
2006-2007 13.500 MILLION $
28
CONV. SYNTHESIS
MW Synthesis of Atorvastatin
O
O CH3CH3
CH3
OOCH3CH3
NH2
NH
O
O
CH3
O
F
CH3
N
F
CH3CH3
O
NH
O O
CH3 CH3
O
O
CH3CH3
CH3
N
F
CH3CH3
O
NH
OH OH
CO2Na N
F
CH3CH3
O
NH
OH OH
CO2
2
Ca2+
12
3 54%
Pivalic acid
Toluenereflux, 24 h
1. HCl, EtOH 50ºC, 3h
2. NaOH, 3h
5 63%4
Cl2Ca
Naeminga, T. et al.: Tetrahedron Lett. 1992 33, 2279.WO 9 703 960 (Warner-Lambert; appl. 6.2.1997; USA-prior. 17.7.1995).
29
MW Synthesis of Atorvastatin
O
O CH3CH3
CH3
OOCH3CH3
NH2
NH
O
O
CH3
O
F
CH3
N
F
CH3CH3
O
NH
O O
CH3 CH3
O
O
CH3CH3
CH312
3
Acetic acid
J. Hernando, M. P. Matia, Unpublished results
8 cycles38,457211010150250100
JHG-
0807-06
1 cycle4,86121810150250100
JHG-
0807-05
0,126120010150250100
JHG-
0807-01
Observ.
Scale
(mmol 1)
3
(%)
Impurity
(%)
1
(%)
t
min
T
(ºC)
Power
(W)
AcO
H
(%)Code
OCH3
CH3
O
F
Impurity
30
MW Synthesis of Atorvastatin
1 cycle1,0640108616050MeOH
1,4 (HCl
3M)
JHG-
0807-16-
A
0,076058916060MeOH0,5
JHG-
0807-10
Observ.
Scale
(mmol 1)
C
(%)
B
(%)
A
(%)t (min)T (ºC)
Power
(W)Solv.
HCl 1M
(ml)Código
N O
O O
CH3CH3
O CH3
CH3
CH3
F
ONH
CH3
Ph
Ph
CH3
N O
OH OH O CH3
CH3
CH3
F
ONH
CH3
Ph
Ph
CH3
N
OH OH O
F
ONH
CH3
Ph
Ph OMe
CH3
N
F
ONH
CH3
Ph
Ph
O
O
OH
CH3
HCl 1N
A
B
3 MeOH
C
31
MW Synthesis of Atorvastatin
N O
OH OH O CH3
CH3
CH3
F
ONH
CH3
Ph
Ph
CH3
N ONa
OH OH O
F
ONH
CH3
Ph
Ph
CH3
NaOH 1N
4a 4b
1 cycle1,06499017050MeOH
1,4
(NaOH
50%)
JHG-
0807-
16-B
0,07699018050MeOH1,5
JHG-
0807-
11-B
Observ.
Scale
(mmol
SM)4b (%)4a (%)
t
(min)T (ºC)
Power
(W)Disolv.
NaOH
1.5N (ml)Code
32
MW Synthesis of Atorvastatin
N O
OH OH O CH3
CH3
CH3
F
ONH
CH3
Ph
Ph
CH3
N O
OH OH O
F
ONH
CH3
Ph
Ph
CH3
2
Ca(OH)2 Ca 2+
H2O4a 5
Precip
Ca(OH)2
0,07693237050MeOH1
JHG-
0807-
18-C
Sol MeOH0,07695326050MeOH1
JHG-
0807-
17-C
Observ.
Scale
(mmol
SM)
5
(%)
4a
(%)
t
(min)
T
(ºC)
Power
(W)Solvent
Ca(OH)
2 (ml)Code