TEMA: GENA DISTROFINEI

-Catedra biologie moleculară şi genetică umană-

Elaborat: Gavriliţă Anastasia

Gr. 1113

Istoricul:

Boala DMD a fost descrisă pentru prima dată în sec XIX-lea de către neurologul francez Guillaume Benjamin Amand Duchenne;

Gena a fost indentificată în 1987 de către Louis M. Kunkel; după ce in 1986 a fost descoperită gena mutantă.

Gena DMD ( distrofinei)

Locus: Xp21.2

Contine: 2.6 Mb. 0.08% din genomul uman

Sunt necesare 16 ore pentru transcrierea preARNm

ARNm- 14 kb; 96 de exoni

Proteina conţine: 3500 de aminoacizi.

Expresia genei DMD:La nivel molecular

La nivel celular La nivel de organism

Asigură sinteza proteinei distrofina (DMD), localizată pe suprafaţa internă a sarcolemei fibrei musculare.

Distrofina-proteină structurală legată de sarcolemă, ce interacţionează cu diferite complexe proteice asigurând integritatea membranei celulare musculare.

Participă la homeostazia ţesutului muscular striat scheletal şi cardiac.

Heterogenitate genica a DMD:Gena este activată de factori trans-

reglatori, specifici de ţesut;Are cel puţin 8 promotori;4 dintre ei sunt situaţi in regiunea

reglatoareAlţi 4 promotori sunt ,,interni’’- in

structura zonei centrale a genei

Grupul I

Distrofina- proteină intermediară între actina F şi distroglicani.

Grupul II

Distroglicanii interacţionează cu sarcoglicani.

Grupul III

Laminina, component al laminei bazale face legatură dintre fibrele de colagen de tip VI din lamina bazala şi proteinele sarcolemei.

Localizarea proteinei distrofina:

o În regiunea subsarcolemală a muşchiului scheletic şi cardiac

o Organizare periodică în costameri. o Concentraţii crescute la joncţiunile

miotendinoase şi neuromusculare. o Muşchiul cardiac : asociată cu tubuli T o Muschii netezi: discontinuă de a lungul

membranei, alternează cu vinculina

Funcţiile distrofinei: Mecanice :

Stabilizarea membranei în timpul ciclurilor contractie – relaxare. Parte a legăturii dintre citoscheletul intracelular şi matricea extracelulara.

Funcţionale:

Joacă un rol în abilitatea fibrelor musculare de a se diferenţia în tipul glicolitic rapid.

Poate juca un rol în organizarea membranelor postsinaptice

Mutaţii in gena DMD: mutaţii punctiforme în 5-10% din cazuri; 1/3 mutaţii spontane noi; deleţii în apropierea capătului 5’, de debut şi în

mijlocul genei evidenţiate la 2/3 din pacienţi; Deleţiile pot fi de la câteva kb până la 1 milion de

perechi de bazeş duplicaţiile sunt evidenţiate în 5% din cazuri;

Distrofie musculara

Tehnici de analiză a genei DMD:

Analiza ADN -secvenţiere

- Southern-blot- PCR

- Hibridare in-situ

Analiza ARN-Northern-blot

-RT- PCR- Hibridare in-situ

Analiza proteinei-secventiere-Western-blot

PCR

Tipuri de distrofie: Distrofia musculară Duchenne; Distrofia musculară Emery-Dreifuss; Distrofia musculară Becker; Distrofia musculară a centurii

scapulare; Distrofia musculară

fascioscapulohumerală; Distrofia musculară oculofaringială;

Anomalia musculară Duchenne: lipsa proteinei distrofina; în rare cazuri se manifestă în stadiul

embrionar; Se manifestă fenotipic dupa vârsta de 2-3

ani; Invaliditatea locomotorie timpurie

( de la la vîrsta de 12 ani); Moarte în vârsta de 30 de ani; Afectează 1 din 3500 de

baieţi;

Pacienţii bolnavi de DMD: necesită mai mult timp pentru a se invaţa să

meargă; au mers legănat sau

pe vârfuri; întâmpină dificultăţi

în urcarea scărilor; întâmpină dificultăţi

în alergare sau ridicare

de la sol;

La examenul clinic se observa: Contracţiile involuntare şi scolioza; muşchii par hipertrofiaţi datorită inlocuirii

fibrelor musculare pierdute cu ţesut conjunctiv sau adipos;

afectarea funcţiilor intelectuale (în special a aptitudinilor verbale);

acuitatea senzorială nocturna alterată; decesul survine la 20-30 de ani, ca urmare a

complicatiilor respiratorii sau a insuficientei cardiace.

Se transmite X- recesiv