GENEESMIDDELENFORMULERING, KLINISCHE FARMACOLOGIE … · 2017-02-21 · © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 3 BAAT HET NIET…, SCHAADT HET NIET ?

1© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

GENEESMIDDELENFORMULERING, KLINISCHE FARMACOLOGIE EN KINDEREN :

omdat pediatrische formuleringen belangrijk zijn

Apotheek, UZ GentHeymans Instituut voor Farmacologie, UGent

Apr. Pieter De Cock


• UNLICENSED GEBRUIK (UG)

geen produktlicentie voor gebruik bij kinderen• magistrale bereidingen

• chemicalïen (zonder farmaceutische vergunning)

• importmedicatie

• OFF-LABEL GEBRUIK (OG)

gebruik buiten de voorwaarden van registratie• dosering

• andere toedieningsweg

• leeftijdscategorie

• indicatie


BAAT HET NIET…,

SCHAADT HET NIET ?



Ambulante behandeling• incidentie : 37.6%

Palmaro et al. Pediatrics 2015

Algemene pediatrische afdeling• incidentie : 46%

Conroy et al. BMJ 2000

(Neonatale) Intensieve Zorg• incidentie : 65 %

Conroy et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999


“een DOELTREFFENDE, VEILIGE en kosteneffectieve geneesmiddelentherapie verzekeren vanaf

1. het voorschrijven en de2. bereiding van het geneesmiddel3. over zijn toediening, 4. tot en met de opvolging van de therapie

met respect voor de keuze/wilvan het kind



“BETTER MEDICINES FOR CHILDREN”(EU, Pediatric Regulation, Jan. 2007)

“ The Paediatric Investigation Plan shall specify the timing and the measures proposed to access the quality, safety andefficacy of the medicinal products in all subsets of th e paediatric population that may be concerned.

In addition, it shall describe any measures to adapt the formulation of the medicinal product so as to make its usemore acceptable, easier, safe or more effective for d ifferent subsets of the paediatric population


Farmaceutische technologie

Patientspecifieke formulatie




OplosbaarheidChemische stabiliteitFysische stabiliteitSmaakPermeabiliteitPK-PDDosis




ExcipiëntiaSmaakcorrectieDoseringsschemaGrootteToedieningsweg

…

OplosbaarheidChemische stabiliteitFysische stabiliteitSmaakDosisPK-PDPermeabiliteit




ToedieningswegExcipiëntiaSmaakcorrectieDoseringsschemaGrootte…

OplosbaarheidChemische stabiliteitFysische stabiliteitSmaakDosis…PK-PDpermeabiliteit

Ontwikkelingsfysiologie/ontogeniePsychologische ontwikkelingZiektestatus : acuut/chronischCulturele verschillenSetting : thuis versus ziekenhuisGebruiksgemak voor ouders…


IDEAL DRUG FORMULATION FOR CHILDREN

• Effective and safe• Minimal dosage frequency• Minimal impact on life-style• Easily produced, stable• Cost and commercial viability• Convenient, easy, reliable administration

• no pain• taste, smell

• One dosage form for a wide age range

From : www.emea.europe.eu Reflection Formulations of choice for the paediatri c population 2007




Excipiëntia

1974‘inerte substantie toegevoegd aan een geneesmiddel t ot ontwikkeling van een adequate geneesmiddelvorm (vehikel)’

1994‘alle intentioneel toegevoegde componenten aan een geneesmiddelvorm behalve het actief product’

2000‘any substance other than the active drug or pro-drug that is included in the manufacturing process or is contained in a finished pharmaceutical dosage form’ (International Pharmaceutical Excipient Council)


Functie• Bindmiddel• Vulmiddel• Lubrifieermiddel• Coatingmiddel• Oplosmiddel• Smaakcorrigens• Bewaarmiddel• Buffer• Anti-oxidantia• Antischuimmiddel• Verdikkingsmiddel• Bevochtiger


“Omnia venenum sunt, nec sine veneno qiucquam existit; dosis sola facet ut venenum non sit” Paracelcus, 15 e eeuw

~ Alles is gif zolang je het maar in een voldoende hoge dosis geeft


Lethargie, stupor, coma, respiratoire depressie, cardiovasculaire collaps, lange termijn CNS toxiciteit



• cardiovasculaire toxiciteit

• CNS toxiciteit • hyperosmolariteit• lactaat acidose• ototoxiciteit


• Immature metabolisatie (alcohol dehydrogenase)

• Limiet?• FDA (USA) : 25 mg/kg, levenslang

• EMA (Europa) : 200 mg/kg bij kinderen; 400 mg/kg bij volwassenen

• CBG (Nederland): 200 mg/kg bij kinderen

23© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent De Cock R et al. Br J Clin Pharmacol 2013 Jan;75(1):1 62-71


J. Breitkreutz, J. Boos, Exp. Opin. Drug Deliv. 4: 37-45 (2007)


26© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent De Cock P., Allegaert K. et al. Percentiel 2012;17: 24-27


• Zorgvuldige selectie van excipiëntia• aantal en concentratie beperken • concentraties te vermelden op bijsluiter• vermijden van nieuwe excipiëntia

• Onderzoek naar toxiciteit in relatie tot blootstell ing (dosis) en leeftijd vanaf de geneesmiddelenontwikke ling• diermodellen• lange termijn toxiciteit• interactie van combinaties


Is een magistrale bereiding zo MAGISTRAAL?

•Fysische instabiliteit•Chemische instabiliteit

•invloed van excipiëntia

•lichtgevoeligheid

•luchtgevoeligheid

•oxidantia

•Microbiologische contaminatie•Excipiëntia toxiciteit•‘Aanvaardbare’ smaak en geur•Toxiciteit voor bereider en toediener

•antibiotica, cytostatica



6 pediatrische formulaties




ALTERNATIEVEN

• Therapeutisch alternatief• nifedipine - amlodipine

• andere toedieningsweg

• Dispergeren van tabletten• 10 mg in 10 ml: 1 mg ~1 ml ??

• Delen van tabletten• uniforme distributie?

• Dose banding - afronden• overleg met arts/apotheek nodig


• Verpulveren van tabletten ?

www.pletmedicatie.be

Best et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011


• Import van leeftijdsspecifieke formulaties• terugbetaling – taal patiëntbijsluiter

• Orale toediening van IV medicatie• pH vb. furosemide

• orale vorm: enterisch omhuld?

• overgevoeligheidsreacties (cfr excipiëntia)

• verhoogd risico op IV-PO toedieningsfouten

• prijs


Pediatric Formulations: a roadmap. AAPS Chapter 6 : Allegaert K., De Cock P., Vandenanker J. The clin ical relevance of pediatric formulations.

DOSISACCURAATHEID




DOSEERINSTRUCTIES

• Suspensie schudden

• Instructies naar ouders toe• doseereenheid/schema

• toedieningsdevices


De afbeelding kan momenteel niet worden weergegeven.



• Weloverwogen keuze farmaceutische formulering/ hoeveelheid excipiëntia incl. bijzondere aandacht vo or:

• kinderen beneden 2 jaar• chronisch zieke kinderen met polymedicatie

• Verder inzetten op standaardisering/protocollering

• Farmaceutische zorg• advies• Oral Liquid Dispensers

• Prioriteit vastleggen voor bereidingen mbt:• stabiliteitsonderzoek• PK-PD (incl. bio-equivalentie) onderzoek

Nahata et al. Clin Ther 2012


• Monitoring efficaciteit en veiligheidhttp://www.fagg-afmps.be/nl/MENSELIJK_gebruik/genee smiddelen/geneesmiddelen/geneesmiddelenbewaking

• Communicatie – ervaringen delen (!)



DANK U ! VRAGEN?

Documents

GENEESMIDDELENFORMULERING, KLINISCHE FARMACOLOGIE … · 2017-02-21 · © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 3 BAAT HET NIET…, SCHAADT HET NIET ?