Genel bilgilerGenel bilgiler

ABDABD’’de yde yıılda 30000 lda 30000 kikişşiye RHK taniye RHK tanııssıı12000 ki12000 kişşi i RHKRHK’’dendenööllüüyoryorBBööbrebreğğe se sıınnıırlrlıı ise 10y ise 10y % 95,% 95,lokal ileri ise 5y da lokal ileri ise 5y da % 65, % 65, metastatikmetastatik

ise 2y da ise 2y da

%20 %20 sasağğkalkalıımm..

Son ySon yııllardaki heyecan verici llardaki heyecan verici geligelişşmelermeler

Minimal Minimal invazivinvaziv yyööntemlerntemlerMetastatikMetastatik hastalhastalııkta cerrahinin yerikta cerrahinin yeriMolekMoleküüler genetik temelli ler genetik temelli patogenezpatogenezHedefe yHedefe yöönelik aknelik akııllllıı molekmoleküüller ile ller ile tedavitedavi

SporadikSporadik bbööbrek brek ttüümmöörlerirleri

Tip

Sıklık %

Şeffaf Hücreli

75

Papiller

15

Kromofob

5

Onkositom

5

BBüüyyüüme faktme faktöörleri rrleri reessepteptöörlerirleri

Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241.Huang and Harari. Invest New Drugs. 1999;17:259.

Proliferation of Tumor Cells

SurvivalAngiogenesis

Signaling Cascades

Adaptor Proteins/Signaling Enzymes

EGFRExtracellularDomain

IntracellularDomain

Nucleus

Cell Membrane

PKC MAPK

PLC Grb2P P

Gene Activation

Cell Cycle Progression

M G1

SG2

MycFos

Jun

EGFR/HER EGFR/HER ailesiailesi

Mendelsohn

and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.Olayioye

et al. EMBO J. 2000;19:3159.Prigent

and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.Harari

and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Earp

et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.

TyrosineKinase

LigandBinding

EGFRHER1C-erbB

HER2C-erbB2

HER3 HER4

TGF

alph

a

EGF

Epi

BTC

HB

-EG

FAR N

RG

1

Epi HB

-GF

NR

G1

NRG2

NRG3

NRG4

NR

G2

BTC

EGFR EGFR ve pve proliferaroliferasyonsyon

Harari

and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Quon

et al. Head Neck. 2001;23:147.

•

EGFR sinyalleri

cyclin

D düzeylerini arttırır•

Cyclin

D G1 checkpoint de önemli bir protein

HER1DIMER

Cyclin

D

Nucleus

G0

Quiescence TerminalCell Cycle

Arrest

Cell-cell ContactDifferentiation

MitogensGrowth Factors

CheckPoint

Cyclin

DChromosomeSegregation M S

DNAReplication

Promotes GI→S

G1

G2

GeneActivation

EGFR EGFR ve ave apoptopoptozzisis

Jost

et al. J Invest Dermatol. 1999;112:443.

Chemotherapyand radiation damage cells and promote BAX translocationand apoptosis

Death Signal

MitochondrialFailure Caspases Repair

Apoptosis Survival

EGFR/HER familysignal transductionincreases BCL2and prevents apoptosis

ProapoptoticAntiapoptotic

EGFR EGFR veve aannjjiogeneiogenezzisis

Hanahan

and Folkman. Cell. 1996;86:353.de Jong

et al. J Pathol. 1998;184:53.Ravindranath

et al. J Androl. 2001;22:432.O-charoenrat

et al. Clin Exp Metastasis. 1999;17:631.

•

EGFR signaling increases vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase levels

EGFR

VEGF

MMPs

Capillary Endothelium

TumorCell

VEGF

MMPs

EGFREGFR’’a ya yöönelik tedavi nelik tedavi sstratejileritratejileri

Noonberg

and Benz. Drugs. 2000;59:753.

Anti-EGFRBlocking Antibodies

Anti-LigandBlocking

Antibodies

TKInhibitors Ligand-

ToxinConjugates Antibody-

ToxinConjugates

AnAnjjiogeneiogeneziszis

Judah Folkman, M.D.Harvard Medical School, Boston

AnAnjjioioggeneenezzis is ssüürdrdüürrüülebilir lebilir ttüümmöör br büüyyüümesi imesi iççin gerekliin gerekli

Folkman

J. N Engl J Med 1971;285:1182−6

TAF(Tumour

angiogenic

factor)

AnAnjjiogeneiogeneziszis

ttüümmöör olur oluşşumunda umunda geligelişşiminde ve metastaziminde ve metastazıında gereklinda gerekli

Poon

RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression

Premalignantstage

Malignanttumour

Tumour

growth

Vascular

invasion

Dormant

micrometastasis

Overt

metastasis

(Avasculartumour)

(Angiogenic

switch)

(Vascularised

tumour)

(Tumour cell

intravasation)

(Seeding in

distant organs)

(Secondaryangiogenesis)

VEGF eVEGF ekspresyonukspresyonu; ; sitokinlersitokinler, b, büüyyüüme faktme faktöörleri, rleri, hormonlar, hormonlar, hipoksihipoksi ve tve tüümmöör r ssüüprespresöörr genlerigenleritaraftarafıından dndan düüzenlenir.zenlenir.

RHKRHK’’dada ise VEGF ekspresyonu ise VEGF ekspresyonu von Hippelvon Hippel--Lindau Lindau (VHL) tumor suppressor (VHL) tumor suppressor gengeni i inaktivasyonuinaktivasyonu ile ile ddüüzenlenir. zenlenir.

VHL VHL RHKRHK’’dada ssıık gk göörrüüldldüüğğüünden ve nden ve RHKRHK’’dekidekianjiogenezanjiogenez ile direk ilintili olduile direk ilintili olduğğundan; undan; VEGFVEGF, , RHKRHK’’ununtedavisinde tedavisinde ççok ok öönemli bir hedef haline gelminemli bir hedef haline gelmişştir.tir.

VVasaskküülerler

EndotelEndoteliyaliyal

BBüüyyüüme me FaFaktktöörrüü (VEGF) (VEGF) Hedefli tedaviHedefli tedavi

Tumour characteristics and environment promote VEGF expression

IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

EGF

Hypoxia PDGF

IL-8

bFGF

COX-2Nitric oxideOncogenes

VEGF releaseBinding and activationof VEGF receptor

IGF-1

ProliferationSurvival M igration

ANGIOGENESISPermeability

Increased expression(MMP, tPA, uPA, uPAr,

eNOS, etc.)

– P– P

P–

P–

RHKRHK’’unun biyolojisibiyolojisi

VHL sVHL sendromuendromu kromozom 3p deki kromozom 3p deki germlinegermlinemutasyonmutasyon ve RHK gelive RHK gelişşmesi ile karakterizedir.mesi ile karakterizedir.

SporadikSporadik şşeffaf heffaf hüücreli RHK da VHL tcreli RHK da VHL tüümmöör r ssüüprespresöörr gen gen inaktivasyonuinaktivasyonu ile karakterizedir. ile karakterizedir.

VHL VHL gengen inainaktivasyonuktivasyonu hipoksihipoksi inducedinduced faktfaktöör r αα(HIF(HIF) ) birikmesine ve bu gelibirikmesine ve bu gelişşimde VEGF imde VEGF artartıımmıına na sebebsebeb olur. olur.

VEGF VEGF artartışıışı da tda tüümmöör r anjianjioogenezisinegenezisine neden neden olur.olur.

VHL ve VHL ve SporadikSporadik

ŞŞeffaf heffaf hüücreli RHKcreli RHK

YazarYazar VHL VHL gengenii

mmetetilasyonuilasyonu

Herman, Herman, 19941994

19% (5/26)19% (5/26)

Clifford, Clifford, 19981998

15% (7/45)15% (7/45)

Kondo, Kondo, 20022002

5.4% (11/202)5.4% (11/202)

Brauch, Brauch, 20002000

7% (10/151)7% (10/151)

TotalTotal 8% (33/424)8% (33/424)

YazarYazar VHLgenVHLgenii mutamutasyonusyonu

Gnarra, 1994Gnarra, 1994 57% (56/98)57% (56/98)

Gallou, 1999Gallou, 1999 56% (73/130)56% (73/130)

Brauch, 2000Brauch, 2000 45% (68/151)45% (68/151)

Shuin, 1994Shuin, 1994&Kondo, &Kondo, 22002002

51% (104/202)51% (104/202)

Schraml, 2002Schraml, 2002 34% (38/113)34% (38/113)

TotalTotal 49% (339/694)49% (339/694)

Rini BI et al. J Clin Onc ,2004

VHL, VHL, RHKRHK’’unun PATOGENEZPATOGENEZ

HipoksiInducible faktör (HIF)

VEGFPlatelet DerivedGrowth Factor

(PDGF)Eritropoetin

HipoksiInducible faktör (HIF)

VEGFPlatelet DerivedGrowth Factor

(PDGF)Eritropoetin

VHL gen ürünü

X

C-RAF Inhibitor

Anti-VEGF

X X

116 hasta116 hastaOrtOrt: 27 ay takip: 27 ay takipHipertansiyon, Hipertansiyon, proteinproteinüüriri%10 cevap%10 cevapProgresyonaProgresyona kadar kadar gegeççen sen süüre re istatistiki olarak istatistiki olarak uzunuzunSaSağğkalkalıımm fark yokfark yok

Avastin

– P– P

P–P–

VEGF

X

Growth

Proliferation

Migration

Survival

X

AntiAnti--VEGF vs Placebo VEGF vs Placebo

SaSağğkalkalıımm

TirozinTirozin kinazlarkinazlar

TirozinTirozin rezidrezidüülerinilerini fosforilefosforile ederek ederek hhüücre cre siklusunusiklusunu etkilerler.etkilerler.TKlarTKlarıınn aktivasyonu baktivasyonu büüyyüüme me faktfaktöörlerinin rlerinin upregulasyonunaupregulasyonuna ve ve kanser gelikanser gelişşimi, imi, proliferasyonproliferasyon, , differensiasyondifferensiasyon, h, hüücre cre motilitesimotilitesi, , apoptosisapoptosis ve hve hüücre yacre yaşşamamıınnıı etkileyen etkileyen yayaşşamsal yollaramsal yollarıı etkiler. etkiler.

RHK’un gelişmesinde önmeli moleküler yollar

EGF-R

CCI-779RAD001

PTEN

EGF/TGFα

HIF

mTOR

Protein Synthesis

proteasomaldegradationVHL,O2

BAY43-9006

Tarceva, Iressa

Survival

MEK

ERK

ras

raf

CXCR4G proteinCoupled receptor

SDF

PI-3K

AKTX

X

C225, Abx- EGF

VEGF-R2VEGF Bevacizumab,

VEGF TRAPValatinib, AG013736 SU11248, SorafinibZD2171

?

VEGFR VEGFR İİnhibitnhibitöörlerirleri ((TirozinTirozin

kinazkinaz

inhibitinhibitöörlerirleri))

Ürün Firma Faz Etki mek. 1 Sorafinib Bayer Ph III Raf/VEGFR 2 Valatinib Novartis Ph III VEGFR Inhib all P450s @ 1uM 3 Sunitunib Pfizer Ph III VEGFR, PDGFR, Kit, Flt-3 4 ZD6474 AstraZeneca Ph II VEGFR & EGFR , QTc in Ph I 5 CP-547,632 Pfizer Ph II VEGFR & FGFR Inhib. (No PDGFR) 6 CEP-7055 Cephaln/Sanofi Ph I VEGFR, Flt-3 Inhib, Prodrug 7 AG013736 Pfizer Ph II VEGFR/FGFR/PDGFR Inhib 8 ZD2171 AstraZeneca Ph I VEGFR, PDGFR Inhib 9 CHIR258 Chiron Ph I VEGFR, FGFR, PDGFR, Lck, Fyn 10 KRN951 Kirin Ph I VEGFR, PDGFR Inhib 11 AMG-706 Amgen Ph I VEGFR, PDGFR, Kit inhib 12 AEE-788 Novartis Ph I EGFR ,her-2 VEGFR Inhib. 13 Indolyl

Quinolinone Merck Ph I Ph I data from healthy volunteers

reported at AACR, 2004 14 Pyrimido-

pyridines Roche Ph I VEGFR, EGFR, FGFR, PDGFR Inhib

15 SU5416 Sugen/Pfizer Disc. 16 SU6668 Sugen/Pfizer Disc.

Rini B, Small E. J Clin Onc 23(5), 2005

SU11248: SU11248: SunitunibSunitunib

ÇÇok ok ––hedefli hedefli tirozintirozin

kinazkinaz

inhibitinhibitöörrüü

..

TTirozinirozin KKinazinaz inhibitinhibitöörrüüPfizerPfizer’’denden ooralral,, bioavailable bioavailable kküçüüçük k molemolekküüll, , SeleSelektifktif ççokok--hedeflihedefliinhibitinhibitöörr::

––

PDGFRPDGFR––

VEGFRVEGFR

––

KITKIT––

FLT3FLT3

AntitAntitüümmöörr veve antianti--ananjiogenetikjiogenetik aakktivittiviteeUzun yarUzun yarıı öömmüürr≈≈ 40 40 saatsaatAAkktitiff metabolitmetabolit

50 mg:Size 2

Caramel Opaque

25 mg:Size 3

Swedish orange opaque

12.5 mg:Size 4

Swedish orange opaque

NH

O

NH

F

H3

C

CH3

NH

O

N

CH3

CH3

Tedaviye cevapTedaviye cevap

CevapCevapTrial 1Trial 1

No. (%)No. (%)Trial 2*Trial 2*No. (%)No. (%)

HastalarHastalar 6363 106106

Toplam cevapToplam cevap Tam cevapTam cevap

Tam olmayan cevapTam olmayan cevap

25 (40)25 (40) 00

25 (40)25 (40)

45 (42)45 (42)1 (1)1 (1)

44 (41)44 (41)

DuraDurağğan hastalan hastalııkk

(SD) (SD) ≥≥3 3 ayay 18 (28)18 (28) 26 (25)26 (25)

ProgresProgresyonyon, SD , SD <3 mos<3 mos 16 (25)16 (25) 29 (27)29 (27)

DeDeğğerlendirelemeyenerlendirelemeyen 4 (6)4 (6) 6 (6)6 (6)

*

6/05

itibari ile

Subcarinal LN Resolved Subcarinal LN Lung Nodule

Renal Mass

SSunitunibunitunib

ve klasik 2. basamak tedavilerin ve klasik 2. basamak tedavilerin karkarşışılalaşşttıırrıılmaslmasıı

SU11248Interleukin-2*

Interferon-α*

Avastin (yüksek doz)**

Placebo**

Faz II trials#

6365

48

39

40

137

No.

8.3NA

NA

4.8

2.5

2.9

TTP (Ay)

33%5%

2%

10%

0%

3%

ORR

*Escudier et al, 1999; **Yang et al, 2003; #Motzer et al, 2004

RAS

Endothelial cell or Pericyte

ProliferationMigration

Angiogenesis:

Tubule formation

PDGF-β VEGF

VEGFR-2PDGFR-β

Paracrine stimulation

Differentiatio

n

Mitochondria

Apoptosis

Tumor cell

PDGFVEGF

EGF

ProliferationSurvival

Mitochondria

EGF

HIF-2

Nucleus

VHL

Autocrine loop

Apoptosis

ERK

RAS

MEK

RAF

Nucleus

ERK

MEK

RAF

Nexavar

Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.

SorafenibSorafenib

(BAY 43(BAY 43--9006) 9006) anjiogenezanjiogenez

ve ve proliferasyonuproliferasyonu

hedefliyorhedefliyor

VEGFR ve and

Raf kinazı

inhibe

eder,aynı

zamanda MAPK/ERK pathway

ilk aşamasınıkontrol eder

Major endpoints

Survival Progression Free Survival (PFS)

Nexavar 400 mg bid

Placebo

(1:1) Randomization

n~903

StratificationPrognosis

Region

kabul

kriterleri

Histolojik tanısı olan inop ve/veya metastatikhastalık8 ay içinde bir Sistemik tedavi başarısız

En bEn büüyyüük faz 3 RKTk faz 3 RKT

Phase III RPhase III RKK: KK: ObjeObjekktitiff

cevaplarcevaplar* *

*Investigator assessment; patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31, 2005.Data from Escudier

B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.

Best Response Best Response RECIST RECIST CriteriaCriteria

SorafenibSorafenib (n = 451)(n = 451)

Placebo Placebo (n =(n =44

52)52)

CCRR

(%) (%) 1 (<1)1 (<1) 0 (0)0 (0)

PPRR

(%)(%) 43 (10)43 (10) 8 (2)8 (2)DuraDurağğanan

hastalhastalııkk

(%)(%) 333 (74)333 (74) 239 (53)239 (53)

ProgresProgresyonyon(%)(%) 56 (12)56 (12) 167 (37)167 (37)

KayKayııpp

(%)(%) 18 (4)18 (4) 38 (8)38 (8)

Başlangıç 6.hafta

116 mm104 mm

Cevaba Cevaba öörnekrnek

SorafenibSorafenib:: tam olmayan cevaptam olmayan cevap

Baseline After 12 weeks

*Independently assessed

0 6054484236302418126

Time from randomization (weeks)

Prop

ortio

n of

pat

ient

s pr

ogre

ssio

n fr

ee

0

0.25

0.50

0.75

1.00

SorafenibPlaceboCensored observation

Median Progression Free SurvivalNexavar = 24 haftaPlacebo = 12 haftaHazard ratio (S/P) = 0.44p-value <0.000001

FazFaz

III III MetastatikMetastatik

RRHKHK’’dada

SorafenibSorafenib: PFS: PFS

Time from randomization (months)0 4 10 202 6 8 12 14 16 18

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Ove

rall

surv

ival

*

Placebo (n = 452)Sorafenib

(n = 451)

Censored observation

Median Overall SurvivalSorafenib = UlaşılamadıPlacebo = 14.7 ayHazard ratio (N/P) = 0.72p = 0.018*

*Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary.†Threshold for significance of interim analysis was P<.0005.

Data from Escudier

B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.

FazFaz III III MetastatikMetastatik RRHKHK’’dada SorafenibSorafenib: : sasağğkalkalıımm

Data from Escudier

B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.

Low rate of drug discontinuation for adverse events: 10% Nexavar

vs

8% PlaceboSafety profile supports chronic administration and use in combination regimens

Yan etkilerYan etkiler SorafenibSorafenib PlaceboPlacebo SorafenibSorafenib PlaceboPlacebo

Cilt reaksiyonlarCilt reaksiyonlarıı(%)(%) 25 (6)25 (6) —— 134 (30)134 (30) 30 (7)30 (7)

HalsizlikHalsizlik(%)(%) 22 (5)22 (5) 16 (4)16 (4) 165 (37)165 (37) 125 (28)125 (28)

HHipertansiyonipertansiyon

(%)(%) 16 (4)16 (4) 2 (<1)2 (<1) 76 (17)76 (17) 8 (2)8 (2)DDispneispne

(%)(%) 16 (4)16 (4) 11 (2)11 (2) 65 (14)65 (14) 52 (12)52 (12)

AAğğrrıı

(%)(%) 13 (3)13 (3) 8 (2)8 (2) 29 (6)29 (6) 24 (5)24 (5)

AnemiAnemi

(%)(%) 12 (3)12 (3) 20 (4)20 (4) 34 (8)34 (8) 33 (7)33 (7)

DiarDiaree(%)(%) 11 (2)11 (2) 3 (1)3 (1) 195 (43)195 (43) 58 (13)58 (13)Kemik aKemik ağğrrııssıı

(%)(%) 3 (1)3 (1) 15 (3)15 (3) 34 (8)34 (8) 35 (8)35 (8)

Grade 3/4 Her derecede

Yan etkiler

SonuSonuçç

SorafenibSorafenib PFSPFS’’ıı plaseboyaplaseboya (6 hafta) g(6 hafta) gööre re anlamlanlamlıı bibiççimde uzatmaktadimde uzatmaktadıır (24 hafta) r (24 hafta) ((RatainRatain et al.)et al.)

ASCO 2005ASCO 2005’’de de EscudierEscudier et al. et al. bu veriyi bu veriyi teyidteyid etmietmişştir.tir. (24 (24 vsvs 12 12 haftahafta))

SSorafeniborafenib ile ciddi ile ciddi ttüümmöör r kküçüüçülmesi lmesi izlenmiizlenmişştir.tir.

SorafenibSorafenibin yan etkileri minimal ve in yan etkileri minimal ve toleretolereedilebilir dedilebilir düüzeydedir.zeydedir.

ASCO 2005

ÜÜrrüünn VEGFVEGF VEGFRVEGFR PDGFRPDGFR EGFREGFR RafRaf mTORmTOR

AvastinAvastin®®

((altuzanaltuzan®®))

NexavarNexavar®®

SutentSutent®®

TarcevaTarceva®®

AGAG--013736013736

CCICCI--779779

Hedefe yHedefe yöönelik tedaviler nelik tedaviler ve hedeflerive hedefleri

Esas antianjiogenetik Esas antiproliferatif

FDA FDA ilerlemiilerlemişş RHK RHK primerprimer tedavisinde tedavisinde sorafenibesorafenibe

AralAralıık,20,2005 tarihinde ve k,20,2005 tarihinde ve SunitibSunitib’’ee Ocak 26, 2006 da Ocak 26, 2006 da onay vermionay vermişştir. tir.

SorafenibSorafenib ve ve SunitibSunitib

CCICCI--779 (779 (temsilorimustemsilorimus))

mTORmTOR ((mammalianmammalian targettarget of of rapamycinrapamycin) ) kinazkinazıı inhibeinhibe ederek ederek proliferasyonuproliferasyonu durdurur.durdurur.110 hastada %5 110 hastada %5 prpr %40 %40 StableStablehastalhastalııkkTTP 5.8 ay ve TTP 5.8 ay ve sasağğkalkalıımm 12 ay12 ay

Atkins

et al, 2002

BEST BEST TrialTrial

SonuSonuççBu tedavilerle tam cevap fevkalade nadirdir.Bu tedavilerle tam cevap fevkalade nadirdir.SaSağğkalkalıımdamda, t, tüümmöör stabilizasyonunun etkisi r stabilizasyonunun etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle bu ilabilinmemektedir. Bu nedenle bu ilaççlarlarıın kesin n kesin etki profili net deetki profili net değğildir.ildir.Bir Bir ilailaççıınn didiğğerleri ile karerleri ile karşışılalaşşttıırrıılmaslmasıı şşu anda u anda mmüümkmküün den değğildir.ildir.ToToksisiteksisite profilprofili tam olarak bilinmemektedir. Bu i tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenle kar/zarar hesabnedenle kar/zarar hesabıı kesin olarak kesin olarak yapyapıılamamaktadlamamaktadıır.r.Maliyet aMaliyet ağığırdrdıır.r.

BBüüttççe uygulama talimate uygulama talimatıı

12.7.14. Kanser 12.7.14. Kanser İİlalaççlarlarıı Verilme Verilme İİlkelerilkeleri

InterferonInterferon Alfa 2aAlfa 2a--2b, 2b, EritropoietinEritropoietin AlfaAlfa--Beta, Beta, DarbepoetinDarbepoetin, , FilgastrimFilgastrim, , TrastuzumabTrastuzumab, , RituximabRituximab, , İİnterleukinnterleukin--2, 2, BevacisumabBevacisumab, , CetuximabCetuximab, , İİbritumomabbritumomab, , İİmatinibmatinib, , GefinitibGefinitib, , ErlotinibErlotinib, , OctreotidOctreotid, , BortezomibBortezomib, , talidomittalidomit etken maddelerini etken maddelerini iiççeren ilaeren ilaççlar tlar tııbbi onkoloji ile pediatrik onkoloji, bbi onkoloji ile pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji ve Radyasyon hematoloji veya pediatrik hematoloji ve Radyasyon onkoloji uzmanlaronkoloji uzmanlarıınca dnca düüzenlenmizenlenmişş sasağğllıık kurulu k kurulu raporlarraporlarıına istinaden tna istinaden tüüm hekimlerce yazm hekimlerce yazıılabilir labilir

Kanser Kanser İİlalaççlarlarıı

Verilme Verilme İİlkeleri; lkeleri; 15.05.2006 tarihli talimatta a15.05.2006 tarihli talimatta aşşaağığıdaki daki şşekildedir: ekildedir:

Ancak, klasik Ancak, klasik kemoterkemoterööpikpik İİlalaççlar (lar (AdriamisinAdriamisin, , dakarbazindakarbazin, , epirubisinepirubisin, , etoposidetoposid, , fluorourasilfluorourasil, , ifosfamidifosfamid, , karboplatinkarboplatin, , metotreksatmetotreksat, , siklofosfamidsiklofosfamid, , sisplatinsisplatin, , tamoksifentamoksifen, , vinblastinvinblastin, , vinkristinvinkristin, , mitoksantronmitoksantron, , klorambusilklorambusil, , melfalanmelfalan, , busulfanbusulfan, , merkaptourinmerkaptourin, , bleomisinbleomisin, , mitomisinmitomisin C, C, hidroksihidroksiüürereve ve mitotanmitotan) (a) ) (a) bendindeki nitelikleri tabendindeki nitelikleri taşışıyan yan sasağğllıık kurulu raporu ile, tk kurulu raporu ile, tııbbi sorumlulubbi sorumluluğğu, u, tedaviyi planlayan uzman hekime ait olmak tedaviyi planlayan uzman hekime ait olmak üüzere, uygun gzere, uygun göörrüüldldüüğğüü durumlarda durumlarda kullankullanıılabilir.labilir.

Kanser Kanser İİlalaççlarlarıı

Verilme Verilme İİlkeleri; lkeleri; 15.05.2006 tarihli talimatta a15.05.2006 tarihli talimatta aşşaağığıdaki daki şşekildedir:ekildedir:

İİnterferon alfa 2anterferon alfa 2a--2b2b, , eritropoietineritropoietin alfaalfa--beta, beta, darbepoetindarbepoetin, , trastuzumabtrastuzumab, , rituximabrituximab, (, (rituximabrituximab;; nnüükseden veya kseden veya kemorezistankemorezistan CD20 pozitif CD20 pozitif folikfoliküülerler lenfomalenfoma, , diffdiffüüzz bbüüyyüük B k B hhüücreli creli lenfomalenfoma, , mantlemantle hhüücreli creli lenfomalenfoma tantanııllıı hastalarhastalarıın n tedavisinde, evre III veya evre IV CD20 pozitif tedavisinde, evre III veya evre IV CD20 pozitif folikfoliküülerlerlenfomallenfomalıı hastalarda CVP hastalarda CVP ““siklofosfomidsiklofosfomid, , vinkristinvinkristin, , prednisolonprednisolon”” tedavisine ek olarak, CD20 pozitif tedavisine ek olarak, CD20 pozitif diffdiffüüzz bbüüyyüük k B hB hüücreli creli lenfomadalenfomada CHOP kemoterapi CHOP kemoterapi şşemasemasıına ek olarak na ek olarak kullankullanıımmıı endikedirendikedir. Yukar. Yukarııda bahsedilen da bahsedilen folikfoliküülerler lenfomalenfomave ve mantlemantle hhüücreli creli lenfomadalenfomada maksimum 8 dozda kullanmaksimum 8 dozda kullanıımmııgeri geri öödenir. Bu iki durumda denir. Bu iki durumda rituximabrituximab kullankullanıımmıına cevap na cevap veren ancak veren ancak progresifprogresif hastalhastalıık gelik gelişşen olgularda ilave olarak en olgularda ilave olarak 4 doz daha kullan4 doz daha kullanıılabilir. CD20 pozitif labilir. CD20 pozitif diffdiffüüzz bbüüyyüük B hk B hüücreli creli lenfomadalenfomada maksimum 8 doza kadar geri maksimum 8 doza kadar geri öödenir. denir. İİbritumomabbritumomab tiuxetantiuxetan terapterapöötiktik rejiminin bir parrejiminin bir parççasasıı olarak olarak kullankullanııldldığıığında maksimum iki doza kadar geri nda maksimum iki doza kadar geri öödenir.denir.), ),

Kanser Kanser İİlalaççlarlarıı

Verilme Verilme İİlkeleri; lkeleri; 15.05.2006 tarihli talimatta a15.05.2006 tarihli talimatta aşşaağığıdaki daki şşekildedir:ekildedir:

interleukininterleukin--2, 2, bevacisumabbevacisumab, , cetuximabcetuximab, , ibritumomabibritumomab, , imatinibimatinib ((ImatinibImatinib; onkoloji veya hematoloji uzman; onkoloji veya hematoloji uzmanıınnıın n bulundubulunduğğu en fazla 6 ay su en fazla 6 ay süüreli sareli sağğllıık kurulu raporu ile bu k kurulu raporu ile bu uzmanlar tarafuzmanlar tarafıından rendan reççete edilirete edilir.), .), gefinitibgefinitib, , erlotiniberlotinib, , octreotidoctreotid((OctreotidOctreotid; akromegali tedavisinde endokrinoloji ; akromegali tedavisinde endokrinoloji uzmanlaruzmanlarıınca renca reççete edilirete edilir.), .), bortezomibbortezomib, , talidomittalidomit, , imiquimodimiquimod, , temozolomidetemozolomide etken maddelerini ietken maddelerini iççeren ilaeren ilaççlar lar ttııbbi onkoloji ile bbi onkoloji ile pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji uzmanlaruzmanlarıınca, ayrnca, ayrııca bu uzmanlarca bu uzmanlarıın bulundun bulunduğğu hastanelerde u hastanelerde didiğğer hekimlerce tavsiye edildier hekimlerce tavsiye edildiğğinde yukarinde yukarııda sayda sayıılan lan uzmanlaruzmanlarıın uygun gn uygun göörrüüşşüüyleyle (raporda onay ka(raporda onay kaşşe ve imzase ve imzasııile), ile), saysayıılan uzmanlarlan uzmanlarıın bulunmadn bulunmadığıığı hastanelerde ise hastanelerde ise hastalhastalııkla ilgili brankla ilgili branşşlarda dilarda diğğer uzmanlarca der uzmanlarca düüzenlenmizenlenmişşsasağğllıık kurulu raporlark kurulu raporlarıına istinaden tna istinaden tüüm hekimlerce m hekimlerce yazyazıılabilir.labilir. Bu ilaBu ilaççlarlarıın onkoloji dn onkoloji dışıışı kullankullanıımlarmlarıı ilgili ilgili alanlaralanlarıındaki uzman hekimler tarafndaki uzman hekimler tarafıından yapndan yapıılabilir.labilir.

En sonun sonu....En sonun sonu....

LLüütfen tfen üürolog gibi kalalrolog gibi kalalıım.m.KVC gibi konseylerde KVC gibi konseylerde kardiologlarkardiologlarıınnistediistediğği ameliyati ameliyatıı yapan teknisyenler yapan teknisyenler olmayalolmayalıımmBu konularBu konularıı ““Bizi ilgilendirmezBizi ilgilendirmez”” diye diye kenara bkenara bıırakmayalrakmayalıım hatta m hatta öözellikle zellikle sahip sahip ççııkalkalıımm

••Is Is therethere crosscross--resistanceresistance betweenbetween thesethese agentsagents??IfIftheythey hit hit thethe samesame pathwayspathways,,howhow do do theythey interactinteract??••IfIf a a patientpatient ’’s s cancercancer progressesprogresses on on oneone but not onbut not onanotheranother,,wewe willwill needneed toto makemake choiceschoices as as toto whichwhichoneone toto useuse firstfirst..••WhatWhat aboutabout thethe mechanismmechanism of of resistanceresistance?Is ?Is theretherephysiologicphysiologic resistanceresistance withwith increasedincreased hypoxiahypoxia--inducedinduced factorfactor oror areare therethere mutationsmutations withinwithin thethetumortumor cellcell thatthat leadlead toto resistanceresistance??••AreAre therethere reboundrebound effectseffects as as suggestedsuggested byby thethe ranran--domizeddomized discontinuationdiscontinuation trialtrial of of sorafenibsorafenib??InIn thisthistrialtrial thethe time time toto progressionprogression forfor patientspatients whowho disdis--continuedcontinued sorafenibsorafenib treatmenttreatment waswas onlyonly 6 6 weeksweeks eveneventhoughthough theirtheir conditioncondition had had beenbeen stablestable forfor 12 12 weeksweeks..((SeeSee ASCO ASCO reportreport in in thisthis issueissue regardingregarding thisthis trialtrial.).)••Can Can thesethese targetedtargeted agentsagents be be startedstarted withoutwithout deleterideleteri--ousous effectseffects afterafter beingbeing discontinueddiscontinued??WhatWhat is is thetheoptimal optimal scheduleschedule?Is ?Is chronicchronic administrationadministration betterbetterthanthan intermittentintermittent??••AreAre therethere surrogatesurrogate markersmarkers of of efficacyefficacy thatthat can can helphelpsortsort thisthis outout??WhatWhat is is thethe role of role of markersmarkers suchsuch asascirculatingcirculating andand boundbound vascularvascular endothelialendothelial growthgrowthfactorfactor (VEGF)(VEGF)andand circulatingcirculating endothelialendothelial cellscells??

Modulating VEGFModulating VEGF

BevacizumabBevacizumab Binds VEGFBinds VEGF

VEGFR-2VEGFR-1PPP

PPPP

P

Endothelial cell

VEGF

Anti-VEGF antibody

(Bevacizumab)

Presta

et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

Other AgentsOther Agents

Phase IIIPhase IIIPTK787 (PTK787 (VatalanibVatalanib; ; NovartisNovartis))NeovastatNeovastat (AE(AE--941; 941; AeternaAeterna))

Phase IIPhase IIAG013736 (Pfizer)AG013736 (Pfizer)AMG 706 (Amgen)AMG 706 (Amgen)GWGW--786034 (GSK)786034 (GSK)ZD6474 (ZD6474 (AstrazenecaAstrazeneca))22--methoxyestradiol methoxyestradiol ((PanzemPanzem, , EntremedEntremed))

Phase IPhase IIMCIMC--1C11 (1C11 (ImcloneImclone))AZD2171 (AZD2171 (AstrazenecaAstrazeneca))AEEAEE--788 (788 (NovartisNovartis))CEPCEP--7055 (7055 (CephalonCephalon))AVEAVE--005/VEGF005/VEGF--Trap Trap ((Regeneron/SanofiRegeneron/Sanofi--AventisAventis))NMNM--3 (3 (GenzymeGenzyme))

BevacizumabBevacizumab

--

DonDon’’t Forgett Forget

Caution in patients with bleeding or thrombosis risksCaution in patients with bleeding or thrombosis risks

Monitor blood pressure and treat hypertensionMonitor blood pressure and treat hypertension

Image CNS prior to initiation of therapyImage CNS prior to initiation of therapy

Take Home PointsTake Home Points

Tumor angiogenesis is an important process for Tumor angiogenesis is an important process for tumor growth and metastasestumor growth and metastasesInhibition of angiogenesis by VEGF inhibition has Inhibition of angiogenesis by VEGF inhibition has antitumorantitumor efficacy with clinical implicationsefficacy with clinical implications––

Metastatic colorectal cancer with firstMetastatic colorectal cancer with first--line 5FUline 5FU--based regimensbased regimens

––

Metastatic breast cancer with firstMetastatic breast cancer with first--line line paclitaxelpaclitaxel

––

Metastatic nonMetastatic non--squamoussquamous

NSCLC with firstNSCLC with first--line line paclitaxel/carboplatinpaclitaxel/carboplatin

––

Renal cell cancer secondRenal cell cancer second--line useline use

Can We Afford This???Can We Afford This???

BevacizumabBevacizumab costs $4,000 every 2 weeks = costs $4,000 every 2 weeks = $104,000/year$104,000/yearCostCost--effectiveness studieseffectiveness studiesMolecular or clinical markers of benefitMolecular or clinical markers of benefit––

VEGF expression does not predictVEGF expression does not predict

––

Correlative studies from ECOG 2100 and othersCorrelative studies from ECOG 2100 and others

Agents targeting the VEGF pathway

VEGF

VEGF receptor-2

Cation channel

↑ Permeability

Antibodies inhibiting VEGF(e.g. AvastinTM)

Antibodies inhibiting VEGF receptors Soluble VEGF receptors

(VEGF-TRAP)

Small-molecules inhibiting VEGF receptors

(TKIs)(e.g. PTK-787)

Ribozymes(Angiozyme)

– P– PP–

P–

– P– P

P–P–

– P– P

P–P–

Migration, permeability, DNA synthesis, survival

LymphangiogenesisAngiogenesis

VEGF ReceptorsVEGF Receptors

A A flowflow

chartchart

of of ourour

proposedproposed

approachapproach

is is shownshown

in in figfig

1.1.BesidesBesides

establishingestablishing

thethe

heredityheredity

of of thethe

tumourstumours

byby

familyfamily

historyhistory, it is , it is equallyequally

importantimportant

toto

establishestablish

thethe

associatedassociatedclinicalclinical

featuresfeatures

includingincluding

otherother

typetype

of of tumourstumours

in in thethe

familyfamily

andand

thethe

exactexact

histologyhistology

of of thethe

renalrenal

tumourstumours. . SomeSome

of of thethesyndromessyndromes

havehave

veryvery

distinctdistinct

associatedassociated

featuresfeatures, , suchsuch

as as thethe

angiomasangiomas

andand

phaeochromocytomasphaeochromocytomas

in VHL. in VHL. IfIf

thesethese

tumourstumoursareare

foundfound

togethertogether

withwith

CCRCC, CCRCC, geneticgenetic

testingtesting

forfor

VHLVHL

shouldshould

be be initiatedinitiated. On . On thethe

otherother

handhand, , thethe

histologyhistology

of PRCCof PRCCshouldshould

straightawaystraightaway

divertdivert

thethe

clinicianclinician

fromfrom

VHL. VHL. IfIf

typetype

11

PRCC is PRCC is foundfound, it , it shouldshould

be be consideredconsidered

forfor

MET MET mutationmutation

analysisanalysis. . ForFor typetype 2 PRCC, 2 PRCC, thethe newnew syndromesyndrome of of hereditaryhereditaryleiomyomatosisleiomyomatosis andand RCC RCC shouldshould be be consideredconsidered andand thereforethereforefurtherfurther radiologicalradiological investigationsinvestigations forfor uterineuterine leiomyomaleiomyoma andandskin skin examinationexamination areare indicatedindicated. . GeneticGenetic testingtesting usingusing linkagelinkageanalysisanalysis of of chromosomechromosome 1q 1q markersmarkers can can alsoalso be be performedperformed ififthethe familyfamily has a has a numbernumber of of affectedaffected casescases. . InIn thethe casecase ofoffamilialfamilial CCRCC CCRCC withoutwithout thethe classicalclassical VHL VHL relatedrelated featuresfeatures, , thethefirstfirst geneticgenetic test test shouldshould be be cytogeneticcytogenetic studiesstudies toto looklook forforchromosomechromosome 3 3 translocationstranslocations. . ThoseThose familiesfamilies withoutwithout chrochro--mosomemosome3 3 translocationtranslocation mostmost likelylikely representrepresent newnew geneticgeneticentitiesentities andand shouldshould be be furtherfurther investigatedinvestigated byby linkagelinkage analysisanalysis..UndoubtedlyUndoubtedly, , withwith time, time, moremore familialfamilial renalrenal tumourstumours willwill bebecharacterisedcharacterised betterbetter bothboth clinicallyclinically andand geneticallygenetically..BesidesBesides thethe hereditaryhereditary casescases, , thethe patientspatients withwith bilateralbilateraltumourstumours shouldshould alsoalso be be takentaken intointo considerationconsideration becausebecause theytheyareare moremore likelylikely toto havehave underlyingunderlying geneticgenetic defectsdefects. . EvenEven in in thetheabsenceabsence of of familyfamily historyhistory, , thesethese patientspatients maymay carrycarry ““de de novonovo””mutationsmutations representingrepresenting thethe ““firstfirst mutantsmutants”” of a of a syndromesyndrome..ThereforeTherefore theythey shouldshould be be assessedassessed andand followedfollowed upup..

BBööbrek tbrek tüümmöörlerirleri

Baseline After 4 weeks of SU11248

After 8 weeks of SU11248

SU11248 Phase II: Clinical Results

BevacizumabBevacizumab

Recombinant humanized Recombinant humanized monoclonal IgGmonoclonal IgG11 antibodyantibody

Recognizes all isoforms of Recognizes all isoforms of VEGFVEGF11

Estimated halfEstimated half--life life approximately 20 days (range, approximately 20 days (range, 1111--50 days)50 days)

1. Presta

et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

BAY 43BAY 43--9006 is a Raf kinase inhibitor9006 is a Raf kinase inhibitor

RafRaf--MEKMEK--ERK pathway involved in tumor growthERK pathway involved in tumor growthVEGF and PDGFR inhibitorVEGF and PDGFR inhibitor (Wilhelm AACR 2003)(Wilhelm AACR 2003)

BAY 43BAY 43--90069006

Therapeutic inhibition of VEGF in Therapeutic inhibition of VEGF in RCCRCC

Miscellaneous antiMiscellaneous anti--VEGF agentsVEGF agents––

ThalidomideThalidomide

––

AEAE--941 (941 (NeovastatNeovastat))

Binding antibodies to the VEGF proteinBinding antibodies to the VEGF protein––

Bevacizumab (Avastin)Bevacizumab (Avastin)

––

VEGFVEGF--traptrap

VEGFR inhibitorsVEGFR inhibitors––

SU11248SU11248

––

PTK787PTK787––

BAY 43BAY 43--90069006

Rini B, Small E. J Clin Onc 23(5), 2005

Phase II Trial of Bevacizumab and Erlotinib Phase II Trial of Bevacizumab and Erlotinib in Patients with Metastatic Renal in Patients with Metastatic Renal Carcinoma (RCC)Carcinoma (RCC)

ContinueContinueCR CR treatment fortreatment for

Week Week 1 1 2 2 33

44

5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 PR PR 12 months or until12 months or until ↑↑

↑↑

↑↑

↑↑

↑↑

Stable Stable tumor progressiontumor progression

AA

AA AA

AA

ReevaluateReevaluate

⏐⎯⎯⎯⎯⎯⏐⎯⎯⎯⎯⎯

T T ⎯⎯⎯⎯⎯⏐⎯⎯⎯⎯⎯⏐ProgressionProgression

Off treatmentOff treatmentDoses:Doses:

Bevacizumab 10mg/kg, IV infusion, q 2 weeksBevacizumab 10mg/kg, IV infusion, q 2 weeksErlotinib 150 mg PO dailyErlotinib 150 mg PO daily

Response to Bevacizumab

+ Erlotinib

Subjects with metastatic renal cell carcinoma;

first-line (n

=

100))

Arm 1: Avastin + Tarceva

x 12 months

Arm 2: Avastin + placebo x 12 months

Phase II Avastin + Tarceva

Treatment until progression or a maximum of 12 monthsNo crossover to Tarceva from placebo armPrimary endpoints : PFS and RRAvastin dose = 10 mg / kg IV q 2 wksTarceva dose = 150 mg p.o. q dStudy complete 4/05, Genetech press release11/05 No Difference

Tumors With EGFR Tumors With EGFR DysregulationDysregulation

Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241.

Breast

Esophagus

GastricPancreaticOvarian

CervicalProstate

Bladder

Colorectal

RenalLung

Glioma

Head & Neck

““The The AngiogenicAngiogenic PhenotypePhenotype””

Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249.

Somatic mutation

Proangiogenic factors secreted

by tumor and stroma

Tumor growth and metastasis

Angiogenic inhibitors may prevent neovascularization

and induce vascular

regression

Small

avascular

tumor

= Angiogenic inhibitor= Proangiogenic factor, VEGF

MOLECULAR TARGETINGMOLECULAR TARGETING

AvastinAvastin((bevacizumabbevacizumab)) –– monomonokklonallonal antantikorikor--VEGF bloke ediyorVEGF bloke ediyorSU11248SU11248--Protein Protein tirozintirozin kinazkinazıı inaktiveinaktiveederek VEGF bloke ediyor, ederek VEGF bloke ediyor, antianjiojenikantianjiojenikGleevecGleevec-- CC--Met bloke ediyorMet bloke ediyorThalidomideThalidomide-- antianjiojenikantianjiojenikBAY 43BAY 43--90069006-- VEGF ve EDGF bloke ediyorVEGF ve EDGF bloke ediyorStemStem cellcell transplanttransplant(IFN(IFN--IL2 ile birlikte)IL2 ile birlikte)VaccineVaccine tedavileritedavileri

EGFR DEGFR Disisregularegulasyonusyonu

öörneklerirnekleri

OverexpressLigand

OverexpressReceptors

Phosphatase

Mutations ConferringConstitutive Activity

EGFRv.II/III

EGFRv.I

Defective Internalization

orDefective

Downregulation

by Phosphatase

HER1 and HER2

Khazaie

et al. Cancer Metastasis Rev. 1993;12:255.Wiley and Burke. Traffic. 2000;2:12.