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Revista de Endocrinologa y Nutricin Vol. 16, No. 1Enero-Marzo 2008

pp 24-31

Artculo de revisin

Genes implicados en las formas monognicasde la hipercolesterolemia familiar

Laura Riba*

Resumen

A raz del desarrollo del Proyecto del Genoma Humano, los descubrimientos resultantessobre la caracterizacin molecular y fisiolgica del funcionamiento celular han revolucionadolos conceptos de la etiologa y tratamiento de la enfermedad humana, no slo para padeci-mientos mendelianos sino para la posibilidad de evaluar la susceptibilidad a las formascomplejas (polignicas y multifactoriales) ms comunes de estas enfermedades. Las compli-caciones de la aterosclerosis son la causa principal de mortalidad en todos los grupos tnicosy se encuentran entre las principales causas de incapacidad prematura y definitiva. En lapresente revisin se discutir el componente gentico de la aterosclerosis, y se cubrirn demanera concisa las formas monognicas de la hipercolesterolemia familiar en sus formasautosmicas dominantes y recesivas, as como los genes implicados. La prevalencia demutaciones o polimorfismos en distintos genes responsables de condiciones monognicas ode genes de susceptibilidad, as como las posibles combinaciones de estos ltimos, puedenser muy variables en diferentes grupos tnicos. Debido a esto, la caracterizacin gentica ymolecular de nuevas formas de dislipidemias monognicas por mapeo y clonacin posicionalse ha perfilado como una estrategia importante para el mejor entendimiento de vas metablicasconocidas as como la identificacin de nuevas vas en el metabolismo de lpidos. A su vez,este conocimiento tendr un impacto en el desarrollo de nuevos blancos teraputicos y en laaplicacin de terapias individualizadas para el tratamiento de la hipercolesterolemia y otrasdislipidemias para la prevencin de la enfermedad coronaria.

Palabras clave: Hipercolesterolemia familiar, padecimientos monognicos, mutaciones.Revista de Endocrinologa y Nutricin 2008; 16(1): 24-31

Abstract

The Human Genome Project and the resulting discoveries on the molecular and physiologicalcharacterization of the cell function have revolutionized the concepts on the ethiology andtreatment of human disease not only for mendelian traits, but for the posibility to evaluate thesusceptibility to the more common polygenic and multifactorial complex forms of these condi-tions. The complications of atherosclerosis are the main mortality cause in most ethnic groupsand are among the first causes of premature or total impairment. This review will discuss thegenetic component of atherosclerosis and will give a concise overview of the both the autosomicdominant and recessive monogenic forms of familial hypercholesterolemia and the implicatedgenes therein. The prevalence of mutations or polymorphisms in the various genes respon-sible for monogenic disease or in susceptibility genes, as well as the possible combinationsthereof can vary widely in different populations. Therefore, the genetic and molecular char-acterization of novel forms of monogenic lipid disorders through mapping and positionalcloning has emerged as an important strategy for the better understanding of both knownmetabolic pathways and for the identification of novel pathways in lipid metabolism. Thisknowledge will be decisive for the development of new therapeutic targets and of individual-ized therapies in the treatment of hypercholesterolemia among other lipid disorders toprevent heart disease.

Key words: Familial hypercholesterolemia, mendelian disorders, mutations.Revista de Endocrinologa y Nutricin 2008; 16(1): 24-31

* Unidad de Biologa Molecular y Me-dicina Genmica, Instituto Nacionalde Ciencias Mdicas y Nutricin Sal-vador Zubirn/Instituto de Investiga-ciones Biomdicas, UNAM.

Correspondencia:M IBB Laura RibaUnidad de Biologa Molecular y MedicinaGenmica, Instituto Nacional de CienciasMdicas y Nutricin Salvador Zubirn/Instituto de Investigaciones Biomdicas,UNAM.Vasco de Quiroga Nm. 15, ColoniaSeccin XVI. Tlalpan14000 Mxico, D.F., Mxico.

Fecha de recepcin: 16-Febrero-2007Fecha de aceptacin: 14-Enero-2008

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INTRODUCCIN

Generalidades

A raz del desarrollo del Proyecto del Genoma Humano,los descubrimientos resultantes sobre la caracterizacinmolecular y fisiolgica del funcionamiento celular han re-volucionado los conceptos de la etiologa y tratamientode la enfermedad humana. Todas las reas de la medici-na incluyendo la cardiologa se han beneficiado del cono-cimiento generado para la deteccin del origen y trata-miento de afecciones cardacas mendelianas, as comode la posibilidad de evaluar la susceptibilidad a padecerlas formas complejas (polignicas y multifactoriales) delas formas ms comunes de estas enfermedades.

Las complicaciones de la aterosclerosis son la causaprincipal de mortalidad en todos los grupos tnicos; en el2001 la cardiopata isqumica y las enfermedades cere-brovasculares fueron la segunda y la tercera causa demuerte en nuestro pas.1

La relevancia de estas patologas no se limita a lamortalidad causada. Ambas patologas se encuentranentre las principales causas de incapacidad prematura ydefinitiva. De acuerdo a la Organizacin Mundial de laSalud para el ao 2020 la cardiopata isqumica y la insu-ficiencia vascular cerebral sern la primera y la cuarta causade incapacidad en la poblacin mundial.2

Componente gentico de la aterosclerosis

Diversas hiperlipidemias primarias se manifiestan comoaterosclerosis prematura. Entre los ejemplos ms carac-tersticos se encuentra la hipercolesterolemia.3 En estepadecimiento, la aterosclerosis es prematura y severa. Sibien el componente gentico juega un papel importanteen su etiologa, el desarrollo y la severidad del procesopueden ser modulados por diversos factores ambientalescomo la accin de los estrgenos o el estilo de vida, obien, por factores genticos adicionales, tales como ge-nes moduladores o de susceptibilidad.

Dentro del amplio espectro de este padecimiento exis-ten formas monognicas en las cuales un defecto en ungen determinado es la causa principal del proceso que semanifiesta como aterosclerosis prematura. Por ello, estasformas constituyen un modelo muy valioso para el estu-dio de los determinantes genticos de la aterosclerosis.De hecho, el estudio de dislipidemias monognicas haresultado en la identificacin de mecanismos metablicosclave. La hipercolesterolemia familiar heterocigota es elejemplo clsico. Su caracterizacin result en el descubri-miento de la endocitosis mediada por receptores va elreceptor de la lipoprotena de baja densidad (RLDL),4 locual a su vez llev al desarrollo de las estatinas, que han

resultado muy efectivas en la reduccin de niveles de co-lesterol LDL y la mortalidad por enfermedad coronaria.5

Subsecuentemente a la identificacin del RLDL como cau-sa de esta forma monognica de la hipercolesterolemia,Innerarity et al.6 demostr la heterogeneidad de este pa-decimiento al reportar pacientes con actividad normal delLDLR y un defecto en la apolipoprotena B-100 que causa-ba una afinidad disminuida por el receptor. Esta formanueva del padecimiento se design hipercolesterolemiafamiliar tipo B (FDB).

Hasta hace unos diez aos, la mayor parte de las mu-taciones responsables de padecimientos monognicos delmetabolismo de lpidos se identificaron a travs del an-lisis de candidatos funcionales. Sin embargo, a partir de1999, la identificacin de genes nuevos implicados en estetipo de enfermedades se ha logrado por medio de clona-cin posicional.7 Tal es el caso de los genes para unatercera forma autosmica dominante de hipercolesterole-mia familiar (locus FH3) y formas de hipercolesterolemiaautosmica recesiva como ARH,8-10 la sitosterolemia11,12 yla deficiencia de la hidroxilasa del colesterol 7.13 En elcuadro I se enlistan las principales enfermedades mono-gnicas que causan hipercolesterolemia severa. Existe sinembargo, evidencia de una amplia heterogeneidad gen-tica presente en determinantes de fenotipos dislipidmi-cos incluyendo a la hipercolesterolemia familiar,7 lo cualindica la existencia de genes y vas metablicas comu-nes, alternativas, o nuevas por identificar.

Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF), es laprincipal hiperlipidemia aterognica primaria. Es un des-orden gentico con un patrn de herencia autosmicodominante, con una alta prevalencia en la poblacin ge-neral (1 en 500 son portadores heterocigotos y 1 en 1milln son homocigotos)14 aunque esta prevalencia pue-de variar en diferentes poblaciones. Se caracteriza clnica-mente por niveles sricos elevados de colesterol (> 240mg/dL) y elevacin de la lipoprotena de baja densidad(LDL) (> 190 mg/dL); en Mxico la prevalencia del coles-terol elevado por arriba de este valor de corte es del 7.8%,adems de que el 10.2% de la poblacin entre 20 y 69aos presenta niveles de colesterol LDL > 160 mg/dL. Estoselevados niveles de colesterol, condicionan el desarrollode aterosclerosis y la predisposicin al infarto al miocar-dio en individuos menores de 60 aos.14-16

Clnicamente, la HF se presenta en dos formas. De s-tas, la heterocigota es la ms comn y se caracteriza porpresentar niveles de colesterol de 300-400 mg/dL y nive-les de triglicridos ligeramente elevados. Puede ser de-tectable desde el nacimiento, sin embargo, la mayora delos casos se diagnostican hasta la presentacin del pri-

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mer evento vascular. En contraste, la forma homocigotaes muy rara y se caracteriza por niveles de colesterol porarriba de 500 mg/dL (600-1,200 mg/dL), xantomas tube-rosos adems de los tendinosos y la presencia de cardio-pata isqumica en la primera dcada de vida.

Aunque la principal causa de esta patologa es un de-fecto en la interaccin del receptor de LDL y la Apo-B queresulta en un decremento en la eliminacin de stas delplasma y por consiguiente en niveles elevados de coles-terol-LDL, posteriormente se demostr que adicionalmen-te hay un aumento en la produccin de las LDL debido aun aumento de la produccin heptica de lipoprotenas yuna menor depuracin de los precursores de las LDL.17,18

Gentica de la hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar heterocigota o autosmicadominante (HF) es genticamente heterognea.19-22 Has-ta hace unos tres aos se haban descrito mutaciones en2 genes: el receptor de LDL (RLDL)4 (OMIM 606945) y enel gen que codifica para la apolipoprotena B-100 (Apo B-100), constituyente de las LDL23 (OMIM 144010). Estasmutaciones reducen la capacidad de captacin y utiliza-cin heptica de colesterol, traducindose en un aumentode los niveles plasmticos, favoreciendo la formacin dexantomas tendinosos, xantelasma y arcos corneales.

Mutacin en el gen receptor de LDL. El gen del receptorde LDL (19p13.1-13.3) consta de 18 exones que cubren45 kilobases (kb) del brazo corto del cromosoma 19. Sutamao es de 5.3 kb y codifica una protena de 860 ami-nocidos. A la fecha se han descrito ms de 900 mutacio-nes de diversos tipos incluyendo mutaciones puntualestanto en el promotor como en la regin codificadora y las

uniones intrn-exn, as como micro y macro deleciones einserciones.24

La figura 1 muestra un esquema del ciclo del receptorLDL. Las mutaciones en el gen RLDL se han clasificado encinco categoras de acuerdo a su efecto en la funcin delreceptor en las distintas etapas de este ciclo:25

Tipo 1. Alelos nulos que tienen como consecuencia laausencia total inmunodetectable de produccin de re-ceptor y por ende se asocian a los cuadros clnicos msseveros.

Tipo 2. Alelos que afectan el transporte del receptordel retculo endoplsmico y el aparato de Golgi donde seefecta la glicosilacin. Es el tipo de mutacin ms co-mnmente encontrado, y en la mayora de los casos, lamutacin se encuentra en los exones que codifican eldominio de unin al ligando o el dominio homlogo alfactor de crecimiento epidrmico (EGF) (Figura 2).

Tipo 3. Alelos que afectan la unin del receptor a laconstituyente apo-B de la LDL. Se encuentran en los exo-nes que codifican los dominios de unin o en las regionesrepetidas del dominio homlogo al EGF. Estos alelos pro-ducen receptores que son normalmente transportados ala superficie de la clula pero unen principalmente lipo-protenas ricas en apo-E como las VLDL. La unin a las LDLse ve disminuida en mayor o menor grado de acuerdo ala mutacin.

Tipo 4. Alelos que afectan la internalizacin del receptorunido a las LDL. Estas mutaciones son de 2 tipos: Las 4Asuelen encontrarse en el dominio citoplsmico del receptor,en particular afectando las secuencias involucradas en lamigracin del complejo receptor-lipoprotena hacia las ves-culas cubiertas de clatrina; las 4B alteran el dominio delreceptor que facilita la unin a la membrana celular.

Cuadro I. Principales formas monognicas causantes de hipercolesterolemia severa (Modificado de Radner et al., 2003)

Enfermedad Gen implicado Prevalencia Niveles de LDL-C en plasma Defecto metablico

Autosmica dominante Depuracin de LDL (1)Produccin de LDL (2)

FH LDLRFH heterciga 1 en 500 +++FH homciga 1 en 1 x 106 +++++

FDB APOB Depuracin de LDLFDB heterciga 1 en 1,000 ++FDB homciga 1 en 4 x 106 +++

FH3 PCSK9Desconocida

FH3 heterciga < 1 en 2,500 +++Autosmica recesiva Depuracin de LDL

ARH Autosmica recesiva LDLRAP1 < 1 en 5 x 106 ++++ Excrecin de colesterol (1)Sitosterolemia ABCG5 o ABCG8 < 1 en 5 x 106 de a +++++ Depuracin de LDL (2)

+ Indica los niveles relativos de niveles plasmticos de LDL-C; 1 mecanismo primario; 2 mecanismo secundario. FH hipercolesterolemia familiar; FDB apon-100defectiva familiar; LDLR, Receptor de LDL; ARH, autosmica recesiva

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Tipo 5. Alelos que afectan la disociacin pH-dependientedel complejo receptor-ligando en el endosoma impidien-do el procesamiento de las LDL y el subsiguiente reciclajedel receptor.

Apo B100. El gen que codifica para la apolipoprotenaB-100 (Apo B-100) se encuentra en el brazo corto del cro-mosoma 2 (2p23). El gen es considerablemente grande(42.6 kb) con un mRNA de ms de 16 kb. El precursor de

la protena es de 4,563 aminocidos y la protena madurade 4,536. Mutaciones en este gen son las causantes dela segunda forma monognica descrita de la HF (Tipo B oFDB). Los pacientes con mutaciones en este locus presen-tan cuadros clnicos menos severos con una aterogenici-dad menor que los observados en pacientes con mutacio-nes en RLDL. La prevalencia de la FDB es bastante msbaja que la debida a defectos en RLDL, aunque vara mu-cho (2-12%) de acuerdo a la poblacin estudiada. La pre-valencia ms alta se encuentra en Europa Central y Suiza(1:200 adultos), mientras que en otros pases como Fin-landia, no ha sido detectada.14 En el 2006, Robles-Osorioet al.26 identificaron en poblacin Mexicana slo un pa-ciente de 46 con una mutacin en este locus. Sin embar-go, debido a su fenotipo ms discreto y a efectos meto-dolgicos, los estimados suelen estar sesgados en lamayora de los estudios.18

A la fecha, solamente se han descrito 4 mutaciones eneste gen: R3500Q27 que es la ms frecuentemente obser-vada, R3500W,28 R3531C,29 y N3516K.30

FH3 (PCSK9). En diferentes estudios en los que seevalu la prevalencia de mutaciones en los genes del RLDLy de Apo B100 se identificaron familias con HF donde nin-guno de estos genes estaba afectado, indicando hetero-geneidad gentica en el desarrollo de esta patologa. Enel 2001, en un anlisis de secuenciacin de 60 sujetoscon HF, Wang et al.31 encontraron que ~ 40% de ellos nopresentaban mutaciones en el receptor de LDL o las re-portadas para Apo B100. En el 2000, Saint-Jore et al.21

reportaron que en un 35% de las familias con HF estudia-das en Francia hay otros genes implicados, adems deestos dos genes. Este grupo y otros identificaron a travsde ligamiento gentico el tercer locus para HF (FH3; OMIM

Figura 1. Ciclo del receptor de LDL y clasificacin de sus mutaciones.RE: retculo endoplsmico; SG: sistema de Golgi; VR: vesculas deendocitosis; IR: proceso de internalizacin (Modificado de Real JT yCarmena R, 1999).

Figura 2. Estructura del receptor de LDL (Mo-dificado de Real JT y Carmena R, 1999).

Sntesis Transporte

1 --2 (A y B) + --3 + + --4 + + + --5 + + + + --

Endosoma

RE

1

2A

2B

SG

4

3

IR

VR

5

Tipo demutacin

+

RE

12A

2B

SG

43

IR

VR

5

Unin Internalizacin Reciclado

Membrana

Dominios

Dominio de unin de LDL

Gen

Exones 2 -6

Dominio de homolog a conel precursor del EGF

Exones 7 -14

Dominio de unin deazcares

Ex n 15

Dominio transmembranaExones 16 -17

Dominio citoplsmicoExones 17 -18

Protena

CitoplasmaCOOH

Cistena

Medio extracelularMedio extracelular

NH

Membrana

2

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603776), en la regin 1p34.1-p32.8,32,33 En el 2003, Abifa-del et al.9 identificaron al gen PCSK9 (OMIM 607786).PCSK9 codifica la convertasa neural regulada por apopto-sis-1 (NARC-1)34 que es una pro-protena convertasa, tiposubtilisina/kexina como el responsable del fenotipo en estaregin.

Los pacientes con mutaciones en este gen presentan uncuadro clnico indistinguible de aqullos con FH. A la fecha,es poco lo que se sabe del papel de esta protena. Losestudios funcionales a la fecha no presentan un cuadroconsistente. Sin embargo, se han identificado al menos 3mutaciones sin sentido y varios cambios raros no conserva-dos con prdida de funcin en individuos de origen africa-no y en caucsicos con niveles bajos de C-LDL.35-37

El gen tiene 12 exones distribuidos en 25.3 kb y unmensajero de 3.63 kb que codifica para una protena con692 aminocidos. A la fecha se han reportado 4 mutacio-nes causantes de hipercolesterolemia en diversas pobla-ciones: Ser124Arg,9 Asn157Lys,38 Phe216Leu,9 Asp374Tyr.39

Hipercolesterolemia familiar recesiva (ARH). Desde ladcada de los 70, se describieron familias con un padeci-miento que pareca ser hipercolesterolemia familiar ho-mocigota, pero que presentaban un patrn de herenciapoco usual (autosmico recesivo). Asimismo la funcin delos fibroblastos de individuos afectados era casi normal40,41

y el fenotipo no cosegregaba con los loci del LDLR ni deApo B-100. Este nuevo padecimiento se design hiperco-lesterolemia autosmica recesiva (ARH por sus siglas eningls) (ARH, Autosomal Recessive Hypercholesterolemia;OMIM 603813).42

La ARH se presenta con un fenotipo clnico similar al dela hipercolesterolemia familiar (FH) homciga clsica cau-sada por defectos en el gen LDLR. Sin embargo es msvariable, generalmente menos severo y responde de me-jor manera a las terapias convencionales que esta lti-ma.42 Existen muy pocos individuos (50 aproximadamen-te) afectados y la mayora son de Cerdea o del MedioOriente, aunque se han reportado casos raros en otraspoblaciones, incluyendo la nuestra.43

El defecto fisiolgico en ARH es la imposibilidad de algu-nos tipos de clulas de mediar la internalizacin de LDLdependiente del receptor de LDL. Este hallazgo sugera quealteraciones en el trfico del receptor de LDL (externaliza-cin o internalizacin) pueden causar hipercolesterolemia.44

En el 2001, Garca et al.10 identificaron el gen LDLRAP1que codifica una protena adaptadora para el receptor deLDL (ARH; OMIM 605747) como responsable de esta formarecesiva previamente ligada este locus 1p35.45 En clulasafectadas, el gen del receptor de LDL es normal. Sin em-bargo, la protena ARH se acumula en la superficie de laclula. Este fenmeno tambin se ha observado en clulasde hgado de ratones recombinantes que no producen ARH,lo cual explica la falla en la depuracin de LDL en pacientes

afectados.46 Las caractersticas estructurales de ARH y sucapacidad de interaccin con la secuencia de internaliza-cin del receptor de LDL, fosfolpidos de membrana y lamaquinaria de endocitosis de la clatrina indican que juegaun papel clave en la va del receptor de LDL.47-50

El gen LDLRAP1 consta de 9 exones distribuidos en 25.2kb, su mensajero tiene 2.86 kb y codifica para una prote-na de 308 aminocidos. A la fecha se han descrito 10mutaciones51 que producen protenas truncadas debido acodones de trmino prematuros, y una mutacin43 quealtera un sitio de unin intrn-exn y que genera un men-sajero alternativo y una protena con una delecin internade 26 aminocidos.

Sitosterolemia. En 1974, Bhattacharyya y Connor52

describieron a dos hermanos con niveles normales de co-lesterol que presentaban xantomas grandes, niveles plas-mticos elevados de sitosterol. Sus padres eran normoli-pmicos. En individuos normales, el colesterol constituyems del 99% de los esteroles circulantes. Otros estero-les, como el sitosterol se encuentran en cantidades mi-nsculas. En pacientes con sitosterolemia los niveles desitosterol estn elevados en un factor de ms de 50. Lamayora de los pacientes identificados tiene niveles plas-mticos muy elevados de C-LDL, especialmente en la in-fancia comparables a los de pacientes con FH homocigo-tos. Al igual que stos, pueden desarrollar estenosis articay enfermedad cardiovascular prematura. El rasgo clnicodistintivo es la presencia de bajos niveles de hemlisis,aparentemente debido a la incorporacin de esterolesvegetales en las membranas de los glbulos rojos.50,53

A diferencia de los otros tipos de hipercolesterolemia,la sitosterolemia es el resultado de un flujo de esterol delas clulas. Los genes implicados en esta forma monog-nica codifican dos genes adyacentes que codifican los semi-transportadores ABCG5 y ABCG8.12,11

Los genes ABCG5 y ABCG8 se localizan en el brazocorto del cromosoma 2 (2p21). Sus tamaos son de 26.36kb y 39 kb respectivamente, sus mensajeros son de 2.74kb y 2.68 kb y codifican para la esterolina-1 de 651 ami-nocidos y la esterolina-2 de 673 aminocidos. Ambosgenes tienen 13 exones. A la fecha se han descrito msde 25 mutaciones en estos genes.11,12,54

Consideraciones finales

El alcance de la caracterizacin de formas monognicas deenfermedades comunes, mucho menos frecuentes que lasformas complejas, va ms all del potencial beneficio parala fraccin de la poblacin que las padece. El nmero depublicaciones que corrobora la participacin de genes res-ponsables de formas monognicas en las formas ms com-plejas y multifactoriales de padecimientos comunes comola diabetes y la aterosclerosis aumenta cada da.

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A diferencia de la identificacin de nuevos genes ana-lizando genes candidatos funcionales, la clonacin posi-cional es una estrategia que permite la identificacin degenes implicados en desrdenes monognicos en su ma-yor parte con base en la definicin de un patrn de he-rencia mendeliano, a travs de su localizacin fsica enel genoma.55,56 La caracterstica ms relevante de estaestrategia es que no se requiere conocimiento previodel defecto funcional en s, ms all de una forma deevaluacin clnica bien definida. La identificacin de ungen por clonacin posicional suele llevar al conocimientoinmediato de la o las protenas implicadas y, frecuente-mente al descubrimiento de las bases moleculares y fi-siolgicas del fenotipo en cuestin (Botstein y Risch,2003).

En el caso de las dislipidemias, hay evidencia de quepolimorfismos en genes responsables de dislipidemiasmonognicas como la disbetalipoproteinemia (Apo E)(MIM 107750), la deficiencia de lipasa lipoproteica (LPL)(MIM 238600) y la deficiencia de lipasa heptica (MIM151670) (HL) estn involucrados en la susceptibilidad aldesarrollo de aterosclerosis.57-59

La prevalencia de mutaciones o polimorfismos en dis-tintos genes responsables de condiciones monognicas ode genes de susceptibilidad, as como las posibles combi-naciones de estos ltimos, pueden ser muy variables endiferentes grupos tnicos. Debido a las consideracionesanteriores, la caracterizacin gentica y molecular de nue-vas formas de dislipidemias monognicas por mapeo yclonacin posicional se ha perfilado como una estrategiaimportante como aportacin al entendimiento de vasmetablicas conocidas y a la identificacin de nuevas vasen el metabolismo de lpidos. A su vez, este conocimientotendr un impacto en el potencial desarrollo de nuevosblancos teraputicos y en la aplicacin de terapias indivi-dualizadas para el tratamiento de la hipercolesterolemiay otras dislipidemias para la prevencin de la enferme-dad coronaria.

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