Upload
mieko
View
46
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ. ( pro Bc. a Mgr. obory ZSF). prof. Ing. Václav Řehout , CSc. Skupiny znaků a vlastností ( rozdíly ). Kvalitativní. Kvantitativní ( měřitelné ). jednoduše dědičné – – monogenní nebo oligogenní s alternativní proměnlivostí bez vlivu prostředí G=P - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
GENETIKA KOMPLEXNÍCH GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮZNAKŮ
(pro Bc. a Mgr. obory ZSF)(pro Bc. a Mgr. obory ZSF)
prof. Ing. Václav Řehout, CSc.prof. Ing. Václav Řehout, CSc.
Skupiny znaků a Skupiny znaků a vlastností vlastností
((rozdílyrozdíly))
• jednoduše dědičné jednoduše dědičné – – monogenní nebo – – monogenní nebo oligogenníoligogenní
• s alternativní s alternativní proměnlivostíproměnlivostí
• bez vlivu prostředí bez vlivu prostředí G=PG=P• studium na všech studium na všech
úrovníchúrovních
KvalitativníKvalitativní
• polygenní polygenní dědičnostídědičností
• s plynulou s plynulou proměnlivostíproměnlivostí
• ovlivnitelné ovlivnitelné prostředím prostředím
G+E=PG+E=P• studium na úrovni studium na úrovni
populace populace (biometrické (biometrické metody)metody)
KvantitativníKvantitativní ((měřitelnéměřitelné))
Polygenní dědičnostPolygenní dědičnost
Protiklad dědičnosti Protiklad dědičnosti monogenní nebo oligogennímonogenní nebo oligogenní
1 gen – štěpení v 1 gen – štěpení v F2F2
2 geny2 geny3 geny3 geny
X genůX genů
1 : 2 : 11 : 2 : 11 : 4 : 6 : 4 : 11 : 4 : 6 : 4 : 1
1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 11
četn
ost
četn
ost
nn
hodnota znaku hodnota znaku xx
xx__
Proměnlivost Proměnlivost kvantitativních znaků a kvantitativních znaků a
vlastnostívlastnostía) a) Diskontinuitní proměnlivost Diskontinuitní proměnlivost
kvalitativních znakůkvalitativních znaků
Proměnlivost Proměnlivost kvantitativních znaků a kvantitativních znaků a
vlastnostívlastnostíb) b) Kontinuitní proměnlivost Kontinuitní proměnlivost
kvantitativních znaků kvantitativních znaků ((Gaussova křivkaGaussova křivka))
Proměnlivost Proměnlivost kvantitativních znaků a kvantitativních znaků a
vlastnostívlastnostíc) c) Quasi-kontinuitní proměnlivost Quasi-kontinuitní proměnlivost
prahových znakůprahových znaků
Třídění kvant. znaků Třídění kvant. znaků z hlediska populačního z hlediska populačního
1. Anatomické rozměry a poměry1. Anatomické rozměry a poměry
2. Psychické funkce2. Psychické funkce
3. Fyziologické parametry3. Fyziologické parametry
Třídění kvant. znaků z hlediska Třídění kvant. znaků z hlediska dědičných onemocněnídědičných onemocnění
• četnost pod 1%četnost pod 1%• rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap.rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap.
1. Vzácné vady a choroby 1. Vzácné vady a choroby
• četnost menší než 5%četnost menší než 5%
• řada těžkých duševních onemocnění : řada těžkých duševních onemocnění : - schizofrénie, slabomyslnost - schizofrénie, slabomyslnost ((oligofrénieoligofrénie), aj.), aj.
2. Vady a choroby se střední četností2. Vady a choroby se střední četností
• hypertense, diabetes, vředové poruchy hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj.žaludku, atopie aj.
3. Vady a choroby s vysokou populační 3. Vady a choroby s vysokou populační frekvencífrekvencí
Studium dědičnosti Studium dědičnosti kvantitativních znakůkvantitativních znaků
FENOTYPFENOTYP je součet genotypových hodnot na jednotlivých lokusech je součet genotypových hodnot na jednotlivých lokusech a uplatnění vlivu prostředí (aditivita) a uplatnění vlivu prostředí (aditivita)
ZÁKLADNÍ CÍLZÁKLADNÍ CÍL – stanovit podíl – stanovit podíl genotypu a prostředí na genotypu a prostředí na proměnlivosti daného znakuproměnlivosti daného znaku
Složky fenotypové Složky fenotypové proměnlivostiproměnlivosti
var (P)var (P)
var (G)var (G) var (E)var (E)
2cov (GE)2cov (GE)
var (A)var (A) var var (D)(D)
var (I)var (I) var var (E(Epp))
var var (E(Ett))
Studium dědičnosti Studium dědičnosti kvantitativních znakůkvantitativních znaků
MATEMATICKO BIOMETRICKÝMIMATEMATICKO BIOMETRICKÝMI metodami se stanoví metodami se stanoví genotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost daného znakugenotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost daného znaku
Vp = Vg + VeVp = Vg + Ve
Studium dědičnosti Studium dědičnosti kvantitativních znakůkvantitativních znaků
Z POMĚRUZ POMĚRU Vg a Vp se stanoví Vg a Vp se stanoví základní genetický parametr základní genetický parametr kvantitativních znakůkvantitativních znaků
DĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITADĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITA
hh22= == =Vg VgVg Vg
Vp Vg+VeVp Vg+Ve
Základní genetické Základní genetické parametryparametry
a) dědivost:a) dědivost:
hh22==var (G)var (G)
var (P)var (P)
Metody výpočtu Metody výpočtu koeficientu dědivostikoeficientu dědivosti
•odhad na základě podobnosti rodičů a potomkůodhad na základě podobnosti rodičů a potomků
•odhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivostiodhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivosti
•odhad pomocí neparametrických metododhad pomocí neparametrických metod
•odhad ze selekčních experimentůodhad ze selekčních experimentů
Modelové hodnoty Modelové hodnoty koeficientů dědivostikoeficientů dědivosti
var(P)var(P) var(G)var(G) va(E)va(E) hh22 hh22(%)(%)
33 33 00 1,001,00 10010044 33 11 0,750,75 757566 33 33 0,500,50 50501212 33 99 0,250,25 252500 00 33 0,000,00 00
Intervaly hIntervaly h22
0,00 - 0,40 nízká0,00 - 0,40 nízká
0,41 - 0,70 střední0,41 - 0,70 střední
0,71 - 1,00 vysoká0,71 - 1,00 vysoká
Např: Např:
nízká - cukrovka, žaludeční nízká - cukrovka, žaludeční vředyvředy
střední - astmastřední - astma
vysoká - luxace kloubů, vysoká - luxace kloubů, obezitaobezita
Výpočet hVýpočet h22
•řada metodřada metod
•
•
• analýza proměnlivosti:analýza proměnlivosti:
hh22= == =σσ22
g g σσ22gg
σσ22pp σσ22
g g ++σσ22ee
Výpočet hVýpočet h22
•Studium dvojčat - Studium dvojčat - korelacekorelacerrxxMZ rMZ rxxDZ DZ
t2 = 2(rt2 = 2(rxxMZ - rMZ - rxxDZ)DZ)
x = sledovaný znak x = sledovaný znak
MZ = monozygotická dvojčataMZ = monozygotická dvojčata
DZ = dizygotická dvojčataDZ = dizygotická dvojčata
Rx = korelační koeficientRx = korelační koeficient
Výpočet hVýpočet h22
•Studium dvojčat - Studium dvojčat - variancevariance
hh22 = =
platí, že Vplatí, že VDZDZ > V > VMZMZ
VVDZDZ - V - VMZMZ
VVDZDZ
Stupeň příbuznosti Stupeň příbuznosti a sdílení alela sdílení alel
Vstah k probandoviPodíl s probandem
sdílených alelMonozygotická Monozygotická
dvojčatadvojčata11
Příbuzní prvního Příbuzní prvního stupněstupně
1/21/2
Příbuzní druhého Příbuzní druhého stupněstupně
1/41/4
Příbuzní třetího stupněPříbuzní třetího stupně 1/81/8
Konkordace MZ a DZ Konkordace MZ a DZ dvojčatdvojčat
OnemocněníKonkordace (%)
MZ DZ
Netraumatická epilepsieNetraumatická epilepsie 7070 66
Roztroušená sklerózaRoztroušená skleróza 17,817,8 22
Diabetes mellitus 1. typuDiabetes mellitus 1. typu 4040 4,84,8
SchizofrenieSchizofrenie 5353 1515
OsteoartrózaOsteoartróza 3232 1616
Revmatidní artritidaRevmatidní artritida 12,312,3 3,53,5
PsoriázaPsoriáza 7272 1515
Roštěp rtu s/bez rozštěpu patraRoštěp rtu s/bez rozštěpu patra 3030 55
Systémový lupus erythematodesSystémový lupus erythematodes 2222 00
Fenotypové změny Fenotypové změny biochemických parametrůbiochemických parametrů
TCTC HDL-CHDL-C LDL-CLDL-C TAGTAG apoBapoB apoEapoE apoAIVapoAIV
Genetické Genetické faktoryfaktory
53%53% 46%46% 51%51% 52%52% 52%52% 37%37% 0%0%
Faktory Faktory prostředíprostředí
47%47% 54%54% 49%49% 48%48% 48%48% 63%63% 100%100%
TC - celkový cholesterolTC - celkový cholesterol
Heritabilita genetických Heritabilita genetických rizikových faktorů pro vznik rizikových faktorů pro vznik
ICHSICHSFaktorFaktor HeritabilitaHeritabilita
zvýšený LDL-C a VLDL-Czvýšený LDL-C a VLDL-C 40-40-60%60%zvýšený LP(a)zvýšený LP(a) asiasi90%90%
zvýšený podíl malých denzních LDL zvýšený podíl malých denzních LDL částicčástic
25-25-50%50%
nízký HDL-Cnízký HDL-C 45-45-75%75%zvýšené tricylgycerolyzvýšené tricylgyceroly 40-40-80%80%
zvýšené BMI/viscerální typ obezityzvýšené BMI/viscerální typ obezity 25-25-60%60%zvýšený systolický TKzvýšený systolický TK 50-50-70%70%zvýšený diastolický TKzvýšený diastolický TK 50-50-65%65%zvýšený mellitus typ 2zvýšený mellitus typ 2 40-40-80%80%
zvýšený fibrinogenzvýšený fibrinogen 20-20-50%50%zvýšený hsCRPzvýšený hsCRP dodo40%40%
zvýšená anamnéza s IMzvýšená anamnéza s IM 25-25-60%60%
Frekvence různých typů Frekvence různých typů dědičných onemocněnídědičných onemocnění
Typ dědičnostiTyp dědičnosti
Incidence při Incidence při poroduporodu
Prevalence ve věku Prevalence ve věku 25 let 25 let
Prevalence Prevalence v populaciv populaci
(na 1000)(na 1000) (na 1000)(na 1000) (na 1000)(na 1000)
Onemocnění Onemocnění způsobená způsobená
genomovými genomovými a chromozomovými a chromozomovými
mutacemimutacemi
66 1,81,8 3,83,8
Onemocnění Onemocnění způsobená mutacemi způsobená mutacemi
jednoho genujednoho genu1010 3,63,6 2020
Onemocnní s Onemocnní s multifaktoriální multifaktoriální
dědičnostídědičností~50~50 ~50~50 ~600~600
Polygenně dědičné vady a Polygenně dědičné vady a chorobychoroby
Vady a choroby s nízkou četností <1% Vady a choroby s nízkou četností <1% VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady
nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze)pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze)
Vady a choroby se střední četností (<5%)Vady a choroby se střední četností (<5%)schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární
psychóza), slabomyslnost(oligofrénie)psychóza), slabomyslnost(oligofrénie)manifestace během pozdního věkumanifestace během pozdního věku
Vady a choroby s vysokou četností (>5%)Vady a choroby s vysokou četností (>5%)hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka
druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, atopie)atopie)
Relativní riziko Relativní riziko λλ
Vyjadřuje kolikrát častěji se Vyjadřuje kolikrát častěji se pravděpodobně vyskytne pravděpodobně vyskytne onemocnění u příbuzného ve onemocnění u příbuzného ve srovnání s obecnám rizikem srovnání s obecnám rizikem populacepopulace
např: např: DM 1. typu 15x častějiDM 1. typu 15x častějiDM 2. typu 3x častějiDM 2. typu 3x častěji
Diabetes mellitusDiabetes mellitus
1. typu1. typu
•0,4% obyvatel ČR0,4% obyvatel ČR
•hlavně v dětství a mladším věkuhlavně v dětství a mladším věku
•porucha syntézy inzulinuporucha syntézy inzulinu
•gen. dispozice + ??? faktorygen. dispozice + ??? faktory
•λ = 15λ = 15
Diabetes mellitusDiabetes mellitus
2. typu2. typu
•7% obyvatal ČR7% obyvatal ČR
•snížená citlivost tkání na inzulinsnížená citlivost tkání na inzulin
•genegické dispozice + životní stylgenegické dispozice + životní styl
•λ = 3λ = 3
Riziko DM-1 Riziko DM-1 podle příbuzenského vztahupodle příbuzenského vztahu
Příbuzenský vztahPříbuzenský vztah Riziko probandaRiziko probanda
Běžná populaceBěžná populace 0,4 - 0,5 %0,4 - 0,5 %
SourozenecSourozenec
HLA - monozHLA - monozyygotní dvojče pacienta DM-1gotní dvojče pacienta DM-1 20-50%20-50%
HLA - identický sourozenec pacienta s DM-1HLA - identický sourozenec pacienta s DM-1 12-24%12-24%
HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1 4-7%4-7%
HLA - neidentický sourozenecHLA - neidentický sourozenec 1-2%1-2%
DětiDěti
DM-1 má odecDM-1 má odec 4*-6%4*-6%
DM-1 má matka ve věku < 25 letDM-1 má matka ve věku < 25 let 4%4%
DM-1 má matka ve věku > 25 letDM-1 má matka ve věku > 25 let 1%1%
DM-2 mají oba rodičeDM-2 mají oba rodiče 25-30%25-30%
Když rodič trpí PEAS*Když rodič trpí PEAS* 50%50%
Riziko DM-2Riziko DM-2podle příbuzenského vztahupodle příbuzenského vztahu
Příbuzenský vztahPříbuzenský vztah Riziko probandaRiziko probanda
Běžná populaceBěžná populace 10 - 15 %10 - 15 %
Jednovaječné dvojče Jednovaječné dvojče (monozygotní) dvojče pacienta s (monozygotní) dvojče pacienta s DM-2DM-2
70 - 80 %70 - 80 %
Heterozygtní dvojče pacienta s Heterozygtní dvojče pacienta s DM-2DM-2
40%40%
Sourozenci pacienta s DM-2Sourozenci pacienta s DM-2 25 - 40 %25 - 40 %
DM-2 má jeden z rodičůDM-2 má jeden z rodičů 25 - 30 %25 - 30 %
DM-2 mají oba rodičeDM-2 mají oba rodiče 50%50%
Geny, při kterých se Geny, při kterých se předpokládá účast v předpokládá účast v
patogenézi DM-2patogenézi DM-2
GenGen ChromozomChromozom
PPARGPPARG 3p253p25
ADRB3ADRB3 8p12-p11.28p12-p11.2
FABP2FABP2 4q25-314q25-31
IRS1IRS1 2q362q36
PPP1R3APPP1R3A 7q31.1-q31.27q31.1-q31.2
KCJ11ABCC8KCJ11ABCC8 11p15.111p15.1
PGC-1PGC-1 4p15.14p15.1
APM1APM1 3q273q27
Korelace mezi průměrnou Korelace mezi průměrnou tělesnou výškou rodičů a dětítělesnou výškou rodičů a dětí
Distribuce tělěsné výškyDistribuce tělěsné výšky
Hierarchie v genetice Hierarchie v genetice srdečních chorobsrdečních chorob
Charakteristika kandidátských Charakteristika kandidátských genů v procesu aterogenezygenů v procesu aterogenezy
Je jím každý gen, jehož genový Je jím každý gen, jehož genový produkt:produkt:1.1.Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymů lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymů zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii, zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii, transportě a katabolizmu lipidůtransportě a katabolizmu lipidů2.2.Je změněný v příslušných metabolických procesů, Je změněný v příslušných metabolických procesů, zejména trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzyzejména trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzy3.3.Má za následek výraznou a více-méně trvalou Má za následek výraznou a více-méně trvalou endoteliární dysfunkciendoteliární dysfunkci4.4.Je součástí trvalé hyperinflamační odpovědiJe součástí trvalé hyperinflamační odpovědi5.5.Postihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečištiPostihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečišti6.6.Postihuje regulaci systémového krevního tlakuPostihuje regulaci systémového krevního tlaku7.7.Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických změnzměn8.8.Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen
Rizikové faktory pro vznik Rizikové faktory pro vznik předčasné aterosklerózypředčasné aterosklerózy
Neovlivnitelné rizikové faktoryNeovlivnitelné rizikové faktory•Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody či oběhové choroby periferních tepen u přímého či oběhové choroby periferních tepen u přímého příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let)příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let)
Ovlivnitelné rizikové faktoryOvlivnitelné rizikové faktory•Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglycerolyZvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly•HDL-choresterol do 0,9 mmol/lHDL-choresterol do 0,9 mmol/l•Kouření cigaretKouření cigaret•HypertenzeHypertenze•Obezita(Obezita(>> 95%) 95%)•Nedostatek tělesné aktivityNedostatek tělesné aktivity•Diabetes mellitusDiabetes mellitus•Trombogenní faktoryTrombogenní faktory•Zvýšená koncentrace homocysteinuZvýšená koncentrace homocysteinu•Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)
PŘÍKLADYPŘÍKLADY
DALŠÍDALŠÍ
Podíly relativní rizika Podíly relativní rizika λλrrOnemocnění Vztah λr
SchizofrenieSchizofrenie MZ dvojčataMZ dvojčata 4848SourozenciSourozenci 1212
AutismusAutismus MZ dvojčataMZ dvojčata 20002000SourozenciSourozenci 150150
Maniodepresivní (bipolární) Maniodepresivní (bipolární) poruchaporucha
MZ dvojčataMZ dvojčata 6060
SourozenciSourozenci 77
Diabetes mellitus I. typuDiabetes mellitus I. typu MZ dvojčataMZ dvojčata 8080SourozenciSourozenci 1212
Crohnova chorobaCrohnova choroba MZ dvojčataMZ dvojčata 840840SourozenciSourozenci 2525
Roztroušená sklerózaRoztroušená skleróza MZ dvojčataMZ dvojčata 800800SourozenciSourozenci 2424
MZ = monozygotická
Rizika diabetu 1. typu u Rizika diabetu 1. typu u sourozenců probandů s sourozenců probandů s
diabetem 1. typudiabetem 1. typu
Rozsah sdílení MHC haplotypu
riziko diabetu 1. typu u sourozence probanda s diabetem 1. typu (%)
Proband a sourozenec Proband a sourozenec sdílejí DR3/DR4sdílejí DR3/DR4
2020
Proband a sourozenec Proband a sourozenec sdílejí jakékoli 2 sdílejí jakékoli 2
haplotypyhaplotypy1313
Proband a sourozenec Proband a sourozenec sdílejí jakýkoliv 1 sdílejí jakýkoliv 1
haplotyphaplotyp55
Proband a sourozenec Proband a sourozenec nesdílejí žádný haplotypnesdílejí žádný haplotyp
22
Onemocnění s mendelistickým Onemocnění s mendelistickým typem dědičnosti ve vztahu k typem dědičnosti ve vztahu k
ICHS a IMICHS a IM
OnemocněníOnemocněníZpůsob Způsob
dědičnostidědičnostiMetabolický syndromMetabolický syndrom MFMF
Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a)Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a) ADAD
Apolipoprotein A-1 deficienceApolipoprotein A-1 deficience AD,ARAD,AR
Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP)Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP) AD,MFAD,MF
Dysekce koronárních artérií - spontánníDysekce koronárních artérií - spontánní ADAD
Familiární kombinovaná hyperlipidémieFamiliární kombinovaná hyperlipidémie AD, MFAD, MF
FamiliárníFamiliární hypercholesterolémia, autozomálně recesivníhypercholesterolémia, autozomálně recesivní
ARAR
Relativní frekvence alel APOE Relativní frekvence alel APOE v souboru 1 380 v souboru 1 380
jedinců slovenské populacejedinců slovenské populace
APOE2APOE2 APOE3APOE3 APOE4APOE4
Zdraví dárciZdraví dárci 0,0900,090 0,7890,789 0,1140,114
DnaDna 0,1290,129 0,7760,776 0,0940,094
Oblitrujůca aterosklroza Oblitrujůca aterosklroza končetinkončetin
0,1290,129 0,7760,776 0,0940,094
Infarkt myokarduInfarkt myokardu 0,2600,260 0,7000,700 0,4000,400
Ischemická choroba srdceIschemická choroba srdce 0,2550,255 0,6870,687 0,5700,570
Ictus haemorrhagicusIctus haemorrhagicus 0,3100,310 0,6620,662 0,2800,280