Genetika primárnych mozgových nádorov.

• 1p / 19q status v oligodendrogliómoch

• MGMT status v glioblastómoch

• INI1 proteín v rabdoidných tumoroch

Oligodendrogliómy a 1p / 19q LOH.

T1W

Oligodendrogliómy

• odpoveď na PCV (1980, Levin et al.)

• súvis s 1p / 19q (1994, Reifenberg et al.)

Metodiky

• RFLP (restriction fragment length polymorphism)

• PCR based microsatellite analysis• FISH• Quantitative PCR• CGH (comparative genomic hybridisation)• MLPA (multiplex ligation-dependent probe

amplification – komerčné kity)

1p

Washington University – od 1999 Kramáre – leto 2006

strata 1p/19q v priebehu ochorenia = strata chemosenzitivity

Dopad na liečbu?

• 1p / 19q negat, LOH 10q, PTEN mutácia, EGFR amplifikácia – PCV terapia sa neodporúča (Ino et al.)

Morfológia

astro - like oligo - like

MGMT a multiformný glioblastóm

• MGMT gén – na chromozóme 10q26

• metylácia MGMT promótera – epigenetický „silencing“

Metodiky:

• IHC

• HPLC (high-performance liquid chromatography)

• MSP (metylation sensitive PCR) – aj s parafínu, ale presnejšie z kryo

Dopad na kliniku:

• benefit alkylačnej chemoterapie – len u tumorov s metylovaným (silenced) promóterom pre MGMT

• neexistuje alternatíva liečby !!!

• vyššie dávky temozolomidu?

Atypical teratoid / rhabdoid tumor - expresia proteínu INI1

Atypical teratoid / rhabdoid tumour (AT/RT)

• agresívny embryonálny CNS tumor

• pôvodne popísaný ako agresívny variant Wilmsovho tumoru s rabdomyosarkomatóznymi črtami

• hSNF5/INI1 gén lokalizovaný na 22q11.2 – supresorový gén pre AT/RT aj periférne rabdoidy

• hSNF5/INI1 kóduje INI1 proteín z rodiny chromatín remodulujúceho komplexu (SWI/SFN) – regulácia transkripcie génov

• AT/RT – rabdoidné elementy nemusia byť vyjadrené, imunofenotyp vysoko variabilný

INI1 proteín

• komerčne dostupná protilátka od 2004

• silná korelácia molekulárnych – cytogenetických a imunohistochemických znakov

• AT/RT – zablokovanie expresie

• ostatné CNS tumory – zachovaná expresia

Meduloblastóm

Biegel JA, Kalpana G, Knudsen ES, et al.: The role of INI1 and the SWI/SNF complex in the development of rhabdoid tumors: meeting summary from the workshop on childhood atypical teratoid/rhabdoid tumors. Cancer Res 2002, 62:323-8

a) tumor má charakteristické morfologické a imunohistochemické črty AT/RT bez dokázanej mutácie INI1

b) črty meduloblastóm / PNET s dokázanou INI 1 mutáciou

Diagnóza AT / RT

• SMARCB1/INI1 missense mutation in mucinous carcinoma with rhabdoid features Yong Mee Cho Jene Choi Ok-Jun Lee Hyang-Im Lee Duck Jong Han and Jae Y. Ro, pages 702–706, Pathology International, Volume 56 Issue 11 Page 702-706, November 2006

52. Loss of INI1 Expression Is Characteristic of Both Conventional and Proximal -Type Epithelioid SarcomaJL Hornick, P Dal Cm, COM Fletcher. Brigham and Women's Hospital. Harvard Medical School. Boston, MA.

• microarray gene profilings are demonstrating that genetically-based prognosis may be more reliable than histologically-based prognosis (Nutt et al., 2003)

Záver:

Použitá literatúra:• 7th Congress of the European Association for Neurooncology (EANO),

Postgraduate Course: Biomarkers and Therapy in Neurooncology, University Campus, Court 2, Lecture Hall CI, Spitalgasse 2, 1090 Vienna, Austria Thursday, September 14, 2006, 9.00-10.30

• MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma, Monika E. Hegi, Ph.D., Annie-Claire Diserens, M.Sc., Thierry Gorlia, M.Sc., N Engl J Med 352;10, march 10, 2005

• Allelic Losses at 1p36 and 19q13 in Gliomas: Correlation with Histologic Classification, Definition of a 150-kb Minimal Deleted Region on 1p36, and Evaluation of CAMTA1 as a Candidate Tumor Suppressor Gene, Violetta Barbashina,1 Paulo Salazar, Eric C. Holland, Marc K. Rosenblum and Marc Ladanyi, Clinical Cancer Research, Vol. 11, 1119– 1128, February 1, 2005

• Alterations of the hSNF5/INI1 Gene in Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors and Renal and Extrarenal Rhabdoid Tumors, Jaclyn A. Biegel,2 Lu Tan, Fan Zhang,

• Luanne Wainwright, Pierre Russo, and Lucy B. Rorke, Clinical Cancer Research, Vol. 8, 3461–3467, November 2002