Upload
arch
View
91
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
INSTYTUT KARDIOLOGII. Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny. Mariola PĘCZKOWSKA. INSTYTUT KARDIOLOGII. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny
Mariola PĘCZKOWSKA
• Pheochromocytoma/paraganglioma jest nowotworem wywodzącym się z ciał przyzwojowych układu współczulnego i przywspółczulnego zbudowanym z komórek chromochłonnych zdolnych do syntezy i uwalniania katecholaminy.
• Około 85 % guzów powstaje w obrębie rdzenia nadnerczy (największe ciało przyzwojowe), pozostałe na terenie pozanadnerczowych ciał przyzwojowych (paraganglioma).
nadnerczowy guz nadnerczowy guz chromochłonnychromochłonny
paraganglioma paraganglioma (pozanadnerczowy guz (pozanadnerczowy guz
chromochłonny)chromochłonny) paraganglioma głowy i szyiparaganglioma głowy i szyi
Guz chromochłonnyGuz chromochłonny
Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘
Nadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętniczeNadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętnicze
Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, zaparcia, inne
Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, zaparcia, inne
PowikłaniaPowikłania
Układ sercowo-naczyniowyUkład sercowo-naczyniowy
Współistniejące choroby / zespołyWspółistniejące choroby / zespoły
Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne
Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne
Ucisk / naciekanie struktur przylegających Ucisk / naciekanie struktur przylegających
Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ] Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ]
Manger , Gifford Clin Exp Pheochromocytoma , 1996
Manger , Gifford Clin Exp Pheochromocytoma , 1996
Januszewicz W i wsp., 2002
Częstość występowania objawówCzęstość występowania objawówDoświadczenie wielu ośrodkówDoświadczenie wielu ośrodków
Utrwalone nadciśnienie tętniczeUtrwalone nadciśnienie tętnicze
80 – 92 %80 – 92 %
Napadowe nadciśnienieNapadowe nadciśnienie
56 – 60 %56 – 60 %
Bóle głowyBóle głowy
43 – 82 %43 – 82 %
Nadmierne pocenie sięNadmierne pocenie się
37 – 89 %37 – 89 %
Uczucie kołatania sercaUczucie kołatania serca
44 – 84 %44 – 84 %
Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994]
Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994]
Obrzęk płuc [Wark et al., 1978]
Obrzęk płuc [Wark et al., 1978]
Klasyczna / odwrócona
kardiomiopatia takotsubo
[various]
Klasyczna / odwrócona
kardiomiopatia takotsubo
[various]
Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004]
Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004]
Zawał sercaNawracające komorowe zaburzenia rytmu serca
[McNeill et al., 1992]
Zawał sercaNawracające komorowe zaburzenia rytmu serca
[McNeill et al., 1992]
Rzucawka[Hudsmith et al., 2006]
Rzucawka[Hudsmith et al., 2006]
Niewydolność serca
[Col et al., 1999]
Niewydolność serca
[Col et al., 1999]
torsades de Pointes[Methe et al., 2007]
torsades de Pointes[Methe et al., 2007]
Zapalenie mięśnia serca
[Baratella et al., 1998]
Zapalenie mięśnia serca
[Baratella et al., 1998]
Kardiomiopatia[Mootha et al., 2000]
Kardiomiopatia[Mootha et al., 2000]
Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008]
Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008]
OBJAWY ZE STRONY UKŁADU S-N MOGĄ BYĆ PIERWSZYMI OBJAWAMI PHEO
- WYNIKAJĄ Z NADMIARU KATECHOLAMIN
Manger, Gifford. Clinical and Experimental Pheochromocytoma, Blackwell Science , Second edition , 1996
Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ?Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ?
Nadciśnienie z dużą zmiennością wartości RR
Na przemian występujące – zwyżki RR i hipotensja
Hipotonia ortostatyczna i / lub tachykardia po pionizacji
Paradoksalna reakcja na leki hipotensyjne / wprowadzenie do znieczulenia ogólnego
Zmienność rytmu serca
Tachykardia / zab. rytmu serca
Retinopatia nadciśnieniowa [III-IV] / encefalopatia
PrzypadekPrzypadek
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
53-letni mężczyzna
2-letni wywiad NT
Od tygodnia pogorszenie kontroli NT z napadowymi zwyżkami RR, bóle głowy
53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
Przy przyjęciu:- Ból w klatce piersiowej, RR 180/100mmHg
EKG - ↑ST – II, III, aVF
↑Troponina I
Koronarografia – prawidłowa
Echokardiografia „DYŻUR” – akineza koniuszka i segmentów środkowych, hiperkineza segmentów podstawnych z EF - 23%
TYPOWY OBRAZ KARDIOMIOPATII TAKO-TSUBO
53-letni mężczyzna53-letni mężczyzna
TK – guz prawego nadnercza
Stężenie metoksykatecholamin w DZM >12x norma
Pheochromocytoma
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
53-letni mężczyzna53-letni mężczyzna
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
Follow-up: prawidłowa funkcja LK, EF → 23% → 71%Follow-up: prawidłowa funkcja LK, EF → 23% → 71%
53-letni mężczyzna53-letni mężczyzna
Postępowanie z chorym z guzem chromochłonnym – Zalecenia PTNT 2006
Diagnostyka biochemiczna
Najbardziej przydatna metoda:Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu
i/lub moczu
Najbardziej przydatna metoda:Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu
i/lub moczu
Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego- mniejsza wartość diagnostyczna
Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego- mniejsza wartość diagnostyczna
Najbardziej miarodajna:Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu
Niższa czułość i specyficzność:Oznaczanie katecholamin w moczu
Najbardziej miarodajna:Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu
Niższa czułość i specyficzność:Oznaczanie katecholamin w moczu
Scyntygrafia receptorowaAnalog somatostatyny (Ind, Technet)
Scyntygrafia receptorowaAnalog somatostatyny (Ind, Technet)
Rezonansmagnetyczny (MRI)
Rezonansmagnetyczny (MRI)
Scyntygrafia MIGB (131I; 123I)
Scyntygrafia MIGB (131I; 123I)
Tomografia komputerowa (CT)
Tomografia komputerowa (CT)
Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)
18F-DOPA 18F-Dopamina
Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)
18F-DOPA 18F-Dopamina
PheochromocytomaPheochromocytoma
Pozytronowa Tomografia Pozytronowa Tomografia
Emisyjna (PET)Emisyjna (PET)
[18[18FF]DA, [18]DA, [18FF]DOPA]DOPA
Wysoka przydatnośćWysoka przydatność
Guzy pozanadnerczowe i Guzy pozanadnerczowe i
przerzutyprzerzuty
Małe guzy, guzy Małe guzy, guzy
uwarunkowane uwarunkowane
genetyczniegenetycznie
Bardzo ograniczona Bardzo ograniczona
dostępnośćdostępność
Koszt badaniaKoszt badania
GUZ CHROMOCHŁONNYGUZ CHROMOCHŁONNY
Sporadyczny
Sporadyczny
LUBLUB
Nowopoznane geny predysponujące TMEM127,MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B,
EGLN1
Nowopoznane geny predysponujące TMEM127,MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B,
EGLN1
Zespół mnogiej gruczolakowatości
MEN2, MEN1
Zespół mnogiej gruczolakowatości
MEN2, MEN1
PGLSDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2
PGLSDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2
Chorobavon Hippla – Lindaua
VHL
Chorobavon Hippla – Lindaua
VHL
Chorobavon Recklinghausena
NF1
Chorobavon Recklinghausena
NF1
Nerwiakowłókniakowatość typu INerwiakowłókniakowatość typu I
Gen supresorowy nowotworów NF1 –
chromosom 17q11, koduje
neurofibrominę
Dziedziczenie autosomalne
dominujące
Częstość występowania: 1: 4000
urodzeń
50% mutacji to mutacje spontaniczne
• Kryteria rozpoznania wg NIH
(obecność dwóch objawów)
6 lub więcej plam typu café au lait
2 lub więcej nerwiakowłókniaków jakiegokolwiek typu
lub jeden splotowaty
Piegi w okolicy pach lub pachwin
Glejak nerwu ocznego
Dwa lub więcej guzków Lischa (hamartoma tęczówki)
Zmiany w układzie kostnym
Nerwiakowłókniakowatość typu INerwiakowłókniakowatość typu I
Zmiany skórne w przebiegu NF1.
Widoczne liczne nerwiakowłókniaki skóry, plamy typu cafe au laitoraz piegi w okolicy pach.
Guzki Lisha widoczne w postaci brązowych plamek w obrębie tęczówki.
Nerwiakowłókniakowatość typu INerwiakowłókniakowatość typu I
Guz chromochłonny w NF1Guz chromochłonny w NF1
• Częstość występowania – ok. 5%. • Wiek w chwili rozpoznania pheo –
podobny jak w przypadkach sporadycznych – najczęściej 4-5 dekada życia
• Częściej niż w przypadkach sporadycznych – obustronny (ok. 20%)
• Częściej niż w przypadkach sporadycznych - złośliwy (ok. 10)
Zöller MET et al. Cancer 1997;79:2125–31.
70 chorych z NF1Liczba nowotworów w latach 1978-1989 w porównaniu do populacji ogólnej
70 chorych z NF1Liczba nowotworów w latach 1978-1989 w porównaniu do populacji ogólnej
Złosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnejZłosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnej
Nerwiakowłókniakowatość typu INerwiakowłókniakowatość typu I
• Nowotwory towarzyszące NF1: Pheochromocytoma – 5 - 20%
Złośliwe guzy z osłonek nerwów obwodowych
(malignant peripheral nerve sheath tumor)
Nowotwory układu pokarmowego – najczęściej
guzy neuroendokrynne
Guzy mózgu – glejaki, gwiaździaki, oponiaki
Białaczka
Zespoły mielodysplastyczne
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Gen supresorow
ynowotworó
w
Gen supresorow
ynowotworó
w
Mutacje i delecje
Mutacje i delecje
Łagodne i złośliwe nowotworyŁagodne i złośliwe nowotwory
Hamowanieelongacji
transkrypcjiubikwitynizacja i degradacja białek
Hamowanieelongacji
transkrypcjiubikwitynizacja i degradacja białek
Gen supresorowy nowotworów
VHL –chromosom 3p25.3, koduje
białko VHL
Dziedziczenie autosomalne
dominujące
Częstość występowania: 1: 36.000
urodzeń
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Centralny układ nerwowy
•Haemangioblastoma móżdżku – 40%
podstawy mózgu – 10% rdzenia kręgowego – 50%
siatkówki – 60%•Guzy worka śródchłonki
Organy wewnętrzne
•Guz chromochłonny – nadnercza i pozanadnerczowo – 50%•Rak jasnokomórkowy nerki – 50%•Wyspiaki trzustki •Torbiele
Guz chromochłonny w VHL• Wiek w chwili rozpoznania – 1-2
dekada życia (średni wiek – 29 lat)
• Najczęściej w nadnerczach, często obustronnie (ok. 40%)
• W ok. 40% przypadków wieloogniskowy i pozanadnerczowy
• Najczęściej są to guzy łagodne
Guz chromochłonny w chorobie VHL
Guz chromochłonny w chorobie VHL
Obraz dna oka. Naczyniakowatość siatkówki w przebiegu choroby von Hippla i Lindaua
Guz chromochłonny w chorobie VHLGuz chromochłonny w chorobie VHLGuz chromochłonny w chorobie VHLGuz chromochłonny w chorobie VHLChoroba von Hippel - Lindau - VHL
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
GCH
RN
Choroba von Hippla i Lindaua. Badanie MR jamy brzusznej.
Obustronnyguz chromochłonny (GCH). Obustronny rak nerek (RN).
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
Protoonkogen RET – chromosom 10q11.21
Mutacje aktywujące funkcję produktu białkowego
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
Produkt genu: kinaza tyrozynowa – receptor błony
komórkowej
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
MEN 2A, MEN 2B, FMTC –
rodzinny rak rdzeniasty tarczy
Dziedziczenie autosomalne
dominujące
Częstość występowania: 1: 40.000
urodzeń
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
• Cechy kliniczne
Rak rdzeniasty tarczycy – 100%
Guz chromochłonny – powyżej 50%
Nadczynność przytarczyc (tylko MEN 2A)
– 15 – 30%
W przypadku MEN 2B charakterystyczne
cechy fenotypowe
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
MEN 2B - Cechy fenotypowe Cechy fenotypowe
Marfanoidalna budowa ciała
Dominująca, wydłużona żuchwa i mięsiste wargi związane z przerostem zwojów podśluzówkowych. Powiększenie objętości języka oraz nagromadzenie nerwiaków podśluzówkowych na brzegu języka, nadające mu charakterystyczny postrzępiony wygląd
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
• Ścisła korelacja fenotyp/genotyp !
1. FMTC: kodon: 609, 768, 790, 791, 804, 8912. MEN 2A: kodon: 611, 618, 620, 630, 634
choroba Hirschprunga: kodon 609, 611, 618, 620 – exon 10
liszaj skórny amyloidowy: kodon 634 nadczynność przytarczyc: głównie kodon 634 pheochromocytoma: głównie kodon 634
3. MEN 2B: kodon: 883, 918 (90% wszystkich przypadków MEN 2B), 922
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Mutacje genów kodujących podjednostki
dehydrogenazy bursztynianowej: geny
SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD.
Geny supresorowe nowotworów
Dziedziczenie autosomalne dominujące
SDHD – imprinting matczyny – aktywna
choroba dziedziczy się od ojca.
Mutacje SDHBMutacje SDHB
Mutacje SDHCMutacje SDHC
Mutacje SDHDMutacje SDHD
Mutacje SDHAF2 Mutacje SDHAF2
Mutacje SDHAMutacje SDHA
PGL4Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma,
RCC
PGL4Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma,
RCC
PGL3Paraganglioma głowy i szyi, Pheo
PGL3Paraganglioma głowy i szyi, Pheo
PGL1Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma
PGL1Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma
PGL2Rodzinne paraganglioma głowy i szyi
PGL2Rodzinne paraganglioma głowy i szyi
PGL5Paraganglioma głowy i szyi, Pheo
PGL5Paraganglioma głowy i szyi, Pheo
Klasyfikacja genetyczna
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
• 8% - 12% sporadycznych
pheochromocytoma – mutacja genów
SDH – N Engl J Med., 2002, JAMA 2004
• Penetracja mutacji genów SDH –
niepełna – część nosicieli mutacji może
nie mieć objawów choroby
• Ekspresja – bardzo zróżnicowana – u
części chorych obserwuje się pojedyncze
zmiany, inni rozwijają mnogie guzy na
wielu poziomach.
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Zespół paraganglioma-pheochromocytoma
Zespół paraganglioma-pheochromocytoma
SDHDSDHD SDHCSDHC SDHBSDHB
Kl.piersiowa/Kl.piersiowa/brzuch/miednicabrzuch/miednica
++++ ++ ++++++
nadnerczanadnercza ++++ ++ ++pozanadnerczowopozanadnerczowo ++ ++ ++++++mnogiemnogie ++ -- ++++złośliwezłośliwe + + (rzadko)*(rzadko)* -- ++++++Głowa/szyjaGłowa/szyja ++++++ ++++++ ++++mnogiemnogie ++++++ -- ++złośliwezłośliwe + + (rzadko)*(rzadko)* -- rzadko?rzadko?
*D92Y, G148D, Y114X, 85X, W43X, IVS2+5G>T, C11XHavekes i wsp. JCEM 2007Timmers i wsp. Clin Endocrinol 2007Manelli i wsp. J Med. Genetics, 2007Pęczkowska i wsp. Nature Clin Practice E&M 2008
• Obecność mutacji genu SDHB jest głównym Obecność mutacji genu SDHB jest głównym niekorzystnymniekorzystnymczynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie czynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie chromochłonnym chromochłonnym
Badanie retrospektywne 54 chorych ze złośliwym guzem chromochłonnym/paraganglioma
Średni czas przeżycia: 42 miesiące (SDHB +) versus 244 miesiące (SDHB -)
Gimenez-Roqueplo i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2002, Gimenez-Roqueplo i wsp. Cancer Res 2003, Amar i wsp. J Clin Oncol 2005, Amar i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2007
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
• SDHx – inne związkiSDHx – inne związki Sporadyczny guz pęcherza moczowego – somatyczna
mutacja SDHB. • Nederveen i wsp. NEJM 2007
Zespół Carney – Stratakis (KIT, PDGFRA): PGL, GIST – SDHB/C/D
• McWhinney i wsp. NEJM 2007
Zespół Cowden/ Cowden like (multiple hamartoma syndrome) – gen PTEN: nowotwory sutka, tarczycy i endometrium.
• U 10/375 PTEN ujemnych chorych – mutacje SDHD i SDHB – rak sutka, tarczycy i nerki
• Ni i wsp. AJHG 2008
Rak jasnokomórkowy nerki, rak tarczycy – SDHB• Vaharanta i wsp. AJHG 2004
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
• 26 % Z PREDYSPOZYCJĄ GENETYCZNĄ
RET – 28%RET – 28%
VHL – 15%VHL – 15%
NF1 – 8%NF1 – 8%SDHB – 16%SDHB – 16%
SDHD – 27%SDHD – 27%
SDHC – 3%SDHC – 3%
SPORADYCZNYSPORADYCZNY
46%46%
• Najczęściej występujący zespół – PGL - 46%
Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii
w Warszawie
• 366 chorych z PHEO/PGL
• TMEM127 – 1 chory, MAX – 1 chory
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
SDHD C11X – polska mutacja założycielska
Zespół paraganglioma – Zespół paraganglioma – pheochromocytomapheochromocytoma
SDHD C11X – mutacja założycielska
Głowa i szyjaGłowa i szyja 89%89%
• Pheochromocytoma• Pheochromocytoma
NadnerczoweNadnerczowe
50%50%
28 %28 %
Głowa i szyja
+ pheochromocytomaGłowa i szyja
+ pheochromocytoma
Pozanadnerczowe
- klatka piersiowa 33%Pozanadnerczowe
- klatka piersiowa 33%
40%40%
68 %68 %
Pęczkowska M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2008 93: 4818-25.
PrzypadekPrzypadek
33-letni mężczyzna
Nadciśnienie tętnicze – od 3 lat
Objawy– okresowo: bóle głowy, kołatanie serca– w okresie ostatnich dwóch tygodni: krótkie epizody zwyżek RR z towarzyszącym zblednięciem i niepokojem
Obecne leczenieInhibitor konwertazy, antagonista wapnia, diuretyk tiazydopodobny
PrzypadekPrzypadek
Badanie przedmiotowe:
BMI – 27,4 kg/m2
Obwód pasa - 94 cm
HR - 88/min
RR (pozycja siedząca)
- 150/105 mmHg
Badania laboratoryjneStężenie glukozy na czczo ↑
EKGPrawidłowe
33-letni chory z NT33-letni chory z NT
Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:
8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000)
Stężenie metoksykatecholamin we krwi:
- normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112)
- metanefryna – 25 pg/ml (norma <61)
33-letni chory z NT33-letni chory z NT
Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:
8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000)
Stężenie metoksykatecholamin we krwi:
- normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112)
- metanefryna – 25 pg/ml (norma <61)
USG jamy brzusznej:
3 guzy w obrębie jamy brzusznej
Modyfikacja leczenia:
- dołączono alfa-adrenolityk, następnie beta-adrenolityk
33-letni chory z NT33-letni chory z NT
Tomografia komputerowa jamy brzusznejTomografia komputerowa jamy brzusznej
Scyntygrafia z zastosowanie I123-MIBGScyntygrafia z zastosowanie I123-MIBG
Scyntygrafia receptorów somatostatynowychScyntygrafia receptorów somatostatynowych
Tomografia komputerowa klatki piersiowejTomografia komputerowa klatki piersiowej
Tomografia komputerowa szyiTomografia komputerowa szyi
Zabieg operacyjny
- usunięto 3 guzy - paraganglioma
Badania genetyczne
Badania genetyczne
- mutacja genu SDHD - c.33 C→A (p.Cys11X)
29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna
Podwyższone RR w pomiarach klinicznych i ABPM
Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:
2973, 3133 µg/24h (norma <1000)
Stężenie metoksykatecholamin we krwi:
- normetanefryna – 1239 pg/mL (norma <112)
- metanefryna – 28 pg/ml (norma <61)
29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna
Przyzwojaki w obrębie głowy i szyiPrzyzwojaki w obrębie głowy i szyi
Pheochromocytoma lewego nadnercza, paraganglioma j. brzusznej
Pheochromocytoma lewego nadnercza, paraganglioma j. brzusznej
3 paraganglioma - j. brzusznaParaganglioma – klpKłębczak prawej t. szyjnej
3 paraganglioma - j. brzusznaParaganglioma – klpKłębczak prawej t. szyjnej
PrzypadekPrzypadek 19-letni chory - ↑RR podczas mikcji Badanie TK:
- guz zlokalizowany w bocznej ścianie pęcherza moczowego- wymiary 5 cm x 3,5 cm- gęstość 38 H.U.
- drugi guz (2 x 4 cm) lewa strona miednicy w pobliżu górnej części pęcherza moczowego i żyły biodrowej wspólnej lewej
Pęczkowska M, Gessek J, Januszewicz A et al., Blood Press 2002
Badania genetyczne: SDHB –exon 6, 721 G/A, C196Y
Zespół pheochromocytoma-paraganglioma
MRI szyi, klatki piersiowej, j.brzusznej – b.o.
Badania genetyczne – krewni 1-szego stopnia
Matka (l. 44), Siostra (l.16) – SDHB /+/
MRI szyi, klatki piersiowej, j.brzusznej – b.o.
Katecholaminy, metoksykatecholaminy – prawidłowe
PrzypadekPrzypadek
G721A
SDHB
G721A
SDHB
G721A
SDHB
G721A
SDHB
G721A
SDHB
G721A
SDHB
Pęczkowska M et al., ESH 2005
PrzypadekPrzypadek
Pęczkowska M et al., ESH 2005
PrzypadekPrzypadekTK i MRI j.brzusznej – 4 guzy wielkości ok. 1 cm wzdłuż lewej tętnicy biodrowej
Pęczkowska M et al., ESH 2005
I123 MIBG – 4 ogniska nieprawidłowego gromadzenia znacznika w lewym dole biodrowym
PrzypadekPrzypadek
Pęczkowska M et al., ESH 2005
Pęczkowska M et al., ESH 2005
Operacyjne usunięcie guzów z okolicy lewej tętnicy biodrowej Badanie hist-pat - pheochromocytoma
PrzypadekPrzypadek
2 lata później - nieznacznie podwyższone wydalanie metoksykatecholamin z moczem
Dalsza diagnostyka obrazowa:- 2 guzy o typie paraganglioma w lewym dole biodrowym
PrzypadekPrzypadek
Timmers HJLM et al. Endocrine-Related Cancer 2009
We recommend a surveillance protocol that includes:annual history and physical examination, annual biochemical testing, MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs
We recommend a surveillance protocol that includes:annual history and physical examination, annual biochemical testing, MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs
Nowe geny predysponujące
Nowe geny predysponujące
Gen KIF1B, chromosom 1p.36,22 Gen supresorowy nowotworów,
koduje kinezy uczestniczące w apoptozie
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
Opisano dwa przypadkiPredysponuje do
pheochromocytoma, ganglioneuroma, leiomiosarkoma, raka płuc
Gen EGLN1, chromosom 1q42.1Gen supresorowy nowotworów,
koduje białko EGLN1 – hydroksylazę prolinową odpowiedzialną za hydroksylację HIF- 1α
1 przypadek, nawrotowe pheochromocytoma, czerwienica.
Nowe geny predysponujące
Nowe geny predysponujące
TMEM127, chromosom 2q11.2Gen supresorowy nowotworów,
reguluje negatywnie kompleks kinazy mTOR.
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
Częstość występowania (143 chorych) – ok. 2%, 96% PHEO, 39% - obustronne, 9% - HNP, sporadycznie – pozanadnerczowe
Inne nowotowory: MTC, rak sutka, zespoły mielodysplastyczne
Nowe geny predysponujące
Nowe geny predysponujące
MAX – chromosom 14p.23.3Gen supresorowy nowotworów,
koduje czynnik transkrypcyjny MAXDziedziczenie autosomalnie
dominującePHEO – częstość występowania w
grupie 1694 chorych – 1,12% nadnerczowe (50% - obustronnie) i
pozanadnerczowe, 10% - złośliwe.
Nowe geny predysponujące
Nowe geny predysponujące
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
• SKALA PROBLEMU
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Mutacje germinalne 4 genówMutacje germinalne 4 genów
66 (24%) nosiciele germinalnej mutacji66 (24%) nosiciele germinalnej mutacji
271 niespokrewnionych chorych z pozornie sporadycznym guzem chromochłonnym
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Czy istnieją cechy kliniczne pozwalające podejrzewać tło genetyczne choroby?
Wiek w chwili rozpoznania u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466
Lokalizacja guza u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
znaczenie kliniczneIdentyfikacja mutacji określonego
genu pozwala ustalić rozpoznanie zespołu genetycznego
ukierunkowanie diagnostyki oraz aktywnej obserwacji
Zależności genotyp-fenotyp – ocena profilu ryzyka i wybór strategii postępowania
Lenders JW
Złośliwy guz chromochłonny
Złośliwy guz chromochłonny
Pewne kryterium rozpoznania: obecność przerzutów odległych: kości, wątroba, płuca.
Złośliwy guz chromochłonny - rokowanieZłośliwy guz chromochłonny - rokowanie
• Przerzuty – w chwili rozpoznania, lub po pewnym czasie od usunięcia guza pierwotnego – średni czas – ok. 5 lat
• Całkowite 5 letnie przeżycie - 34-60%
• Przeżycie zależy od lokalizacji przerzutów:
– short-term survivors – wątroba, płuca– long-term survivors – kości
Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011
10cm – 5 x większe ryzyko niż 4cm
• Duży wymiar guza• Duży wymiar guza
4 x większe ryzyko niż nadnerczowe, 40% złośliwych guzów
• Pozanadnerczowe• Pozanadnerczowe
• Większe ryzyko zależy od lokalizacji pozanadnerczowej i większej masy guza
• SDHB• SDHB
Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011
• Stężenie > 3.0 nmol/L - 3 x większe ryzyko złośliwości niż< 0.16 nmol/L.
• Stężenie > 3.0 nmol/L - 3 x większe ryzyko złośliwości niż< 0.16 nmol/L.
Osoczowa metoksytyraminaOsoczowa metoksytyramina
• Duży wymiar guza• Duży wymiar guza
• Pozanadnerczowe• Pozanadnerczowe
• SDHB• SDHBZwiązane z pozanadnerczową lokalizacją i większą masą nowotoworu ale także niezależny czynnik ryzyka.
Związane z pozanadnerczową lokalizacją i większą masą nowotoworu ale także niezależny czynnik ryzyka.
MetoMetoksksytyraminytyramina we krwia we krwi: : nowy bnowy biomarker iomarker złośliwego guza chromochłonnego złośliwego guza chromochłonnego MetoMetoksksytyraminytyramina we krwia we krwi: : nowy bnowy biomarker iomarker złośliwego guza chromochłonnego złośliwego guza chromochłonnego
66%
32%
35%
8%
26%
5%
Eisenhofer et al., Plasma methoxytyramine: A novel biomarker of metastatic pheochromocytoma and paraganglioma in relation to established risk factors of tumor size, location and SDHB mutation status.European Journal of Cancer “in press” 2011
Złośliwy guz chromochłonnyZłośliwy guz chromochłonny
Markery molekularne:
białko szoku cieplnego (hsp90), odwrotna transkryptaza ludzkiej telomerazy (hTERT), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF), receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGFR2), białko indukowane hipoksją (HIF-2-alfa), cyklooksygenaza-2, tenascyna C, N-kadheryna oraz peptyd EM66 (secretogranin II-derived peptide EM66).
Zwiększona ekspresja w tkance guza
Złośliwy guz chromochłonny - kryteria histologiczne PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled
Score)
Złośliwy guz chromochłonny - kryteria histologiczne PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled
Score)• Inwazja naczyń - 1• Naciekanie torebki guza - 1• Naciekanie okołonadnerczowej tkanki tłuszczowej - 2• Obecność dużych gniazd komórkowych lub rozlany charakter
wzrostu - 2• Zwiększona aktywność mitotyczna - 2• Atypowe mitozy - 2• Pojawienie się martwicy - 2• Obecność komórek wrzecionowatych - 2• Duży pleomorfizm komórkowy - 1• Hyperchromazja jąder komórkowych - 1• Monotonia komórkowa - 2• Utkanie bogatokomórkowe - 2
Suma punktów skali PASS dzieli guzy chromochłonne na te o potencjalnej złośliwości (PASS ≥ 4) i łagodne (PASS < 4).
Scyntygrafia receptorowaAnalog somatostatyny (Ind, Technet)
Scyntygrafia receptorowaAnalog somatostatyny (Ind, Technet)
Rezonansmagnetyczny (MRI)
Rezonansmagnetyczny (MRI)
Scyntygrafia MIGB (131I; 123I)
Scyntygrafia MIGB (131I; 123I)
Tomografia komputerowa (CT)
Tomografia komputerowa (CT)
Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)
18F-DOPA 18F-Dopamina
Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)
18F-DOPA 18F-Dopamina
Złośliwy guz chromochłonny - diagnostykaZłośliwy guz chromochłonny - diagnostyka
Złośliwy guz chromochłonny leczenieZłośliwy guz chromochłonny leczenie
Operacyjne – zmniejszenie masy
guza
Operacyjne – zmniejszenie masy
guza
Zachowawcze – zmniejszenie objawówleki blokujące receptory alfa i beta, inhibitor hydroksylazy tyrozynowej - alfa- metyloparatyrozyną
Zachowawcze – zmniejszenie objawówleki blokujące receptory alfa i beta, inhibitor hydroksylazy tyrozynowej - alfa- metyloparatyrozyną
chemioterapiachemioterapia
Leczenie adiuwantowe: radioterapia, krioablacja,
chemoembolizacja itp.
Leczenie adiuwantowe: radioterapia, krioablacja,
chemoembolizacja itp.
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe
Leczenie I-131-MIGB – wyniki (116 chorych z 24 ośrodków)regresja nowotworu – 30%odpowiedź hormonalna – 45%zmniejszenie objawów – 76%
Loh KC i wsp. J Endocrinol Invest, 1997
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe
Leczenie dużymi dawkami I-131-MIGB – wyniki (30chorych)regresja nowotworu – 67%przeżycie 5 – letnie – 75%
Działanie toksyczne na szpik kostny.
Gonias S i wsp. J Clin Oncol, 2009
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
Podstawą nowych metod chemioterapii są badania molekularne w dziedzicznych postaciach obejmujące profil ekspresji genów w tkance guza
Ekspresja genów związanych z hipoksją i angiogenezą (zależne
od HIF-1).
VHL, SDHx
Ekspresja genów związanych z hipoksją i angiogenezą (zależne
od HIF-1).
VHL, SDHx
Ekspresja genów związanych z aktywacją
szlaków zależnych od kinaz
RET, NF1, KIF1B, TMEM 127, MAX
Ekspresja genów związanych z aktywacją
szlaków zależnych od kinaz
RET, NF1, KIF1B, TMEM 127, MAX
GUZY SPORADYCZNEGUZY SPORADYCZNE
Welander J i wsp. Endocrine Related Cancer, 2011
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
• Nowe metody terapeutyczne:
Talidomid (działanie antyangiogenne VEGF, bFGF) +Temozolomid Imatinib (inhibitor kinazy tyrozynowej)Sunitinib (inhibitor kinazy tyrozynowej)Everolimus (inhibitor mTOR)
Obiecujący lek – Sunitinib
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
• Protokół Averbucha ( cyklofosfamid, vinkrystyna, dakarbazyna)- odpowiedź hormonalna – 52-76%- regresja nowotworu – 47- 56%- mediana przeżycia – 65-216 miesięcy.
Nomura K i wsp. J Clin Endocrinol Metab, 2009; Huang H i wsp. Cancer, 2008, Rao F i wsp. Hypertension 2000; Patel S i wsp. Cancer, 1995; Averbuch S i wsp. Ann Intern Med., 1988
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ