GENOMXPRESS 1.04Informationen aus der deutschen Genomforschung März 2004

Erweitertes Redaktionskollegium beim GenomXPress bietetgrößeres Themenspektrum · Gennetzwerke steuern Wurzel-knöllchen-Symbiose · Genomik für die Pflanzenzüchtung – Roggen und das tägliche Brot · Protease-Inhibitor bei Brustkrebsherunterreguliert · Neue Krankheitsgene durch Sequenz-analyse identifiziert · Was halten die Bürger von der PID?Tagungsberichte aus Bonn, San Diego, Den Haag und Paris

Editorial 2

GenomXPress 1/04

Liebe Leserinnen und Leser,mit Beginn des Jahres verändert sich der

GenomXPress. Der Newsletter erhielt ein neuesCover, auf dem Sie weiterhin die Highlights derAusgabe finden. Zusätzlich gibt es innen ein aus-führliches Inhaltsverzeichnis. Wichtiger als dieneue Gestaltung ist aber die Umstrukturierung beiHerausgebern und Redaktion. Das Mikroben-Genomprojekt (GenoMik) und das NationaleGenomforschungsnetz (NGFN) sind ab sofort Mit-herausgeber und Teil der Redaktion. Damit reprä-sentiert der Newsletter die wichtigsten deutschenInitiativen in der Genomforschung und kann Siezukünftig noch breiter informieren.

Gleichzeitig möchte sich das Team desDeutschen Humangenomprojektes (DHGP) mitdieser Ausgabe von Ihnen verabschieden. Nachneun Jahren erfolgreicher Forschung endet dasDHGP im Juni. Der erste Newsletter DHGP-Xpresserschien im Juli 1997 mit nur vier Seiten. Es folg-ten in unregelmäßigem Rhythmus und Umfangsieben weitere Ausgaben. Ab 2000 kam derNewsletter dann viermal jährlich zu festen Termi-nen mit 28 Seiten heraus. Mit dem Einstieg desPflanzengenomprojektes GABI als Herausgeberentstand 2001 der GenomXPress, der in den letz-ten zwei Jahren ein immer breiteres Interessefand. Diese letzte Ausgabe unter Mitwirkung desDHGP möchten wir für einen kurzen Rückblicknutzen und einige aktuelle Highlights der For-schung vorstellen.

Über die Erforschung von Erkrankungendes Nervensystems informiert Sie der Beitrag desNeuroNetzes im NGFN. Der Beitrag des GenoMik-Kompetenznetzes Bielefeld widmet sich demkomplexen Zusammenspiel der Gene bei der Wur-zelknöllchen-Symbiose. Wie wichtig die Genom-forschung am Roggen für die praktische Pflan-zenzüchtung ist, erfahren Sie in dem Beitrag desVerbundprojekts GABI-RYE. Menschen in derGenomforschung stellt die neue Rubrik »Portrait«vor. Den Anfang macht ein Portrait der Wissen-schaftlerin Anke Hinney.

Wir wünschen Ihnen viel Spaß beim Lesen!

Mit fröhlichen Grüßen Die Redaktion

Editorial Inhalt

GABI-Roggen – Genomik für die Pflanzenzüchtung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Nahrung aus der Luft – Ein komplexes Zusammenspiel von Regulatoren steuert die Wurzelknöllchensymbiose zwischen Leguminosen und Stickstoff-fixierenden Bodenbakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Ein enttarnter Jäger – der Lebenszyklus von Bdellovibrio bacteriovorus aus einer genomischen Perspektive. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Das NeuroNetz im Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Das war’s!Das Deutsche Humangenomprojekt endet erfolgreich im Juni – ein kurzer Rückblick . . . . . . . . . . . 13Das Internationale »H-invitational« Projekt zur funktionellen Annotation humaner cDNAs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Vergleichende Sequenzierung von Kandidatengenen:Die Resequencing-Plattform am MPI-MG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17ITIH5, ein neuer Protease-Inhibitor aus der ITI Familie,ist in Mammakarzinomen herabreguliert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Leukämie: Der Weg zur maßgeschneiderten Therapie – Chip als Entscheidungshilfe . . . . . . . . . . . . . . . 21Kollektionen rekombinanter Proteine für die funktionelle und strukturelle Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22Erste erfolgreiche Zertifizierung eines biologischen Ressourcenzentrums:RZPD erfüllt den internationalen Qualitätsstandard DIN EN ISO 9001:2000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Die Einstellung der Deutschen zur Präimplantationsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Recht und Realität des informed consentRechtliche Rahmenbedingungen des informationellen Konsensprinzips unter den Bedingungen der Molekularen Medizin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Hermann Barth in den Nationalen Ethikrat berufen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26»Patente und Lizenzen« Die Rubrik zum Technologietransfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Zukünftig gemeinsamer Technologietransfer in DHGP und NGFNFusion der Technologietransfer Agenturen TT-NGFN (NGFN) und PLA (DHGP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Firmenportrait: PIERIS Proteolab AG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Gen-Revolution im Stall – BMBF startet Förderprogramm FUGATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Förderverein mit neuem Namen und neuer Satzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Das neue Gentechnik-Gesetz: Kritik von allen Seiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Stellungnahme des Präsidiums der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina zum Entwurf des novellierten Gentechnikgesetzes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34Anke Hinney – Portrait . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36Bagels, Soft Drinks und Grilletten Plant & Animal Genome XII in San Diego. . . . . . . . . . . . . . . . . . 37ERA Net Plant Genomics Kick Off Meeting in Den Haag, Januar 2004 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Bonner Frühlingsgefühle Das vierte GABI Statusseminar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Ponts de Paris GMOs im Aufbruch? – Das 12. AgroGene (EUROFINS) Seminar . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Ein tierisches VergnügenDer FUGATO Partnering Day in Bonn – ein beeindruckender Erfolg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Science Digest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Jobbörse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49Impressum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

3 Forschung

Im Rahmen des BMBF-Förderprogramms GABIwurden im Verbundprojekt GABI-RYE Grundla-gen für die Roggen-Genomforschung erarbei-tet. Die Verbundpartner sind:BAZ-Groß Lüsewitz Grundlagen für dieSuche nach Resistenzgenen und neue Ansätzefür die Entwicklung von SSRs im RoggenUniversität Hohenheim Marker gestützteErstellung von Introgressionsbibliotheken ausgenetischen RessourcenHybro Saatzucht GmbH & CoKG* undLochow-Petkus GmbH als Wirtschaftspartner:Introgressionen aus teiladaptierten genetischen Ressourcen in Elitezuchtmaterial

Deutschland ist international führend auf demGebiet der Hybridroggenzüchtung und -for-schung. Rund 60% des in Deutschland ange-bauten Roggens sind Hybridsorten. Der hohePolymorphismus des Fremdbefruchters Roggen,seine Bedeutung als Elter von Triticale und spe-zifische Werteigenschaften, die an verwandtenModellpflanzen nicht erfassbar sind, lassengenomanalytische Untersuchungen als erfolg-versprechend erscheinen. Bei der Genomana-lyse des Roggens können aufgrund der engenevolutionären Verwandtschaft mit Weizen,Gerste und Hafer erfolgreich Syntänie-Effektegenutzt werden. Das Projekt soll das Ins-trumentarium für molekulare Analysen beiRoggen erweitern und dieses zur funktionellenCharakterisierung ökonomisch relevanter Ge-nombereiche einsetzen, so dass die praktischePflanzenzüchtung unmittelbar von der Umset-zung profitiert.

Suche nach ResistenzgenenKrankheitsresistenz bleibt ein Haupta-

spekt in Roggenzuchtprogrammen, insbeson-dere im Rahmen der Züchtung von Hybridsor-ten. Zusätzlich hat Roggen eine große Bedeu-tung als genetische Ressource für die Züchtungvon Weizen und Triticale. Resistenzen gegenBraunrost, Schwarzrost, Gelbrost, Mehltau undBlattläuse wurden bereits vom Roggen auf denWeizen übertragen. Eine T1BL_1RS-Transloka-tion mit einer Reihe von Resistenzgenen desRoggens erlangte weltweit Bedeutung in der

Weizenzüchtung. In dem Vorhaben sollten fürweitere, neue Resistenzgene in Roggen undanderen Vertretern der Poaceae, nämlich Wei-del-gras und Gerste, in einem gezielten AnsatzMarker entwickelt werden. Hierzu wurde dieKenntnis über konservierte Sequenzmotive ver-schiedener, bereits klonierter pflanzlicher Resi-stenzgene sowie Sequenzinformation von kar-tierten Resistenzgen-Analoga (RGA) aus dergenreichen 1S0.8-Chromosomenregion in Triti-cum aestivum, T. monococcum, Aegilops tau-schii, Hordeum vulgare und Oryza sativa genutzt.Insgesamt konnten für neun bis dato nicht be-schriebene Resistenzgene, welche Resistenzgegenüber BaMMV, Kronenrost, Braunrost bzw.Mehltau in Gerste, Weidelgras bzw. Roggenbedingen, 46 molekulare Marker entwickeltwerden. Die Nutzung von spezifischen RGA-Sequenzen aus der genreichen 1S0.8-Chromo-somenregion erwies sich als der effizientesteAnsatz zur Gewinnung von Resistenzmarkern.Für fünf Resistenzgene gegen Braunrost bzw.Mehltau, die auf dem Roggenchromosom 1Rlokalisiert sind, wurde eine integrierte, ca. 100cM umfassende Kopplungskarte erstellt, wel-che neben den Resistenzgenen 18 durch RGA-Ansätze gewonnene sowie 11 Ankermarker um-fasst (Abb. 1). Die entwickelten Marker erlau-ben es, züchterisch interessante Resistenzge-ne besser als bisher anzusprechen. Die Veran-kerung eines Teils der auf Roggenchromosom1R lokalisierten Marker dürfte die weitere Cha-rakterisierung dieser genomischen, resistenz-gen-reichen Region mit Markern erleichtern. Indeutschem Weidelgras erlaubten die mit Hilfekonservierter Resistenzgen-Sequenzmotive ent-wickelten Marker erstmals die Differenzierungzweier neuer Kronenrostresistenzgene.

Neue molekulare MarkerZiel des Vorhabens war die Entwicklung

einer größeren Zahl von Mikrosatelliten-Mar-kern für das Roggengenom zur Bearbeitungzüchterischer und genetischer Fragestellungenund zur Charakterisierung einer Introgressions-bibliothek durch die beteiligten Projektpartner.In Zusammenarbeit mit dem GSF-Bioinforma-tik-Ressourcenzentrum (GABI-INFO, Dr. Ste-

phen Rudd) wurde der ursprüngliche Datensatzvon ca. 8.100 EST-Rohsequenzen auf einennicht-redundanten Cluster-Satz eingeengt unddieser mit einer auf neuentwickelten Algorith-men beruhenden EST-Clustering-Pipeline cha-rakterisiert bzw. annotiert. Auf diese Weisewurden ca. 1.300 ESTs mit perfekten, imper-fekten, zusammengesetzten oder unterbroche-

GABI-Roggen – Genomik für die Pflanzenzüchtung

Abb. 1: Integrierte Genomkarte für 5 Resistenzgene

(orange) gegen Braunrost (Lr) bzw. Mehltau (Pm); mit

RGA-basierten Markern (gelb), EST-basierten

Mikrosatellitenmarkern (grün) und sonstigen

Ankermarkern (grau).

Forschung 4

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nen Di-, Tri-, Tetra- oder Pentanukleotid-Re-peat-Mikrosatellitenmotiven als potentielleRessource für die SSR-Markerentwicklung beiRoggen identifiziert. Auf der Grundlage von ca.9.000 EST-Sequenzen aus verschiedenenpflanzlichen Geweben des Roggens wurdenvon 290 ESTs funktionelle PCR-Primerpaareabgeleitet. Von diesen resultierten 178 in aus-wertbaren PCR-Assays. Die sich daraus erge-benden Marker werden als SCM (Secale-cerea-le-Mikrosatellitenmarker) bezeichnet. Zusam-men mit 157 bereits zuvor entwickelten SCMstehen damit mehr als 300 genspezifische Mar-ker für das Roggengenom zur Verfügung. UnterVerwendung einer unter züchterischen Ge-sichtspunkten ausgewählten BC1-Kartierungs-population wurde eine Genomkarte der zwei-ten Generation für den Roggen erstellt, die ins-gesamt ca. 280 PCR-gestützte Marker, darun-ter 144 Mikrosatellitenmarker, enthält, alle sie-ben Roggenchromosomen abdeckt und ca. 790cM umfasst (Abb. 2). Durch Einbeziehung einerF2-Kartierungspopulation konnten weitereSCM-Marker kartiert werden. Insgesamt sindsomit die Genompositionen von mehr als 200SSR-Markern im Roggen bekannt.

In weiteren Untersuchungen wurden153 von 452 (33,8%) analysierten, SSR-tragen-den Roggen-ESTs durch Abgleich mit den Reis-

genomdaten den vermutlich orthologen Reis-BACs bzw. -PACs zugeordnet. Diese nunmehrauch im Reisgenom verankerten ESTs sindwertvolle Ausgangspunkte für die gezielte An-reicherung ausgewählter Genomregionen desRoggens auf der Grundlage anderer Modellge-nome wie Reis, Gerste oder Weizen.

Markergestützte Entwicklungvon IntrogressionsbibliothekenJede züchterische Maßnahme mit dem

Ziel der Sortenentwicklung führt zwangsläufigzu einer Einschränkung der genetischen Diver-sität. Diese kann durch eine markergestützteEinkreuzung von genetischen Ressourcen ge-zielt wieder erweitert werden. Ziele des Projek-tes sind deshalb die systematische Intro-gression einzelner Donorchromosomen (DC)-Segmente aus genetischen Ressourcen (Primi-tivroggen) in Elitezuchtmaterial (= RekurrenterElter) mittels Rückkreuzung und die phänotypi-sche Erfassung ihrer Effekte im Vergleich zumRekurrenten Elter sowie die merkmalsorientier-te Entwicklung von züchterisch relevanten In-trogressionslinien mittels phänotypischer Se-lektion und nachfolgender Markeranalyse.

Ausgangspunkt der Entwicklung vonIntrogressionsbibliotheken waren drei F1-Pflanzen der Kreuzung zwischen einer Elitelinie

(L2053-N) und einer iranischen Donorpopulati-on (Alte-vogt 14160). Die Nachkommen derersten Kreuzungspflanze wurden zur F-Biblio-thek, die der zweiten und dritten Pflanze zur G-Bibliothek weiterentwickelt. Dazu erfolgte eineRückkreuzung bis zur BC2-Generation und einedreimalige Selbstung. Alle spaltenden Genera-tionen wurden jeweils mit AFLP- oder SSR-Mar-kern analysiert und brauchbare Nachkommenselektiert. Ausgangsbasis der Selektion warenzwei dichte Markerkarten, die während desProjektes in Zusammenarbeit mit BAZ, Groß-Lüsewitz, erstellt wurden. Dabei wurde bei derIntrogressionsbibliothek F mit Hilfe von 196Markern eine durchschnittliche Auflösung von3,48 cM und eine Kartenlänge von 683 cMerreicht, bei der Introgressionsbibliothek G eineAuflösung von 2,74 cM und mit 250 Markerneine Kartenlänge von 685 cM. Diese Markerdienten dazu, gezielt DC-Segmente des irani-schen Roggens zu detektieren und für die wei-tere Rückkreuzung bzw. Selbstung brauchbareGenotypen zu selektieren. Selektionskriteriumwar die Anzahl und chromosomale Lokalisationder DC-Segmente und der Genomanteil des Re-kurrenten Elters. So entstanden bis zur BC2S3je Bibliothek 40 Introgressionslinien (Abb. 3).Sie decken zusammen rund 70% des gesamtenGenoms der iranischen Donorpopulation ab

Abb. 2: Eine Genomkarte der zweiten Generation für den Roggen

5 Forschung

und enthalten jeweils ein bis drei, in seltenenFällen mehr, DC-Segmente mit einer durch-schnittlichen Länge von 17,2 cM. In einzelnenLinien variiert diese Länge von 1,5 bis 71,3 cM,das Genom des Rekurrenten Elters ist zu >89%in den Linien enthalten. Die meisten Introgres-sionslinien zeigen eine Überlappung bei einemoder mehreren DC-Segmenten, was eine ge-nauere Schätzung ihrer phänotypischen Effek-te erlaubt.

In einem züchterisch orientierten Teil-projekt wurden durch zweimalige Rückkreu-zung und dreimalige Selbstung mit einem Po-pulationsumfang von 1.000 Linien je Genera-tion je 90 BC2S3-Linien aus den Roggenpopu-lationen ‚Gloria’ und ‚NEM1’ erstellt.

Durch Computersimulationen wird ge-rade ein optimiertes Schema zur raschen undkosteneffizienten Erstellung von Introgressi-onsbibliotheken bei Roggen erarbeitet, dasnach entsprechender Anpassung auch fürandere Fruchtarten nutzbar ist.

In vorstehenden Arbeiten wurde welt-weit erstmalig eine systematisch aufgebaute,marker-markierte Introgressionsbibliothek fürRoggen entwickelt und zwei weitere Introgres-sionspopulationen geschaffen. Diese sind einhocheffizientes Werkzeug, um genetische Res-

sourcen gezielt der Praxis zugänglich zumachen. In der zweiten Phase (GABI 2) kommtes nun darauf an, die phänotypischen Effekteder DC-Segmente in umfangreichen Feldversu-chen im Vergleich mit der rekurrenten Elterliniemöglichst genau zu schätzen. Dadurch wird eserstmals möglich, bei der Identifizierung und

Klonierung von Kandidatengenen für züchte-risch wichtige Merkmale von funktionell cha-rakterisierten und zuverlässig kartierten Chro-mosomensegmenten auszugehen.

Heinrich Wortmann – Koordinator*

Abb. 3. Grafische Genotypen der F-Introgressionsbibliothek bei Roggen; jede Zeile repräsentiert einen Genotyp,

1R-7R stellen die Chromosomen dar.

Zusammenfassung: Anhand von 6k cDNA-ba-sierten Makro- und Mikroarrays (Medicagotruncatula) sowie mit Hilfe von genomweitencDNA- und Oligonukleotid-basierten Mikroar-rays (Sinorhizobium meliloti) wurde die pflanzli-che und bakterielle Genexpression in der Wur-zelknöllchen-Symbiose analysiert. Die Ergeb-nisse lieferten einige hundert pflanzliche undbakterielle Gene, die noch nie in Zusammen-hang mit der Wurzelknöllchensymbiose be-schrieben wurden und identifizierten potentiel-le Regulatoren der Symbiose-Entwicklung.

Leguminosen gehen eine Stickstoff fixierende Knöllchensymbiose ein Leguminosen zeichnen sich durch ihre

Fähigkeit aus, im Wurzelbereich verschiedeneSymbiosen sowohl mit Prokaryonten (Wurzel-knöllchensymbiose) als auch mit eukaryonti-schen Pilzen (arbuskuläre Mykorrhiza) einzuge-hen. Beide Symbiosen optimieren die Versor-gung der Leguminosen mit essentiellen Nähr-stoffen: Stickstoff im Fall der Knöllchensymbio-se und Phosphat im Fall der arbuskulären My-

korrhiza. Die symbiontische Interaktion mit Bo-denbakterien aus der Famile der Rhizobiaceaeist spezifisch für Leguminosen. In dieser Sym-biose kommt es zur Induktion eines neuenpflanzlichen Organs, des Wurzelknöllchens.Nach der Besiedlung des Knöllchens durch In-fektionsschläuche werden die Rhizobien durchEndocytose aufgenommen und differenzierenzu Bakteroiden. Die Gesamtheit aus Bakteroidund der umschließenden pflanzlichen Membrankann als transientes Organell definiert werden,das als Symbiosom bezeichnet wird. Im Bak-

Nahrung aus der LuftEin komplexes Zusammenspiel von Regulatoren steuert die Wurzelknöllchensymbiose zwischen Leguminosen und Stickstoff-fixierenden Bodenbakterien

Anke Becker, Alfred Pühler und Helge KüsterLehrstuhl für Genetik, Fakultät für Biologie, Universität Bielefeld

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teroidstadium reduzieren Rhizobien molekula-ren Stickstoff (N2), der mit ca. 79% den größ-ten Anteil unserer Atmosphäre ausmacht, zuAmmonium. Ammonium wird sofort ins pflanz-liche Cytoplasma exportiert, dort in Aminosäu-ren eingebaut und der Pflanze so zur Verfügunggestellt. Die nötigen Energie- und Reduktions-äquivalente erfordern einen hochaktiven bak-teriellen Stoffwechsel, der von der Pflanzedurch die Zufuhr von Dicarbonsäuren unter-stützt wird. Letztlich entstammen diese Koh-lenstoffverbindungen der pflanzlichen Photo-synthese. Jährlich werden durch die symbion-tische Stickstoff-Fixierung über 100 MillionenTonnen Stickstoff in organische Verbindungenüberführt. Die Fähigkeit zur symbiontischenStickstoff-Fixierung ermöglicht es Legumino-sen, auf nitratarmen Böden zu wachsen underleichtert es ihnen, ungewöhnlich protein-reiche Gewebe auszubilden. Dies begründet diegroße Bedeutung dieser Pflanzen als Gründün-ger sowie als Futter- (z.B. Luzerne) und Körner-leguminosen (z.B. Erbsen) in der Landwirt-schaft. Langfristiges Ziel ist es, die Züchtungvon solchen Linien zu unterstützen, welche alsQuelle hochwertiger pflanzlicher Proteine die-nen können. Es liegt auf der Hand, dass es im

Rahmen des Aufbaus einer nachhaltigen Land-wirtschaft darüber hinaus zunehmend wichti-ger wird, die Züchtung von Pflanzen zu fördern,die ohne Nitratdüngung auskommen. Ein wich-tiger Aspekt liegt hier in einem besseren mole-kularen Verständnis der genetischen Prozesseim Mikro- und Makrosymbionten, deren koor-dinierter Ablauf zu einer effizienten Wurzel-knöllchensymbiose führt.

Modell-Organismen für die Transkriptom-Analyse der Knöllchensymbiose Moderne Verfahren der Transkriptom-

forschung ermöglichen es, Netzwerke vonrhizobiellen und pflanzlichen Gene zu iden-tifizieren, deren Expression von Bedeutung fürdie Ausbildung der Wurzelknöllchensymbioseist. In den letzten Jahren wurde mit der im Mit-telmeerraum beheimateten Leguminose Medi-cago truncatula, einer nahen Verwandten derLuzerne, eine Pflanze identifiziert, die alle not-wendigen Eigenschaften für eine Modell-Legu-minose aufwies: M. truncatula ist diploid, striktautogam, hat ein vergleichsweise kleinesGenom von ca. 500 Mb und kann effizienttransformiert werden. Ein entscheidender

Punkt bei der Auswahl dieser Pflanze war aller-dings, dass sie Wurzelknöllchen in Symbiosemit dem sehr gut charakterisierten Bodenbak-terium Sinorhizobium meliloti ausbildet. Nebendem Vorhandensein aller essentiellen Werkzeu-ge der Bakteriengenetik ist vor allem dasGenom dieses Bakteriums bereits seit einigenJahren bekannt (Galibert et al. 2001). Somitwar die Basis für die Konstruktion von genom-weiten Mikroarrays gegeben, mit deren Hilfedie Genexpression des Mikrosymbioten im frei-lebenden Zustand und im Wurzelknöllchenuntersucht werden konnte. Mittlerweile habensich in den USA und in Europa eine Reihe vonNetzwerken formiert, die verschiedene Aspekteder Biologie der Wurzelknöllchensymbioseanhand des Modellsystems M. truncatula – S.meliloti analysieren (Tabelle 1).

Transkriptomforschung mit Hilfe von Makro- und MikroarraysIn der Array-Technologie werden Hybri-

disierungsverfahren für eine große Anzahl vonGenen parallelisiert. Hierbei werden markierteRNA- oder cDNA-Moleküle gegen einen Arrayder Proben-DNA-Moleküle hybridisiert (Abb. 2).Zur Herstellung der Arrays werden einzelsträn-gige DNA-Moleküle bekannter Sequenz(cDNAs oder Oligonukleotide) als Proben fürdie Target-mRNA in einem geordneten Rasterauf einem Träger fixiert (Becker 2004). Von derDichte der Proben hängt es ab, ob von Makro-arrays (niedrige Dichte) oder Mikroarrays (hoheDichte) gesprochen wird. Die Stärke der Trans-kriptomforschung liegt in der Analyse der Akti-vität einiger tausend Gene in einem einzigenExperiment. Untersuchungen mit Hilfe derTranskriptomforschung führen zu einer enor-men Datenfülle. Diese zeichnen sich durcheinen hohen Bedarf an Speicherkapazität ausund erfordern Systeme, die in der Lage sind, dieErgebnisse effizient auszuwerten. Ein solchesSystem ist die EMMA Software, welche die Ver-waltung, Normalisierung und statistische Aus-wertung von Mikroarray-Daten ermöglicht(Dondrup et al. 2003).

Die normalisierten Expressionsprofileerlauben einen globalen Vergleich von ver-schiedene Pflanzengeweben oder Bakterienunter verschiedenen Kultivierungsbedingun-gen. Mit Hilfe von Cluster-Algorithmen könnenverschiedene Experimente miteinander ver-glichen werden, um co-regulierte Gene zu iden-tifizieren und zu global gültigen Aussagen zukommen.

Abb. 1: Entwicklung indeterminierter Wurzelknöllchen. Dargestellt ist die Entwicklung indeterminierter

Wurzelknöllchen von Medicago truncatula in einer Interaktion mit Sinorhizobium meliloti. Charakteristische

Stufen der Knöllchenentwicklung sind angegeben. Im ausdifferenzierten Wurzelknöllchen liegen die Rhizobien

als Stickstoff-fixierende Bakteroide vor.

7 Forschung

Identifizierung von knöllcheninduzierten Sinorhizobium meliloti GenenDas 6.7 Mb umfassende S. meliloti

Genom besteht aus drei Replikons, dem Chro-mosom sowie den beiden MegaplasmidenpSymA und pSymB (Galibert et al. 2001). Fürdie Analyse der Genexpression in Sinorhizobiummeliloti wurden auf PCR-Fragmenten und aufOligonukleotiden basierende Mikroarrays her-gestellt, die alle vorhergesagten 6208 protein-codierenden Gene dieses Bakteriums repräsen-tieren (Rüberg et al. 2003, Becker und deBruijn2004, Becker et al. 2004). Während die ersteGeneration von Mikroarrays auf internen Gen-fragmenten einer Länge von zumeist 300 bis350 bp basierte, die durch PCR amplifiziert wur-den, trägt die zweite Generation 70mer Oligo-nukleotide als genspezifische Proben. DieseMikroarrays werden im Rahmen des vom BMBFgeförderten Kompetenznetzwerks »Genom-forschung an Bakterien für den Umweltschutz,die Landwirtschaft und die Biotechnologie«(Genomik) im Cluster »PflanzenwuchsförderndeBakterien« für die Erforschung des Transkrip-toms von S. meliloti eingesetzt.

Ein besonders interessantes Stadium inder symbiotischen Interaktion zwischen Rhizo-bien und Leguminosen ist das nicht mehr tei-lungsfähige Bakteroidstadium, in dem die Bak-terien Stickstoff fixieren. Die Differenzierungsowie die Aufrechterhaltung dieses Stadiumsist noch wenig verstanden. Durch die Erfor-schung der Genaktivität in Pflanze und Bakte-rium während der Symbiose können Gene iden-tifiziert werden, die für diese Prozesse vonBedeutung sind. Hierbei ist die Mikroarray-Technik von großem Nutzen, da sie eine globa-le Analyse der Genaktivitäten erlaubt. Es wur-den Mikroarrayexperimente durchgeführt, umdie Expressionsprofile von Bakteroiden undkultivierten S. meliloti Zellen zu vergleichen(Becker et al. 2004). Da ein niedriger Sauer-stoff-Partialdruck im Wurzelknöllchen für dieFixierung von Stickstoff notwendig ist, stellenmicroaerobe Bedingungen ein wichtiges Krite-rium für die Genregulation im Wurzelknöllchendar. Aus diesem Grund wurden auch untermicroaeroben und aeroben Bedingungen kulti-vierte S. meliloti Zellen verglichen (Becker et al.2004). Die Experimente haben gezeigt, dasssich die Genaktivität von freilebenden Bakteri-en und Bakteroiden stark unterscheidet. Insge-samt 16% der Gene zeigten eine veränderteExpression (Abb. 3). Die Ergebnisse weisen aufeine geringere Transkriptionsrate von House-

keeping-Genen und die Induktion der Trans-kription von Genen, die für die Stickstoff-Fixie-rung von Bedeutung sind, hin. Die geringereTranskription von Housekeeping-Genen deutetdarauf hin, dass eine hohe Neusyntheserate derkodierten Proteine im nicht mehr teilungsfähi-gen Bakteroidstadium nicht benötigt wird.Unter den induzierten Genen befand sich einverhältnismäßig hoher Anteil an Genen, die aufdem pSymA Megaplasmid lokalisiert sind (Abb.3). Dies unterstreicht die Bedeutung diesesMegaplasmids für die Symbiose. MicroaerobeBedingungen führten dagegen nur zu einer ver-änderten Expression von 5% der Gene. EinGroßteil dieser Gene ist ebenfalls auf dempSymA Megaplasmid lokalisiert. Eine geringeÜberlappung der unter microaeroben und sym-biontischen Bedingungen induzierten Geneweist jedoch darauf hin, dass zusätzlich zu derSauerstoff abhängigen Regulation weitere Fak-toren für die Genregulation im Wurzelknöllchenvon Bedeutung sind. Sowohl unter microaero-ben als auch symbiontischen Bedingungenwurde eine hohe Anzahl induzierter Gene iden-tifiziert, die bisher noch nicht mit diesen Bedin-gungen in Verbindung gebracht wurden. In derGruppe der Symbiose-induzierten Gene sindbesonders 138 Gene unbekannter Funktionund 14 stark induzierte potentielle regulatori-sche Gene interessant. Letztere waren vorhernicht in Zusammenhang mit dem Bakteroidsta-dium beschrieben. Diese Studie zeigte, dassdurch genomweite Expressionsanalysen unserVerständnis der Symbiose erweitert werdenkann und vielversprechende neue Ansatzpunk-te für weitere detaillierte Analysen gefundenwerden können.

Identifizierung von knöllcheninduzierten Medicago truncatula GenenIm Gegensatz zu S. meliloti liegen bei

der Modellpflanze M. truncatula erst ca. 20%des Genoms sequenziert vor. Allerdings sind imRahmen verschiedener cDNA-Sequenzierpro-jekte (Tabelle 1) mittlerweile etwa 190.000sogenannte expressed sequence tags (ESTs)generiert worden. Mit Hilfe bioinformatischerVerfahren konnten die bisher generierten ESTszu ca. 17.500 Clustern assembliert werden, dieexprimierte M. truncatula Gene repräsentieren(Weidner et al. 2003). Besonders populär warenin den letzten Jahren in silico Verfahren zur Vor-hersage von in Wurzelknöllchen induziertenGenen. Diese Verfahren nutzen die Tatsache,dass insgesamt 47 verschiedene cDNA-Gen-

banken sequenziert und öffentlich zugänglichgemacht wurden, die verschiedene Geweberepräsentieren. Es ist somit möglich, solcheEST-Cluster zu identifizieren, die ausschließlichoder überwiegend aus Wurzelknöllchen-ESTsassembliert wurden. Obwohl in silico Analyseneinen schnellen Zugriff auf potentiell knöll-cheninduzierte Gene erlauben, sind sie vorallem in ihrer Auflösung prinzipiell limitiert, daFragestellungen, die über das Spektrum dersequenzierten cDNA-Genbanken hinausgehen,nicht möglich sind. Es war also wichtig, dieMöglichkeit für experimentelle Expressions-analysen zu schaffen, um Netzwerke von Genenidentifizieren zu können, die in Wurzelknöll-chen differentiell exprimiert sind. Hierfür habenwir im Rahmen des EU-FP5 Projekts MEDICA-GO (Tabelle 1) und des DFG-Schwerpunktpro-gramms SPP 1084 »Mykorrhiza« (http://MolMyk.Genetik.Uni-Bielefeld.DE)

Abb. 2: Prinzip einer Mikroarray-Hybridisierung

mit fluoreszenzmarkierten Sonden, die eine Test-

und eine Referenz-Bedingung repräsentieren.

Gewebe oder Bakterienkultur in einer Test- (rot) und

einer Referenz-Bedingung (grün). Gesamt-RNA aus

diesem Material wird durch reverse Transkription mit

unterschiedlichen Fluoreszenz-Farbstoffen markiert

und zusammen zur Hybridisierung von Mikroarrays

eingesetzt, die genspezifische Oligonukleotid- oder

PCR-Produkt-Proben (schwarze Kreise) tragen. Das Ver-

hältnis der pro Probe gebundenen roten und grünen

Fluoreszenz-Farbstoffe ist proportional zum Verhältnis

der entsprechenden Transkripte in den eingesetzten

Ausgangsgeweben bzw. -kulturen.

Forschung 8

GenomXPress 1/04

PCR-Produkt basierte Makro- und Mikroarrayskonstruiert, die ca. 25.000 ESTs aus Wurzel-knöllchen, mykorrhizierten Wurzeln und nichtinfizierten Wurzeln repräsentieren und alsMt6k-RIT (M. truncatula 6k root interactiontranscriptome) bezeichnet wurden (Küster et al.2004). Wie im System S. meliloti sind in unse-rem Labor mittlerweile auch für M. truncatulaumfangreichere Mikroarrays verfügbar, die auf16.086 genspezifischen Oligonukleotiden ba-sieren und so ca. 50% des Genoms abdecken.

Wir haben bisher vor allem anhand derMt6k-RIT cDNA-Arrays Expressionstudiendurchgeführt, wobei sowohl Wildtyp-Wurzel-knöllchen verschiedenen Alters als auch Wur-zelknöllchen von hypernodulierenden undnodulations-defekten M. truncatula Mutanteneingesetzt wurden. Noduliert wurden diese

Pflanzen sowohl mit Wildtyp-Rhizobien alsauch mit nodulationsdefekten Stämmen. Hier-mit sollten sowohl frühe Prozesse der Knöll-chenorganogenese als auch die Reaktion derPflanze auf verschiedene Mikrosymbiontenanalysiert und die erhaltenen Datensätze durchClusteranalysen auf interessante Expressions-profile hin ausgewertet werden. Insgesamtkonnten wir fast 1000 M. truncatula Gene iden-tifizieren, die im Verlauf der symbiontischenInteraktion differentiell exprimiert sind. Unterdiesen waren neben klassischen knöllchenspe-zifischen Markergenen verschiedene Gene desC- und N-Metabolismus von Wurzelknöllchen,die Rückschlüsse auf metabolische Flüsse imKnöllchen erlauben. Wichtigstes Ergebnis derUntersuchungen war aber die Identifizierungeiner Vielzahl von bisher nicht charakterierten

M. truncatula Genen, die mit Prozessen der Sig-naltransduktion und der Steuerung der Knöll-chenbildung in Verbindung gebracht werdenkönnen. Diese als knöllcheninduziert gefunde-nen Proteinkinasen und Transkriptionsfaktorenstellen naheliegende Kandidaten für solcheGene dar, die das symbiontische Programm inLeguminosen initiieren und regulieren. Zukünf-tige Experimente werden die Analyse von trans-genen Linien umfassen, in denen die Expressi-on dieser Kandidatengene durch RNA-Inter-ferenz reprimiert ist. Als Alternative zur Analy-se pflanzlicher Mutanten, die kürzlich in derIdentifizierung von Rezeptoren für Nodulati-onsfaktoren gipfelten, zeigen unsere Ergebnis-se die Stärke globaler Expressionsanalysen zurIdentifizierung von Genen, die Entwicklungs-prozesse steuern können.

Auf dem Weg zur Systembiologie der WurzelknöllchenDie Verfügbarkeit von umfassenden Ex-

pressionsanalyse-Werkzeugen sowohl in S.meliloti als auch M. truncatula erlaubt es, dieExpression von Genen des Mikro- und Makro-Symbionten anhand von identischen Gewebe-proben zu untersuchen. In Kombination mitAnalysen auf den Ebenen des Proteoms undMetaboloms eröffnet sich die Perspektive, dasInteraktionssystem Wurzelknöllchen als Ganzeszu verstehen und molekulare Prozesse derOrganentwicklung kausal zu verknüpfen.

Abb. 3: Mikroarray-Experiment zum Vergleich der Genexpression in Bakteroiden und freilebenden S. meliloti Zellen. A. Auswertung einer Hybridisierung, in der

der PCR-Fragment basierte S. meliloti Mikroarray mit Cy5-markierter cDNA aus Bakteroiden und Cy3-markierter cDNA aus freilebenden in Minimalmedium kultivierten Zellen

hybridisiert wurde. Die kombinierten Fluoreszenzintensitäten beider Kanäle (A-Wert) wurden auf einer logarithmischen Skala (log2) gegen den Logarithmus (log2) des Ver-

hältnisses der Intensitäten in beiden Kanälen (M-Wert) aufgetragen. Rot markiert sind Gene, die in Bakteroiden induziert wurden; grün markiert sind Gene, die in freileben-

den Zellen induziert wurden. Rechts oben ist ein Ausschnitt aus einem Microarray-Fluoreszenzbild in Falschfarben gezeigt. Einige Gene mit verändertem Expressionprofil

sind markiert. B. Verteilung der induzierten und reprimierten Gene auf den drei Replikons.

Projekt WebseiteNational Science Foundation project http://www.medicago.org»Medicago truncatula as the Nodal Species for comparative and functional legume genomics«Samuel Roberts Noble Foundation http://www.noble.org/medicago»Center for Medicago Genomics«EU FP5 Projekt »MEDICAGO« http://medicago.toulouse.inra.fr/EUEU FP6 Projekt »GRAIN LEGUMES« http://www.eugrainlegumes.orgEU FP5 Projekt »BACDIVERS« http://europa.eu.int/comm/research/

quality-of-life/cell-factory/volume2/projects/qlk3-2002-02097_en.html

BMBF Kompetenznetzwerk »Genomik« http://www.genetik.uni-bielefeld.de/GenoMik/

Tab 1. Zusammenstellung von Genomprojekten, die sich mit der Wurzelknöllchensymbiose

zwischen Medicago truncatula und Sinorhizobium meliloti befassen.

A B

9 Forschung

Mit diesem Titel beginnt eine kürzlich in Science erschienene Arbeit überein erfolgreich abgeschlossenes und weitgehend deutsches Genompro-jekt. Die Gruppe von Stephan Schuster vom Max-Planck-Institut für Ent-wicklungsbiologie in Tübingen hat, zusammen mit Kollegen von der Uni-versität Bielefeld – die mit dem dort entwickelten Softwarepaket GenDBan der bioinformatischen Bearbeitung der Daten beteiligt waren - undder Universität Nottingham die komplette Genomsequenz des Bakteri-ums Bdellovibrio bacteriovorus entschlüsselt und daraus wichtigeErkenntnisse über den ungewöhnlichen Lebenszyklus dieses Bakteriumsabgeleitet. B. bacteriovorus, ein Bakterium das in aquatischen wie terre-strischen Lebensräumen weit verbreitet ist, jagt und zerstört andereGram-negative Bakterien indem es in diese eindringt, sie auflöst und sichvon den freigesetzten Biomolekülen ernährt. Diese kleinen bakteriellenJäger besitzen ein erstaunlich großes Genom, dessen 3782950 Basen-paare laut Vorhersage für nicht weniger als 3584 Proteine kodierenwobei für ein Drittel dieser Proteine keinerlei mögliche Funktion ange-geben werden kann. Obwohl B. bacteriovorus ständig in engem Kontaktmit der DNA seiner Beute ist, zeigten sich überraschenderweise keineAnzeichen dafür, dass in der jüngeren Vergangenheit ein Gentransfer vonden Beutebakterien auf B. bacteriovorus stattgefunden hat.

In ihrer Arbeit stellen die Autoren die aus der Genomsequenzabgeleiteten Daten dem Lebenszyklus von B. bacteriovorus gegenüberund dabei gelingt es ihnen auf eindrucksvolle Weise darzustellen, wiesich dieser in der genomischen Ausstattung des Bakteriums widerspie-gelt. Für alle acht verschiedenen Phasen des Lebenszyklus (Wahrneh-mung der Beute – Anheftung – Eindringen – sich Einrichten – Bildung

des Bdelloplasten – Zellteilung – Reifung – Freisetzung) konnten Genebzw. Proteine identifiziert werden, die vermutlich in der jeweiligen Phaseeine entscheidende Rolle spielen. So wurden Gene für die Bildung derFlagelle und verschiedener Haftstrukturen identifiziert, die an den erstenbeiden Phasen beteiligt sein dürften. Um in das Beutebakterium einzu-dringen schüttet B. bacteriovorus vermutlich einen Cocktail von hydroly-tischen Enzymen aus, die lokal begrenzt die Zellwand öffnen und es demEindringling erlauben in das Periplasma der Beute zu schlüpfen. DiesesLoch wird dann wieder sorgfältig verschlossen. Die sich im Periplasmaetablierenden Jäger beginnen, wiederum mit Hilfe vieler hydrolytischerEnzyme und einer großen Zahl verschiedener Transportkomplexe, dieMakromoleküle im Zytoplasma der Beute abzubauen und als Substrat fürdas eigene Wachstum zu benutzen. Nach erfolgter Zellteilung und Rei-fung kommt es durch einen letzten Angriff der hydrolytischen Enzyme zurvölligen Zerstörung der Beutebakterien und gleichzeitig zur Freisetzungvon einer meist ungeraden Zahl von neuen Jägern.

Diese Arbeit ist nicht nur für die an der Grundlagenforschunginteressierten Mikrobiologen von Bedeutung. Zu den typischen Gram-negativen Beutebakterien von B. bacteriovorus gehören auch vielebekannte pflanzen-, tier- und humanpathogene Bakterien. Die jetztbekannte Genomsequenz von B. bacteriovorus und eine genaue Kennt-nis der Mechanismen, die dieses Bakterium für seinen antibakteriellenAngriff benutzt, könnten in Zukunft auch Hinweise auf neue Zielstruk-turen für neue antimikrobielle Agenzien liefern.Quelle: Science, 30. Januar 2004, Band 303, Nr 5658, Seite 689-692.

Ein enttarnter Jäger – der Lebenszyklus von Bdellovibrio bacteriovorus aus einer genomischen PerspektiveMichael Kuhn, Würzburg

DanksagungWir danken Dieter Kapp und Karsten

Niehaus (Universität Bielefeld) für die Überlas-sung von Bildmaterial. Die beschriebenen Ar-beiten wurden durch das Bundesministeriumfür Forschung und Technologie (0311752 und031U213D), die Deutsche Forschungsgemein-schaft (BIZ 7 und SPP 1084) und die Europäi-sche Union (QLG2-CT-2000-00676) gefördert.

KontaktLehrstuhl für Genetik, Fakultät für Biologie,Centrum für BiotechnologieUniversität BielefeldPostfach 100131, D-33501 BielefeldTel.: +49 521 106 4824 (Becker)Tel.: +49 521 106 5607 (Pühler)Tel.: +49 521 106 4819 (Küster)Fax: +49 521 106 5626

Email:Vorname.Nachname@Genetik.Uni-Bielefeld.DEwww.Genetik.Uni-Bielefeld.DE www.CeBiTec.Uni-Bielefeld.DE

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Forschung 10

GenomXPress 1/04

Krankheiten des Zentralnervensystems (ZNS)tragen in einem erheblichen Ausmaß zu ge-sundheitlichen Beeinträchtigungen der Allge-meinbevölkerung bei. Diese Krankheiten sindnicht nur häufig (Abb.1), sie können schwerund chronisch verlaufen und sind oft tödlich.Das Maß der Beeinträchtigung wird vielfach als»disability-adjusted life years« (DALYs) quanti-fiziert. Die Höhe der »DALYs« infolge zentral-nervöser Krankheiten wird auf mehr als einDrittel aller gesundheitlichen Beeinträchtigun-gen veranschlagt. Man schätzt, dass 5 der 10wichtigsten Gründe für DALYs im Jahre 2020neuropsychiatrische Krankheiten sein werden.Dabei spielt einerseits die begrenzte Behandel-barkeit eine wesentliche Rolle, andererseits diezu erwartende Änderung der Altersstruktur derBevölkerung.

Ziele und Methoden im NeuroNetzDie Ursachen der meisten Krankheiten

des ZNS sind weitgehend unbekannt. AufGrund von Zwillings- und Familienuntersu-chungen weiß man jedoch, dass genetische

Faktoren an der Mehrzahl der Krankheiten ur-sächlich beteiligt sind, ihre Entstehung aberallein nicht erklären können. Es muss nochandere Einflussfaktoren geben, die das Auftre-ten einer Krankheit begünstigen. Man nimmteine (meist beträchtliche) genetische Dispositi-on an, die in Abhängigkeit von den Lebensbe-dingungen in Krankheit umschlagen kann. DieAufklärung der genetischen Disposition füreine Krankheit erlaubt Einblicke in ihre Patho-physiologie und eröffnet damit Möglichkeitenfür neue therapeutische Strategien. Ein Ver-ständnis für die Krankheitsmechanismen wirdauch die Erforschung der äußeren Krankheits-bedingungen erleichtern.

Als Bestandteil des NGFN-1 wird dasNeuroNetz seit 2001 gefördert. Hier wirdexemplarisch auf die 7 Themenkomplexe ein-gegangen, die auch Gegenstand des gegen-wärtig in Begutachtung befindlichen Fortset-zungsantrages sind.

Bei den monogen erblichen Merkmalenhat sich der »positionelle« Klonierungs-Ansatzfür die ätiologische Forschung als außerordent-lich effektiv erwiesen. Auch bei den »genetisch

komplexen« Krankheiten ist diese Strategieaussichtsreich, wenn auch der logistische, kli-nische, molekulargenetische und genetisch-epidemiologische Aufwand wesentlich höherist (Abb. 2). Dieser vom Phänotyp ausgehendeAnsatz wird in allen 7 Themenbereichen ange-wandt. Das NeuroNetz kooperiert eng underfolgreich mit den genetisch-epidemiologi-schen Methodenzentren (GEMs, Sprecher MaxP. Baur, Bonn).

Daneben wird im NeuroNetz ein brei-tes Spektrum genetischer, sowie zell- und mole-kularbiologischer Methoden eingesetzt. Dazugehören z. B. Tiermodelle, sowohl in Form vonknock-out (k.o.)-Mäusen als auch primär Phä-notyp-abhängigen Modellen, sowie Expressi-onsstudien an pathologischem Gewebe. DieVergleichbarkeit und Komplementarität der an-gewandten Methoden macht vielfältige Koope-rationen möglich.

Alzheimer-KrankheitDie Alzheimer-Krankheit (AD) ist die

häufigste neurodegenerative ZNS Erkrankung,die durch Ablagerungen zweier posttranslatio-nal modifizierter Proteine, Tau (Neurofibrillen)und beta-Amyloid (Plaques), im Hirngewebegekennzeichnet ist. Bis zu 40% der über 85-Jährigen ist von der Krankheit betroffen.

Die molekularen Veränderungen bei ADwerden an den Standorten Bonn, München undHeidelberg untersucht, genetische Ursachen inMünchen, ergänzt durch eine bundesweite Fall-sammlung.

Genomweite Kopplungsanalysen habenmehrere Suszeptibilitäts-Loci ergeben, z. B. inRegionen der Chromosomen 9p, 9q und 10q(AD 6). In der AD 6-Region liegen mehrere Kan-didatengene; die Untersuchung verschiedener

Das NeuroNetz im Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN)Peter Propping1, Andreas Gal2, Thomas Gasser3, Armin Heils1, Thomas Jentsch4, Christian Kubisch1, Matthias Riemenschneider5, Rainer Spanagel6, Andreas Zimmer1

1 Universitätsklinikum Bonn, 2 Universitätsklinikum Hamburg, 3 Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universität Tübingen, 4 Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg, 5 Klinikum Rechts der Isar der TU München, 6 Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim

Abb. 1: Lebenszeit-

prävalenz der im

NeuroNetz untersuchten

Krankheiten

11 Forschung

Varianten konnte signifikant assoziierte Risiko-allele bei mehreren dieser Gene identifizieren.Für den 9q-Locus wurden signifikante Assozia-tionen mehrerer Varianten innerhalb einesGens identifiziert.

Der funktionelle Ansatz in Bonn unter-sucht Modifikationsgene der Plaque-Patholo-gie durch Kreuzung von transgenen AD-Mäu-sen mit durch ENU mutagenisierten Tieren. InHeidelberg wird erfolgreich in mutagenisiertenzellulären Systemen nach Genen gesucht, dieeine Veränderung der beta-Amyloid-Produkti-on zur Folge haben. Die funktionellen Arbeitenin München führten zur erfolgreichen Aufklä-rung wesentlicher Prozesse, die an der beta-Amyloid-Bildung beteiligt sind. Insbesonderekonnte der zelluläre Transportmechanismus derbeta-Sekretase (BACE1), die den N-Terminusdes beta-Amyloid-Proteins generiert, in pola-ren Zellen charakterisiert werden. Ein neu ent-wickelter Assay zur Aktivitätsbestimmung vonBACE identifizierte unterschiedliche enzymati-sche Eigenschaften für BACE1 und dessen Ho-molog BACE2, die möglicherweise therapeu-tisch nutzbar sind. Weiterhin konnte erstmalsdie Gamma-Sekretase, ein Multi-Enzymkom-plex, das den C-Terminus des beta-Amyloidgeneriert, mit den vier Komponenten Präseni-lin, Nicastrin, APH-1 und PEN-2, in der Heferekonstituiert werden.

Parkinson-KrankheitDie Parkinson-Krankheit ist – nach der

Alzheimer-Demenz – die häufigste neurodege-nerative Erkrankung. Über 2 Prozent der über60-Jährigen sind von der Erkrankung betroffen.In Deutschland leben rund 200.000 Parkinson-Patienten. Obwohl die Parkinson-Krankheitmeist sporadisch auftritt, konnten durch dieEntdeckung von mehreren seltenen monogenerblichen Varianten der Erkrankung wichtige Er-kenntnisse über die molekularen Grundlagen derKrankheitsentstehung gewonnen werden. Sonimmt man heute an, dass die pathologische Ab-lagerung von Proteinen wie alpha-Synuklein undihr ungenügender Abbau durch das Proteasom imZentrum der pathogenetischen Kaskade stehen.

Im NeuroNetz des NGFN-1 wurdeuntersucht, inwieweit Gene wie alpha-Synukle-in, die bei den erblichen Varianten der Parkin-son-Krankheit entdeckt wurden, auch für diehäufige sporadische Form der Erkrankung eineRolle spielen. Dabei konnte einerseits die gene-tische Epidemiologie der monogenen Parkin-son-Formen genauer definiert werden, ande-rerseits wurden bestimmte Genvarianten (Hap-

lotypen) gefunden, die das Erkrankungsrisikomodifizieren können. Daneben wurden Tiermo-delle für die Parkinson-Krankheit und für atypi-sche Parkinson-Syndrome, wie die Multisyste-matrophie etabliert, die es erlauben, die mole-kularen Konsequenzen der veränderten Genex-pression zu untersuchen.

Diese Untersuchungen sollen im Rah-men von NGFN-2 ausgeweitet werden. Neuediagnostische Methoden, wie die transkraniel-le Sonographie des Hirnparenchyms werden zurAnwendung kommen, um Risikopersonen fürdie Erkrankung zu identifizieren. Die Methodender Hochdurchsatzgenotypisierung werden eserlauben, in einer grösseren Anzahl von Patien-ten nach genetischen Varianten zu suchen.Durch die parallele Untersuchung der Genex-pression mit Hilfe der Chip-Technologie in Pati-entenmaterial und in Tier- und Zellkulturmodel-len sollen die zellulären Netzwerke identifiziertwerden, die spezifisch am Untergang der dopa-minergen Neurone beteiligt sind.

Affektive StörungenAuf dem Gebiet der bipolar affektiven

Störungen konnten durch die molekulargeneti-schen Forschungsarbeiten der jüngsten Vergan-genheit große Fortschritte erzielt werden. Ge-nomweite Kopplungsuntersuchungen mehrererunabhängiger Arbeitsgruppen ergaben zum Teilstarke und replizierte Hinweise auf Kopplung inden chromosomalen Regionen 4p16, 4q27-q32, 6q21-q23, 8q24, 10q25-q26 und 12q23-q24. In den chromosomalen Regionen 13q32-q33, 18p11-q11 und 22q12-q13 konnten nichtnur Kopplungshinweise für bipolar affektive,

sondern auch für schizophrene Störungen ge-funden werden. An der Identifizierung derKopplungsregionen 4q27-q32, 6q21-q23,8q24 und 10q25-q26 war die im Rahmen desNeuroNetz des NGFN-1 geförderte Bonner Ar-beitsgruppe maßgeblich beteiligt. An insge-samt vier unabhängigen Familienkollektivendeutscher, andalusischer, bulgarischer und Ro-ma-Herkunft ergaben sich in diesen chromoso-malen Regionen überlappende Kopplungshin-weise.

In Zukunft sollen die Regionen durchUntersuchungen auf Kopplungsungleichge-wicht (Linkage Disequilibrium, LD) eingeengtund die zugrundeliegenden Dispositionsgeneidentifiziert werden. In der Kopplungsregionauf 13q32-q33 scheint zudem die Identifikati-on des ersten Dispositionsgens für bipolaraffektive Störungen gelungen: SNPs im GenG72, das durch ein systematisches LD-Mappingidentifiziert wurde, zeigten in 4 unabhängigenKollektiven mit bipolar affektiver Störung star-ke Assoziationshinweise. Für die psychiatrischeForschung ist von großem Interesse, dass sichin drei unabhängigen Kollektiven auch fürschizophrene Störungen Assoziationshinweisemit SNPs im G72-Gen ergaben. Die BonnerArbeitsgruppe trug entscheidend zu diesenBefunden bei. Noch unveröffentlichte Untersu-chungsergebnisse der Bonner Gruppe deutenzudem auf einen möglichen Beitrag von G72bei der Entstehung unipolar affektiver Störun-gen. G72 scheint am glutamatergen Neurot-ransmittersystem beteiligt zu sein, so dass sichhier auch neue pharmakologische Ansatzpunk-te ergeben könnten.

Abb. 2: Forschungsansatz

bei genetisch komplexen

Krankheiten

Forschung 12

GenomXPress 1/04

AlkoholismusBei dieser Krankheit haben Tiermodelle

den Vorteil, dass bei gleichzeitiger Parallelitätzur Humansituation und experimenteller Kon-trollierbarkeit einfache und abgrenzbare Ver-haltensmuster gewählt werden können. In denletzten Jahren wurden neue Tiermodelle ent-wickelt, die verschiedene Aspekte einer Abhän-gigkeit darstellen: Kontrollverlust, Toleranzent-wicklung, Entzug, Craving oder Rückfallverhal-ten - nach DSM-IV und ICD-10 typische Merk-male einer Abhängigkeit – lassen sich heuteverlässlich im Tierversuch abbilden. Ausgehendvon Tiermodellen werden im NeuroNetz des-halb Kandidatengene identifiziert. Hierzu wer-den drei Ansätze gewählt: (1) Erstellen diffe-renzieller Genexpressionsmuster mit Hilfe vonBiochips bei alkoholabhängigen Tieren, (2)QTL-Analysen und (3) ungerichtete chemischeMutagenese (ENU) in Verbindung mit spezifi-schen Phänotypen (z.B. Alkoholsensitivität undPräferenz). Kandidatengene werden anschlie-ßend in transgenen Rattenmodellen bzw. mitRNAi-Applikation verifiziert und dann anhandeiner Kohorte der Allgemeinbevökerung bzw.an großen Kohorten von alkoholabhängigenPatienten überprüft. Hierzu werden SNPs aufAssoziation überprüft. Die Gangbarkeit diesesWeges konnte im Rahmen von NGFN-1 ein-drucksvoll gezeigt werden: Anhand von k.o.-Mausmodellen konnten die essentielle Rolledes CRHR1-Rezeptors bei Stress-induziertemTrinken und der Cannabinoidrezeptor 1 als eininteressantes Target für die Behandlung derAlkoholabhängigkeit aufgedeckt werden. AuchPer Gene, die an der Regulation der inneren Uhrbeteiligt sind, scheinen eine entscheidendeRolle in der Ätiologie von Suchterkrankungenzu spielen: Tiere mit einer Deletion von Per2

haben eine hohe Vulnerabilität für freiwilligenAlkoholkonsum, ein Befund der bei alkoholab-hängigen Patienten bestätigt worden ist. ImRahmen von NGFN-2 werden weitere Kandida-tengene hinzukommen. Dies wird zu Fortschrit-ten in Diagnose und Prävention des Alkoholis-mus beitragen und die Entwicklung von Medi-kamenten erleichtern.

EpilepsieMit einer Lebenszeit-Prävalenz von ca.

3% gehört die Epilepsie zu den häufigsten Er-krankungen des ZNS. Mehr als die Hälfte allerEpilepsien wird durch genetische Faktoren (mit)verursacht. Hierzu gehören insbesondere die»idiopathischen generalisierten Epilepsien«(IGE). Bislang waren keine Krankheits-Gene fürdie unterschiedlichen IGE-Syndrome bekannt.Im Rahmen von NGFN-1 gelang mit einemsystematischen genomischen Ansatz die Identi-fikation eines ersten Gens, das in der Ätiologiedieser Erkrankungen eine Rolle spielt. Aus-gehend von den Ergebnissen einer großenKopplungsstudie und den während des Förder-zeitraumes gesammelten Familien konnte ge-zeigt werden, dass Sequenzvarianten innerhalbvon CLCN2, welches für den Chloridkanal CLCN-2 kodiert, mit den häufigen IGE-Syndromenassoziiert sind. Diese erfolgreiche Arbeit soll imRahmen von NGFN-2 fortgeführt werden.

Der wachsenden Zahl identifizierterKrankheitsgene stehen bescheidene Erfolge beider Entwicklung neuer Therapien im Hinblickauf Anfalls-Prävention und der Resistenz gegenantiepileptische Pharmakotherapie gegenüber.Die Hauptgründe hierfür sind das Fehlen expe-rimenteller Modelle und die mangelndenKenntnisse der pathophysiologischen Mecha-nismen von Epileptogenese und Pharmako-resistenz. Die Entwicklung von Tiermodellenwar daher im NGFN-1 ein Schwerpunkt derHamburger Gruppe (Abb. 3). Die in Hamburghergestellten Mausmodelle haben bereitswichtige Beiträge zum Verständnis der physio-logischen Funktionen von Kalium- und Chlorid-kanälen (z. B. CLCN2 und KCNQ2) sowie Kali-um/Chlorid-Kotransportern geleistet.

Die erfolgreiche Kombination human-genetischer Studien, genomweiter Transkrip-tomanalysen in Mausgeweben und funktionel-ler Analysen soll im NGFN-2 fortgeführt werdenund nicht nur das Spektrum von mit Epilepsienassoziierten Genen erweitern, sondern zueinem verbesserten Verständnis der Epilepto-genese und damit zur Erweiterung der Thera-pieoptionen führen.

MigräneDie Migräne ist eine chronische ZNS

Erkrankung unbekannter Ursache mit einerHäufigkeit von über 10%. Zu den Hauptsympto-men gehören der periodische halbseitige Kopf-schmerz, eine Licht- und Lärmempfindlichkeitund – im Falle der Migräne mit Aura – das Auf-treten von reversiblen neurologischen Stö-rungen vor der Kopfschmerzattacke. Der Betrof-fene ist durch den Schmerz stark einge-schränkt. Auch volkswirtschaftlich stellt dieMigräne ein Problem dar. So ist bekannt, dassdie Migräne zu den sieben häufigsten Ursacheneines Arztbesuches gehört. Weiterhin kommt esdurch krankheitsbedingte Fehlzeiten zu einemerheblichen Verlust an Produktivität. Wenn-gleich es Medikamente gegen die Migräne gibt,so ist eine Beschwerdefreiheit oder akzeptableSchmerzlinderung oft nicht zu erreichen. Es be-steht also ein Bedarf an hochwirksamen undmöglichst nebenwirkungsfreien Medikamenten.

Es ist lange bekannt, dass die Migränein Familien gehäuft auftritt. Systematische Un-tersuchungen haben bewiesen, dass die häu-figen Formen der Migräne in erheblichemMasse genetisch bedingt sind. Die Identitätdieser genetischen Faktoren ist jedoch unbe-kannt. Das Ziel des durch das NGFN-1 geför-derten Projektes ist deshalb die Aufklärung vongenetischen Faktoren, die für die Entstehungder häufigen Migräneformen verantwortlichsind. Unter Mitarbeit von Hunderten von Pati-enten und Familien wird durch Kopplungs- undAssoziationsstudien sowie Mutationssuchver-fahren versucht, die Bereiche bzw. Varianten inder Erbinformation zu identifizieren, die nuroder deutlich häufiger bei Erkrankten zu findensind. Diese Varianten sind ursächlich an derKrankheitsentstehung beteiligt und attraktive»Ziele« für eine medikamentöse Intervention.Auch funktionelle Studien dieser Varianten sol-len zukünftig durchgeführt werden, um einmöglichst genaues Bild der genetischen Ursa-chen der Migräne zu erhalten. Im Rahmen desProjektes ist es bereits gelungen, ein Gen, dasan der Entstehung der häufigen Migränefor-men beteiligt ist, zu identifizieren.

Geistige Behinderung Bei etwa 3% der Bevölkerung liegt eine

geistige Behinderung (mentale Retardierung,MR) vor. Auch wenn die meisten Betroffenen inihren Familien Einzelfälle sind, ist die MR in 60-80% der Fälle genetisch bedingt. VerschiedeneVeränderungen in einer großen Anzahl vonGenen können zu MR führen. So sind mittler-

Abb. 3: Mausmodell für Epilepsie (Jentsch, Hamburg)

weile allein auf dem X-Chromosom 16 MR-Gene bekannt. Auch für die autosomal vererb-te MR wurden bereits einige Kandidatengeneidentifiziert. Über die zellulären Mechanismenund die beteiligten Signalmoleküle, die für dienormale Entwicklung des ZNS wichtig sind, istnoch wenig bekannt. Die durch die bisher iden-tifizierten MR-Gene gewonnenen Erkenntnissebringen jedoch etwas Licht in das Dunkel: Be-merkenswerterweise spielen Genprodukte von(mindestens) drei MR-Genen, ARHGEF6, OPHN1und PAK3, eine Rolle im Rho-GTPase-Zyklus,dessen Aktivität u.a. die Reorganisation desAktinzytoskeletts wie auch die Differenzierungvon Neuronen reguliert.

Die Untersuchungen im Rahmen vonNGFN-1 haben wesentlich zur Aufklärung desSignalweges beigetragen, in den das ebenfallsvon Untersuchern des NGFN-1 beschriebeneARHGEF6-Protein involviert ist. Durch die Ana-

lyse der Gehirn-(Mikro)-Morphologie von Arh-gef6-Knock-out-Mäusen konnte ferner gezeigtwerden, dass diese eine Abnahme an reifendendritischen Dornen sowie eine verringerteDicke der Dendriten aufweisen, was zu einerverminderten neuronalen Konnektivität unddamit einer eingeschränkten Informationsver-arbeitung führen kann.

In NGFN-2 sollen weitere MR-Geneidentifiziert, Signalwege aufgeklärt sowie k.o.-Modelle hergestellt und charakterisiert wer-den. Mit der Entwicklung eines DNA-Chips wirdein erster Schritt in Richtung einer effektivenMutationsdiagnostik bei Patienten mit MRgetan. Das Interesse an Sequenzvarianten, diezusammen mit anderen genetischen und/odernicht-genetischen Faktoren den MR-Phänotypmodifizieren, stellt eine wichtige Verknüpfungdieses Bereiches zu den komplex-genetischbedingten Phänotypen des NeuroNetzes her.

FazitWie kein anderer Ansatz können Me-

thoden der Genetik und Genomanalyse zur Auf-klärung der Ätiologie von Krankheiten des ZNSbeitragen. Das erkrankte Organ ist zwar immerdas Gehirn, die Erscheinungsformen der Krank-heiten sind jedoch denkbar vielfältig, ebensowie die benötigten Methoden. Dies macht dieinterdisziplinäre Zusammenarbeit unverzicht-bar, wie sie im NeuroNetz des NGFN hervorra-gend praktiziert wird.

KontaktDr. Ruth RaffWiss. Koordinatorin des NeuroNetzInstitut für HumangenetikUniversität BonnWilhelmstraße 3153111 BonnEmail: raff@ukb.uni-bonn.de

13 Forschung DHGP

Das war’s!Das Deutsche Humangenomprojekt endet erfolgreich im Juni – ein kurzer RückblickJörg Wadzack

Nach neun Jahren erfolgreicher Forschungendet das Deutsche Humangenomprojekt(DHGP) offiziell Ende Juni. In einer gemein-samen Initiative des Bundesministeriums fürBildung und Forschung, der Deutschen For-schungsgemeinschaft sowie einem Zusammen-schluss in Deutschland forschender pharma-zeutischer Unternehmen wurde das DeutscheHumangenomprojekt 1995 etabliert. Anfang1996 starteten 38 Forschungsverbünde in dieerste Förderphase.

Der Start des DHGP erfolgte zu einerZeit, als ein gesellschaftlicher Konsens zur Gen-technologie noch zur Diskussion stand. Trotz-dem wurde mit dem DHGP, in Bezug auf seineGröße und seine Struktur, ein Mitte der neunzi-ger Jahre in jeder Hinsicht exemplarisches undwegweisendes deutsches Forschungspro-gramm in den Lebenswissenschaften auf denWeg gebracht. Die Strukturen des DHGP wur-

den in den vergangenen Jahren national wieinternational mehrfach für andere Pogrammeadaptiert.

Die StrukturDas DHGP wird durch seine zentralen

Einrichtungen charakterisiert, die allen For-schungsverbünden zur Verfügung stehen undmaßgeblich zum Erfolg des Forschungspro-gramms beitragen.

Als erste Einrichtung des DHGP starte-te bereits Ende 1995 das Ressourcenzen-trum (RZPD) am Max-Planck-Institut fürMolekulare Genetik in Berlin. Im Juli 2000gründete sich das RZPD – Ressourcenzentrumfür Genomforschung als gemeinnützige GmbHaus. Es versorgt die Genomforscher mit stan-dardisierten biologischen Materialien wie bei-spielsweise Klone, DNA-Filter oder DNA-Chipsund führt gleichzeitig die Primärdatenbank, die

die Daten und Ergebnisse aus dem DeutschenHumangenomprojekt zentral speichert undöffentlich zugänglich macht.

Da die wirtschaftliche Verwertung vonErgebnissen aus dem DHGP ein zentrales Zielist, wurde die Patent- und Lizenzagentur(PLA) an der Fraunhofer-Patentstelle einge-richtet. Die PLA kümmert sich vor einer Publi-kation um die systematische Prüfung der wis-senschaftlichen Ergebnisse auf wirtschaftlicheVerwertbarkeit. Sie organisiert die Patentan-meldungen und moderiert die Lizenzverhand-lungen. Die PLA wurde bis September 2003vom Förderverein Humangenomforschungund Biotechnologie e.V. (FV) getragen. Fürdieses finanziellen Engagement erhielt dieInteressenvertretung der deutschen pharma-zeutischen und biotechnologischen IndustrieErst-Lese- und Erst-Verhandlungsrechte für dieErgebnisse aus dem DHGP. Im Laufe des DHGP

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führten diese Regelungen zunehmend zum Dis-sens vor allem bei direkten Firmenausgründun-gen aus dem Projekt. Der Förderverein hat dannin der 2. Phase des DHGP sukzessive auf seineRechte verzichtet.

Als exekutives Leitungsgremium koor-diniert das wissenschaftliche Koordinie-rungskomitee bestehend aus vier gewähltenProjektleitern die Kommunikation innerhalbdes Gesamtprojektes. Es erarbeitet strategischeKonzepte und Planungen für die zukünftige Ge-nomforschung und repräsentiert das DeutscheHumangenomprojekt nach außen.

Die WissenschaftMit dem deutschen Sequenzierkon-

sortium, dem das Institut für Molekularbiolo-gische Forschung (IMB) in Jena, das Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlinsowie die Gesellschaft für biotechnologischeForschung (GBF) in Braunschweig angehören,beteiligte sich Deutschland an den internatio-nalen Anstrengungen, das menschliche Genomvollständig zu sequenzieren. Der wichtigstedeutsche Beitrag und zugleich auch der größteErfolg des Deutschen Humangenomprojekteswar die Sequenzanalyse von Chromosom 21.Zusammen mit japanischen Kollegen wurdediese Arbeit im Mai 2000 als zweites komplet-tes Chromosom publiziert. Darüber hinaus hatdas deutsche Sequenzierkonsortium kleinereAbschnitte auf den Chromosomen 7, 8, 11 so-wie X analysiert und zur Gesamtsequenz desmenschlichen Genoms beigesteuert.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt inder ersten Phase des DHGP, die von 1996 –1999 reichte, war die Technologieentwicklungund die Automatisierung von Routineprozessenim Labor. Aus diesem Arbeitsfeld sind über 20Patente entstanden. Aber auch die funktionelleAnalyse von Genen und ihren Produkten so-wohl mit molekularbiologischen Methoden alsauch in Modellorganismen wie Maus, Zebra-fisch und Ratte waren inhaltliche Schwerpunk-te dieser ersten Phase.

Mit Beginn der zweiten Phase im Jahr2000, in der 52 Forschungsverbünde arbeiten,fokussierte sich das DHGP noch stärker auf diefunktionelle Analyse von Gene. Die groß ange-legten, systematischen Projekte wie dascDNA-Konsortium, der ENU-Maus-Muta-genese-Screen oder das Gene-trap-Kon-sortium, um nur einige zu nennen, wurdenverstärkt weitergeführt. Neue an medizinischenFragestellungen ausgerichtete Projekte, er-gänzten die systematischen Ansätze. Dazu ge-hörten beispielsweise Projekte zu Brustkrebs,

gynäkologischen Tumoren, Leukämie, Hä-mophilie und Fettleibigkeit. Zur Synchroni-sation des DHGP mit dem 2001 begonnenenNGFN wurde die zweite Phase, die eigentlichvon 2000 bis 2003 reichen sollte, bis Mitte2004 verlängert.

Neben den naturwissenschaftlichen Pro-jekten wurden im DHGP kontinuierlich auch Fra-gestellungen zu den ethischen, recht-lichen und sozialen Implikationen der Hu-mangenomforschung in Projekten bearbeitet.Im Mittelpunkt standen vor allem Fragen zu Gen-tests, zur Präimplantations-Diagnostik sowiezum informed consent der Betroffenen. Ergeb-nisse dieser Arbeiten sind zum Teil in die politi-sche Debatte in Deutschland eingeflossen.

Was am Ende übrig bleibt!Resultate sind vielfältig und fassbar.

Eine qualitative wie quantitative abschließendeEvaluation braucht das DHGP daher nicht zuscheuen! Nicht nur, dass sich das Deutsche Humangenomprojekt national und internatio-nal als Marke etabliert hat und als solches fürhochwertige Forschung steht, auch die zahllo-sen Publikationen in wissenschaftlichen Top-Zeitschriften sprechen für sich.

In Bezug auf die wirtschaftliche Ver-wertung von Forschungsergebnissen hat dasDHGP in der Wissenschaft ein Umdenken be-wirkt und kann stattliche Ergebnisse vorwei-sen. So wurden seit 1997 von der Patent- undLizenzagentur 42 Patentanmeldungen vorge-nommen und sechs Lizenzverträge abgeschlos-sen. Weitere Verträge werden gegenwärtignoch verhandelt. Nicht zu unterschätzen sindauch die Ausgründungen von Unternehmen auswissenschaftlichen Einrichtungen. Mindestens

acht Unternehmen können aus unserer Sichtdirekt Projekten des Deutschen Humangenom-projektes zugerechnet werden. Diese habenüber 300 qualifizierte Arbeitsplätze geschaffenund die Firmen sind auch trotz allgemeinerWirtschaftsflaute in den allermeisten Fällennoch am Markt. Der direkte Rückfluss aus denLizenzverträgen ist gegenwärtig mit über600.000 Euro bezifferbar. Die meist meilen-steinabhängigen Lizenzverträge können in derZukunft noch bis zu 10 Mio. Euro an die Erfin-der und die Forschungseinrichtungen fließenlassen.

Vielleicht wichtiger noch als die mate-riellen Erfolge, sind die Strukturveränderungen,die das Deutsche Humangenomprojekt inDeutschland zweifellos mit initiiert hat. Auf-grund der großen wissenschaftlichen Heraus-forderung des Humangenomprojektes ist eserforderlich in Verbünden mit verschiedenarti-gen technologischen Kompetenzen zusammen-zuarbeiten. Große Projekte wie etwa das cDNA-Konsortium oder das ENU-Maus-Mutagenese-Projekt haben gezeigt, dass vernetztes Arbeitenzwischen Universitäten, Großforschungsein-richtungen sowie kleinen und mittleren Unter-nehmen der Biotechnologie erfolgreich möglichund für alle Seiten von Vorteil ist. Diese inzwi-schen etablierten Infrastrukturen haben u.a.dazu beigetragen, dass deutsche Wissenschaft-ler bei den großen durch die Europäische Unionfinanzierten Projekten des 5. und 6. For-schungsrahmenprogramm ganz vorn mit dabeisind.

Erfreulich für das DHGP und seine Wis-senschaftler ist nicht zuletzt, dass viele seinererfolgreichen Projekte im NGFN eine Fortset-zung gefunden haben.

Ende Februar kam das Wissenschaftliche Koordinierungskomitee zu seiner letzten ordentlichen Sitzung zusam-

men (von links nach rechts: F. Laplace, A. Weller, A. Reis, H. Blöcker, M. Hrabé de Angelis, Th. Meitinger,

L. Grimm, J. Wadzack, A. Haese)

15 Forschung DHGP

Mit dem Beginn des Humangenomprojekts ka-men die systematische Isolierung und die Funk-tionsanalyse der menschlichen Gene ins Blick-feld. Hochdurchsatz-Entwicklungen bliebenhierbei weitgehend auf das Gebiet der geno-mischen Sequenzierung beschränkt, währenddie Bedeutung der systematischen Analyse voncDNAs längere Zeit unbemerkt blieb. Über dieSequenzierung zunächst von ESTs – ExpressedSequence Tags (Adams et al., 1992) und späterauch von Volle-Länge cDNAs – FL-cDNAs(Nomura et al., 1994) wurde schließlich auchdie experimentelle Analyse der mRNA auf einesystematische Ebene gestellt. Das DeutschecDNA-Konsortium wurde 1996 im DHGP alsweltweit zweites Projekt seiner Art gegründet,mit dem Ziel, im hohen Durchsatz neue Gene zuidentifizieren und zu analysieren. Nicht zuletztdurch dieses Konsortium, das bisher über12.300 cDNAs mit zusammen 40 MegabasenSequenz analysiert hat, wurde der wissen-schaftlichen Öffentlichkeit die Bedeutung dercDNA-Analyse verdeutlicht (Abbott 2001, Pen-nisi 2001). Derzeit gibt es drei große cDNA-Pro-jekte weltweit, das Deutsche cDNA-Konsortium(Wiemann et al., 2001), die US-amerikanischeMammalian Gene Collection (Strausberg et al.,2002) und das vereinte Japanische FLJ-Projekt(Ota et al., 2004), die gemeinsam die Identifi-zierung sämtlicher humaner Gene sowie dieBereitstellung von physikalischen Klon-Res-sourcen zum Ziel haben. Diese Ressourcen sindinsbesondere für die aufkommenden Hoch-

durchsatz-Applikationen der »Functional Ge-nomics« und »Proteomics« unentbehrlich(Wiemann et al., 2003).

Seit 1996 treffen sich die Leiter der dreigroßen cDNA-Projekte in regelmäßigen Ab-ständen zu »Workshops on Complete cDNASequencing – WCCS«, um neue Entwicklungenin der Technologie zu erörtern und die Aktivitä-ten der Projekte zu koordinieren. Neben diesenWorkshops hat sich die Serie von »Transcrip-tome« Konferenzen etabliert, die in den Jahren2000 (Paris), 2002 (Seattle) und 2003 (Tokyo)Wissenschaftler aus aller Welt zusammenbrach-te, um neueste Entwicklungen von cDNA-basier-ter Hochduchsatz-Forschung bis zur System-biologie zu kommunizieren und zu diskutieren.

In den WCCS Workshops wurde dieIdee entwickelt, in einer gemeinsamen Anstren-gung sämtliche in Hochdurchsatz-Projektensequenzierten humanen cDNAs gemeinsamfunktionell zu annotieren und so eine bis datoeinmalige internationale Zusammenarbeit zuinitiieren.

Die Organisation eines ersten Annota-tions-Jamborees in diesem internationalen Pro-jekt wurde von den japanischen Kollegen über-nommen. 150 Wissenschaftler von 60 Institu-tionen aus fünf Kontinenten trafen sich im Som-mer 2002 für zehn Tage zum 1. »H-invitational«cDNA Annotations-Workshop in Tokyo, Japan(Cyranoski 2002). Das Deutsche cDNA-Konsor-tium war mit fünf eingeladenen Wissenschaft-lern vertreten. Basis der Annotationsarbeit

waren 1. die Sequenzen der HochdurchsatzcDNA-Projekte aus Japan, Deutschland, denUSA und China (Abbildung 2), 2. die an meh-reren Bioinformatik-Instituten (z.B. DDBJ,NCBI, EBI, MIPS, SANBI) durchgeführte Vorar-beit mit automatischen Analysen und 3. dieExpertise der beteiligten Wissenschaftler ausInstitutionen, die systematische Analyse undAnnotation von Sequenzen betreiben. Speziellfür dieses Projekt wurde ein web-basiertesAnnotationssystem entwickelt, das unmittelbaran eine Datenbank gekoppelt ist, in der dieAnnotationen abgelegt und abfragbar zugäng-lich sind. Im »H-Invitational« Workshop wur-den insgesamt 41.118 cDNA-Sequenzen ausden Hochdurchsatz-Projekten geclustert, umletztlich 20.899 Gen-Loci zu definieren, diesämtlich während des Workshops manuellannotiert wurden. Die Ergebnisse des Work-shops werden in diesen Tagen veröffentlicht(Imanishi et al., 2004).Als Ziele des Projekts wurden definiert:1. Die Identifizierung humaner Gene mittels

hoch-qualitativer cDNA Ressourcen.2. Die Durchführung einer manuellen,

funktionellen Annotation experimentell validierter Gene und repräsentativer cDNAs.

3. Die Identifizierung von Spleißvarianten,mit denen ein Teil der Komplexität desTranskriptoms und Proteoms erklärt werden kann.

4. Die Identifizierung und Annotation funktioneller RNAs.

Das Internationale »H-invitational« Projekt zur funktionellen Annotation humaner cDNAsStefan Wiemann · Abteilung Molekulare Genomanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum

Abb. 1: 150 Wissenschaftler aus 60 Instituten trafen sich in Tokyo zur systematischen manuellen Annotation humaner Gene und cDNAs.

Forschung DHGP 16

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5. Die Verknüpfung von Krankheits-Informa-tionen mit Genen und repräsentativencDNAs, nicht zuletzt durch die systema-tische Analyse von SNPs.

Sämtliche Annotationen wurden in die »H-Invi-tational«-Datenbank eingegeben und werden mitdem Erscheinen der gemeinsamen Publikation(Imanishi et al., 2004) im Internet über www.h-invitational.jp/ verfügbar gemacht. Damit ist diesein der wissenschaftlichen Gemeinschaft größtehumane cDNA-Sequenzdatenbank mit manuellerAnnotation weltweit frei zugänglich.

Im November 2003 fand, wieder inTokyo, ein zweiter H-invitational Workshopstatt, in dessen Verlauf weitere 15.000 cDNAsannotiert wurden, die im vergangenen Jahr neusequenziert worden waren. Die Reihe der An-notations-Workshops, wie auch der »Tran-scriptome« Konferenzen, werden weiter fortge-setzt, um letztlich umfassende Daten der

menschlichen Gene und Genprodukte in Hän-den zu haben und der Öffentlichkeit zu präsen-tieren. Durch die Verknüpfung der großen sys-tematischen cDNA Projekte weltweit ist eineRessource von manuell annotierten cDNA-Klo-nen geschaffen, die für die Funktionsanalysevon Genen und Genprodukten und weiter fürdie Analyse von Krankheitsassoziationen sowiedie Identifizierung von diagnostischen Markernund therapeutischen Targets unverzichtbar ist.H-invitational ist eine bisher einmalige Initiati-ve zur funktionellen Annotation des menschli-chen Transkriptoms.

KontaktStefan WiemannAbteilung Molekulare Genomanalyse Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld 580 · 69120 Heidelbergs.wiemann@dkfz.de

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Autoren der Publikation: Integrative Annotation of 20,899 Human Genes Validated by Full-Length cDNA Clones. PLoS Biol im Druck.(2004) Imanishi, T., Itoh, T., Suzuki, Y., O'Donovan, C., Fukuchi, S., Koyanagi, K. O., Barrero, R. A., Tamura, T., Yamaguchi-Kabata, Y., Tanino, M., Yura, K.,Miyazaki, S., Ikeo, K., Homma, K., Kasprzyk, A., Nishikawa, T., Hirakawa, M., Thierry-Mieg, J., Thierry-Mieg, D., Ashurst, J., Jia, L., Nakao, M., Thomas, M. M., Mulder, N., Karavidopoulou, Y., Jin, L., Kim, S., Yasuda, T., Lenhard, B., Eveno, E., Suzuki, Y., Yamasaki, C., Takeda, J., Gough, C.,Amid, C., Bellgard, M., de Fatima Bonaldo, M., Bono, H., Bromberg, S. K., Brookes, A., Bruford, E., Carninci, P., Chelala, C., Couillault, C., de Souza, S.,Debily, M., Devignes, M., Dubchak, I., Endo, T., Estreicher, A., Eyras, E., Fukami-Kobayashi, K., Gopinathrao, G., Graudens, E., Hahn, Y., Han, M.,Han, Z., Hanada, K., Hashimoto, K., Hinz, U., Hirai, M., Hishiki, T., Hopkinson, I., Imbeaud, S., Inoko, H., Kanapin, A., Kasukawa, T., Kelso, J., Kersey, P., Kikuno, R., Kimura, K., Korn, B., Kuryshev, V., Makalowska, I., Makalowski, W., Makino, T., Mano, S., Mariage-Samson, R., Mashima, J., Matsuda, H., Mewes, H. W., Minoshima, S., Nagai, K., Nagasaki, H., Nigam, R., Ogasawara, O., Ohara, O., Ohtsubo, M., Okada, N.,Okido, T., OOta, S., Ota, M., Ota, T., Otsuki, T., Piatier-Tonneau, D., Poustka, A., Ren, S., Saitou, N., Sakai, K., Sakamoto, S., Sakate, R., Schupp, I.,Servant, F., Sherry, S., Shimizu, N., Shimoyama, M., Simpson, A. J., Soares, B., Steward, C., Suwa, M., Suzuki, M., Takahashi, A., Tamiya, G., Tanaka, H., Taylor, T., Terwilliger, J. D., Unneberg, P., Watanabe, S., Wilming, L., Yasuda, N., Yoo, H., Veeramachaneni, V., Stodolsky, M., Go, M., Nakai, K., Takagi, T., Kanehisa, M., Sakaki, Y., Quackenbush, J., Okazaki, Y., Hayashizaki, Y., Hide, W., Chakraborty, R., Nishikawa, K., Sugawara, H.,Tateno, Y., Chen, Z., Oishi, M., Tonellato, P., Apweiler, R., Okubo, K., Wagner, L., Wiemann, S., Strausberg, R. L., Isogai, T., Auffray, C., Nomura, N., Gojobori, T. and Sugano, S.(Wissenschaftler des Deutschen cDNA Konsortiums sind hervorgehoben)

Abb. 2: Die Sequenzen aus den internationalen Hochdurchsatz Projekten wurden gemeinsam

annotiert und bilden damit die größte Ressource menschlicher FL-cDNAs weltweit.

17 Forschung DHGP

EinleitungDas Wissen um die individuelle geneti-

sche Variabilität des Menschen ist die entschei-dende Grundlage für das Verständnis einer Viel-zahl von komplexen Erkrankungen, wie Hyper-tonie, Obesitas oder Krebs. Individuelle Geno-typ-Profile schaffen die Grundlage für einefrühzeitige Behandlung von Personen miteinem erhöhten Risiko für eine bestimmte Er-krankung (genetische Früherkennung). Außer-dem wird eine Medikamentenbehandlung er-möglicht, bei der sowohl die Art des Wirkstof-fes als auch dessen Dosierung genau dem Pati-enten angepasst werden kann (Pharmako-genomik). Reduzierte Sequenzierkosten undverbesserte Hochdurchsatztechniken habenden sequenzbasierten Ansatz zur Bestimmungvon genetischen Varianten zum »Goldstan-dard« gemacht. Die vergleichende Resequen-zierung von Kandidatengenen für unterschied-lichste Erkrankungen, als auch generell vongenomischen Regionen, stellt oft die einzigmögliche und zudem eine sehr schnelle undkosteneffektive Methode dar.

Am MPI-MG wurde in den letzten Jah-ren, auch mit Hilfe der NGFN- und DHGP- Pro-jektförderung, eine Service-Plattform aufge-baut, die die Analyse von individuellen Gense-quenzen im Hochdurchsatz ermöglicht. DiesePlattform besteht aus einer automatisiertenSequenzier-Pipeline und einer Bioinformatik-Komponente, die eine umfassende Datenanaly-se ermöglicht. Eine einfache Kontaktaufnahmeist über unsere Internetseite (http://www.rese-quencing.mpg.de/) möglich, bei der bereits derProjektumfang genauer definiert werden kann(Abb.1).

Vergleichende SequenzierungDas Rückgrat der Sequenzier-Pipeline

bildet die neueste Generation der Applied Bio-systems (ABI) Sequenzierautomaten 3730-XL,mit denen ein hoher täglicher Durchsatz ohne

manuelles Eingreifen ermöglicht wird. Umdafür eine reibungslose Probenvorbereitung zugewährleisten, wurde die gesamte Labortätig-keit mit Hilfe von Robotern weitestgehendautomatisiert, was sowohl die PCR-Amplifika-tion der Zielregionen, die Template Aufreini-gung und die Durchführung der Sequenzier-reaktionen umfasst (Abb 2). Es hat sich gezeigt,dass die Engpässe der Projektdurchführunghäufig in der PCR-Optimierung und auch in derQuantität und Qualität der bereitgestelltenDNA zu finden sind.

DatenauswertungDie Datenaufbereitung aus der verglei-

chenden Sequenzierung erfolgt in erster Stufemit selbst entwickelten bioinformatischenSkripten, die automatisierte Basenbestimmung

mit Hilfe der öffentlich zugänglichen Phred-Software. Der eigentliche Vergleich der indivi-duellen Sequenzabschnitte wird mittels desPolyphred/Consed-Paketes durchgeführt, wo-bei sämtliche Variationen der doppelsträngigsequenzierten Bereiche sicher detektiert undmit einem Qualitätswert versehen werden(Abb. 3). Der Vorteil der vergleichenden Se-quenzierung gegenüber allen anderen Detekti-onsmethoden liegt, neben der unübertroffenenGenauigkeit, in der sicheren Bestimmung sämt-licher genetischer Variationen, wie SNPs (singlenucleotide polymorphisms), Deletionen, Inser-tionen etc.

Die Ergebnisse der Resequenzierungkönnen sehr unterschiedlich ausfallen. So zei-gen einige Kandidatengene eine sehr geringeVariabilität, während andere hochpolymorph

Vergleichende Sequenzierung von Kandidatengenen:Die Resequencing-Plattform am MPI-MGBernd Timmermann1, Sascha Sauer1, Heymut Omran2, Ralf Sudbrak1 und Richard Reinhardt1

1 MPI-MG, Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, Berlin; 2Universitäts-Kinderklinik, Freiburg

Abb. 1: Internetseite für

Sequenzierungsanfragen

www.resequencing.mpg.de/

Forschung DHGP 18

GenomXPress 1/04

sind. Durch die vergleichende Sequenzierungkann aber ein individuelles genetisches Profilbestimmt werden. Ob die detektierten Varian-ten in Form eines Haplotyps, d.h. der jeweilsspezifischen Kombination der Genvarianten aufeinem Chromosom, in Wechselwirkung zuein-ander stehen, kann durch entsprechende Soft-ware wie Phase oder SNPHap berechnet wer-den. Diese Programme bestimmen mit einermaximalen Wahrscheinlichkeit aus den gege-benen Genotypen die zu erwartenden Haploty-pen. Wenn einer dieser berechneten Haploty-pen in der Gruppe der Patienten (oder in derKontrollgruppe) signifikant häufiger auftritt,liegt unter Umständen eine Assoziation mitdem betrachteten Phänotyp vor.

Bei einer hohen Heterozygotie derGenotypen stoßen diese Programme allerdingsan ihre Grenzen, weshalb wir eine hocheffizi-ente Methode zur direkten, experimentellenBestimmung molekularer Haplotypen ent-

wickelt und zur Anwendung gebracht haben(Burgtorf et al. 2003).

ProjekteDie Gruppe am MPI-MG besitzt eine

langjährige Erfahrung auf dem Gebiet dergenomischen Sequenzierung, z.B. im Rahmendes Internationalen Humanen Genomprojektes(Nature 2000, 2001) und des Deutschen Hu-mangenomprojektes (DHGP) bei der Analyseder Sequenz des humanen Chromosoms 21.Des weiteren gelang uns in einer Vielzahl vonProjekten die Identifizierung von unterschied-lichsten Krankheitsgenen.

Es konnte z.B. eine Assoziation zwi-schen Varianten des DNAH5-Gens auf Chromo-som 5 mit der Primären Ciliären Dyskinesie(PCD) bzw. dem Kartagener Syndrom nachge-wiesen werden. Die PCD ist eine autosomalrezessiv vererbte Krankheit, die ca. eine von20.000 Personen betrifft. Die Cilien des respi-

ratorischen Epithels (Lunge, Bronchien, Nasen-schleimhaut) sind bei dieser Erkrankung in ihrerBeweglichkeit gestört. Die Folge ist eine man-gelhafte mukociliäre Reinigung der Atemwegeund daraus resultierende chronische Entzün-dungen der Nasennebenhöhlen, des Mitteloh-res und der Lunge. Andere Erkrankungsmanife-stationen sind eine reduzierte Fertilität auf-grund einer Spermienimmotilität. Des weiterenzeigt die Hälfte der Betroffenen einen Situsinversus (spiegelverkehrte Lage der innerenOrgane), welcher durch eine Randomisierungder Links/Rechts-Körperasymmetrie verursachtwird. Das assoziierte Auftreten von PCD undSitus inversus wird auch als Kartagener Syn-drom bezeichnet (Abb. 4).

Weitere erfolgreiche Projekte mit einerhohen medizinischen Relevanz waren z.B. dieIdentifizierung von TM4SF2 (Nat. Genet.,2000), HHD (Hum. Mol. Genet., 2000, J. Invest.Dermatol., 2002), BSND (Nat. Genet., 2001),NPHP4 (Am. J. Hum. Genet., 2002), NPHP3(Nat. Genet., 2003), ZNF41 (Am. J. Hum. Genet.2003) und des Polyglutamine-binding protein I(Nat. Genet. 2003) als Krankheitsgene.

Kooperationen mit einer Vielzahl unter-schiedlicher Partner wurden im Rahmen derersten NGFN-Phase etabliert, hierbei werdenzur Zeit eine Vielzahl von unterschiedlichenKandidatengenen, bzw. genomischer Regio-nen, vergleichend sequenziert.

AusblickGegenwärtig zeugt ein hohes Interesse

an der vergleichenden Sequenzierung unter-schiedlichster genomischer Regionen, dass diegenetische Variabilität des Menschen im Fokusder aktuellen Genomforschung liegt. Um dieserNachfrage gerecht zu werden befindet sich

Abb. 2: a) Vollautomatisierte Robotikanlage zur Durchführung der PCR- und Sequenzierungsreaktionen; b) zur Aufreinigung der PCR-Produkte.

Abb. 3: Consed-Fenster.

Detektierte Varianten

sind farblich unterlegt.

19 Forschung DHGP

unsere Resequenzierungs-Plattform in einerständigen Weiterentwicklung, sodass wir auchüber verschiedene Detektionsmethoden wie d-HPLC und MALDI-basierende Assays zurGenotypisierung von SNPs und der Mutations-analyse verfügen. Insbesondere der im Hausentwickelte GOOD-Assay bietet hierbei in sei-ner weiter vereinfachten Anwendungsform dieMöglichkeit, SNPs, die aus der Sequenzierungdetektiert wurden, in größeren Kohortenkostengünstig zu typisieren. Der Vorteil liegtdabei eindeutig im hohen Durchsatz, sodasswir ca. 10.000 Genotypisierungen pro Tagdurchführen können. Als weitere Methode wer-den wir den neuen SNPlex-Assay von AppliedBiosystems integrieren, für den wir aufgrundder vorhandenen Sequenzier- und Robotik-kapazitäten sämtliche Voraussetzungen in un-serem Labor heute schon im erprobten Einsatzhaben. Mit SNPlex können künftig bis zu 96SNPs in einer einzelnen Probe gleichzeitig ana-lysiert werden. Mit nur einem 96er Kapillarsy-stem 3730-XL können ca. 9.000 SNPs in 15Minuten oder 800.000 in 24 Stunden analysiertwerden. Bei einer weiteren Steigerung desPlexfaktors wären über eine Millionen Geno-typisierungen pro Tag möglich, so dass dieserDurchsatz erstmals genomweite Untersuchun-gen am Patienten in kurzer Zeit und mit über-schaubarem technischen Aufwand ermöglichenwird.

FörderungNGFN und DHGP Projekte,Max-Planck-GesellschaftKontaktDr. Richard ReinhardtMax-Planck-Institut für molekulare Genetik,Ihnestraße 63-73 · D-14195 BerlinTel: 49(0)30 8413 1226Fax: 49(0)30 8413 1365Email: rr@molgen.mpg.dehttp://www.resequencing.mpg.de/

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Abb. 4: a) Die Hälfte der Betroffenen mit PCD zeigt einen Situs inversus (spiegelverkehrte Lage der inneren Orga-

ne), b) Bronchiectasis, c) Elektronenmikroskopische Aufnahme der respiratorischen Cilien einer Person aus einer

PCD-Familie: Die Abwesenheit von äußeren Dyneinarmen kann hier im Gegensatz zu d) gesunden Personen mit

normalen Dyneinarmen beobachtet werden.

ITIs – Protease-Inhibitoren mit metastasierungs-hemmenden EigenschaftenDie Mitglieder der Inter-alpha-Trypsin

Inhibitor Proteinfamilie (ITI) sind Protease-Inhi-bitoren in der extrazellulären Matrix (ECM), diedurch Veresterung kovalent und damit sehr festan Hyaluronsäure (HA) gebunden sind [1] (Abb.1). Hyaluronsäure ist ein Hauptbestandteil derECM, aber auch in vielen Körperflüssigkeiten

wie Blut und Lymphe vorhanden. Die Interakti-on von Hyaluronsäure und daran bindendenProteinen (HABPs) (ITIs und anderen) spielteine wichtige Rolle bei zellulären und patholo-gischen Prozessen wie Proliferation, Migration,Inflammation und Tumorinvasion [2].

ITIs werden aus zwei unterschiedli-chen, jeweils prozessierten Vorläufer-Proteinenassembliert: Einer leichten Kette, dem Bikuninund zwei schweren Ketten, den ITIHs (H für

heavy chain) [2]. Schwere und leichte Kettensind ebenfalls kovalent miteinander verknüpft.Insbesondere der leichten Kette wurden kürz-lich metastasierungshemmende Eigenschaftenzugeschrieben [3]. Diese stellt die eigentlicheinhibitorische Komponente für Plasmaprotea-sen wie Trypsin und Plasmin dar. Es konntegezeigt werden, daß Bikunin die Tumorzell-Invasion und Metastasierung beim Ovarialkar-zinom hemmt. Dieser Effekt wird wahrschein-

ITIH5, ein neuer Protease-Inhibitor aus der ITI Familie,ist in Mammakarzinomen herabreguliertMarina Chorovicer1, Eva Klopocki2, Susanne Grube3, Matthias Dürst3, Edgar Dahl1*1 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Aachen; 2 Institut für Medizinische Genetik, Charité Campus Virchow Klinikum, Berlin; 3Frauenklinik der FSU Jena, Jena

Forschung DHGP 20

GenomXPress 1/04

lich durch die direkte Inhibierung von zellasso-ziierter Plasmin-Aktivität und Suppression vonMetastasierungs-assoziierten Molekülen wieUrokinase-Plasminogen-Aktivator (uPA) unddessen Rezeptor (uPAR) vermittelt [3].

Hingegen ist die Funktion der schwerenKetten noch wenig verstanden. Ihre Fähigkeit,ECM-Moleküle durch kovalente Bindung anHyaluronsäure (HA) stabil zu vernetzen, wirdals Basis der matrixstabilisierenden und mögli-cherweise auch metastasierungshemmendenEigenschaften angesehen. So konnte gezeigtwerden, daß eine Überexpression von bestimm-ten schweren Ketten die Anzahl der Metastasenin einem Lungenkarzinom-Mausmodell redu-ziert und die Zelladhäsion in vitro erhöht [4].

Bisher sind vier homologe Mitglieder fürdie Familie der schweren Ketten bekannt, ITIH1,ITIH2, ITIH3 und ITIH4 [2]. Sie werden von vierGenen auf zwei unterschiedlichen Chromosomenkodiert. ITIH1, ITIH3 und ITIH4 kartieren auf Chro-mosom 3p2.11-12, während ITIH2 auf dem Chro-mosom 10p15 lokalisiert ist.

ITIH5 – Verlust der Expression in Mammakarzinomen undmögliche Bedeutung für die TumorentwicklungWir haben kürzlich ITIH5, ein neues

Mitglied der ITI-Familie identifiziert und bisherdessen Klonierung, phylogenetischen Stamm-baum und Expressionsanalyse beschrieben [5].ITIH5 wurde von uns mittels eines bioinforma-tischen Verfahrens zur Analyse von EST-Daten-banken gefunden [6], da es signifikant häufigerin EST-Banken von Brustnormalgewebe als sol-chen von Brusttumorgewebe auftritt. Wirhaben eine ITIH5 cDNA von 2828bp Länge aus

humanem Brustgewebe kloniert. Das ITIH5 Genkartiert wie ITIH2 auf Chromosom 10p15 undhat eine Größe von 82,7 Kilobasen (kb). DieEntfernung zu ITIH2 beträgt lediglich 36,4 kb,jedoch spricht die entgegengesetzte Leserich-tung der beiden Gene gegen eine gemeinsameRegulation auf Transkriptionsebene. Das ITIH5-Protein besteht aus 942 Aminosäuren. Es ent-hält als ITIH-typische Proteindomäne eine»Vault Protein Inter-alpha-Trypsin« (VIT) Do-mäne sowie weiterhin eine »von Willebrandtype-A« (vWA) Domäne und eine »Multicopperoxidase« Domäne. Die Funktion der 135 Ami-nosäurereste (AS) großen VIT-Domäne ist nochnicht verstanden; sie weist N-terminal einMuster von hydrophoben AS auf, C-terminalbesitzt sie viele konservierte aromatische AS.Diese AS-Gruppen sind vermutlich für die struk-turelle Integrität der VIT Domäne verantwort-lich.

Um die Ähnlichkeit von ITIH5 zu ande-ren ITIH Proteinen zu bestimmen, haben wir dieSequenzinformation von allen bekanntenhumanen ITIH Proteinen verglichen und einephylogenetische Analyse durchgeführt. Danachhat sich ITIH5 früh von einem gemeinsamenVorläufermolekül abgeleitet und bildet imStammbaum der ITIH-Moleküle heute eineeigene Subfamilie (Abb. 2).

Die Expression der ITIH5-mRNA wurdeim normalen und tumorgenen Brustgewebeanalysiert. Dazu wurden Northern Blot Analy-sen, Echtzeit PCR und die RNA in situ Hybridi-sierungstechnik verwendet. Ein 3,6 kb großesITIH5 Transkript wird ubiquitär exprimiert,jedoch ist die Expression besonders prominentin Plazentagewebe. Mit Hilfe eines Tumor/Nor-mal Arrays (Clontech) wurde die ITIH5-mRNA-

Expression in invasiv duktalen Mammakarzino-men und den dazu gehörigen Mamma-Normal-geweben untersucht. Wir fanden einen starkenVerlust der ITIH5 Expression in acht von neunanalysierten Tumor/Normal Gewebepaaren.Der Verlust der ITIH5 Expression im Mamma-karzinom wurde mittels Echtzeit-PCR Analysebestätigt. Um die zelluläre Expression von ITIH5im Brustgewebe zu untersuchen, wurden nicht-radioaktive RNA in situ Hybridisierungen anTumor/Normal Gewebeproben durchgeführt(Abb. 3). Ein deutliches Expressionssignal ist inden Epithelzellen der Lobuli und Dukti des Nor-malgewebes zu erkennen (Abb. 3A). Im Gegen-satz dazu wurde keine, bzw. nur sehr wenigITIH5 mRNA in Tumorzellen von invasiv dukta-len Mammakarzinomen detektiert (Abb. 3D).Wir interpretieren diese Beobachtung als Hin-weis für eine mögliche Rolle von ITIH5 bei derTumorgenese des Mammakarzinoms. Zu Zeitanalysieren wir die Funktion des ITIH5 in Zell-kultur-basierten Assays. Aufgrund der bisherpublizierten Eigenschaften der ITIHs stehendabei Experimente zur Zelladhäsion und Meta-stasierung im Vordergrund. Sollte ITIH5 dieerwartete ECM-Matrix stabilisierende Funktionin der Brustdrüse und anderen Geweben auf-weisen, könnte ITIH5 ein für die Tumorfor-schung diagnostisch und therapeutisch interes-santes Molekül werden.

Abb. 1.: Lokalisation der

ITIH-Proteine in der extra-

zellulären Matrix. ITIHs

werden durch Esterbil-

dung zwischen dem N-

Acetyl-Glycosamin-Rest

der Hyaluronsäure (HA)

und dem Carboxyl-Rest

eines Aspartats der ITIHs

an HA gebunden [1].

Abb. 2.: Stammbaum der humanen ITIH-Familie. Die

Länge eines Astes ist proportional zum evolutionären

Abstand zwischen zwei Knotenpunkten. Der einge-

zeichnete Maßstab entspricht einem Abstand von 0.1

basierend auf dem Poisson Modell [7].

21 Forschung DHGP

AnmerkungDiese Studie ist Teil des BMBF-geför-

derten DHGP-Verbundprojekts »GenetischeBasis Gynäkologischer Karzinome« (siehewww.dhgp.de). Das ursprünglich bei der meta-Gen Pharmaceuticals (Berlin) begonnene Pro-jekt wurde nach der Fusion der metaGen mitder britischen Astex Technology vom Verbund-koordinator zur RWTH Aachen übertragen.

Koordinator und KorrespondenzanschriftDr. Edgar DahlInstitut für PathologieUniversitätsklinikum der RWTH AachenPauwelsstrasse 30 · 52074 AachenTel.: 0241-8088431 · edahl@ukaachen.de

Literatur[1] Zhao M, Yoneda M, Ohashi Y et al. Evidence for

the covalent binding of SHAP, heavy chains of

inter-alpha-trypsin inhibitor, to hyaluronan. J Biol

Chem. 1995;270:26657-63.

[2] Bost F, Diarra-Mehrpour M, Martin JP. Inter-alpha-

trypsin inhibitor proteoglycan family--a group of

proteins binding and stabilizing the extracellular

matrix. Eur J Biochem. 1998;252:339-46.

[3] Kobayashi H, Suzuki M, Kanayama N et al. Genetic

Down-regulation of Phosphoinositide 3-Kinase by

Bikunin Correlates with Suppression of Invasion

and Metastasis in Human Ovarian Cancer HRA

Cells. J Biol Chem. 2004;279:6371-9.

[4] Paris S, Sesboue R, Delpech B et al. Inhibition of

tumor growth and metastatic spreading by over-

expression of inter-alpha-trypsin inhibitor family

chains. Int. J. Cancer 2002;97:615–620

[5] Himmelfarb M, Klopocki E, Grube S et al. ITIH5,

a novel member of the inter-alpha-trypsin inhibi-

tor heavy chain family is downregulated in breast

cancer. Cancer Lett. 2004;204:69-77.

[6] Schmitt AO, Specht T, Beckmann G et al. Exhausti-

ve mining of EST libraries for genes differentially

expressed in normal and tumour tissues. Nucleic

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[7] S. Kumar, K. Tamura, M. Nei. MEGA2: molecular

evolutionary genetics analysis software. Bioinfor-

matics. 2001;17:1244-5.

Abb. 3.: In situ Hybridi-

sierung von ITIH5-mRNA

an Brustnormal- (A-C)

und Brusttumorgewebe

(D-F) (Vergrößerung:

400x). A+D: Antisense

Sonde; B+E: Sense Sonde

(Negativ-Kontrolle); C+F:

HE-Färbung. Epithelzellen

der normalen Lobuli zei-

gen ein positives ITIH5-

Signal (A), Tumorzellen

des invasiv duktalen

Mammakarzinoms

hingegen nicht (D).

Bei Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) unterscheidet sich der Krankheitsverlauf oft erheblich. Für denbehandelnden Arzt ist die Verlaufsprognose ein wichtiges Kriterium fürdie Therapieentscheidung. Typische genetische Veränderungen in denTumorzellen geben Hinweise auf die Prognose. In der Klinik ist es dahersinnvoll, routinemäßig nach entsprechenden Chromosomendefekten zufahnden. Eine wertvolle Hilfe bei der Suche bietet ein Chip, der im Deut-schen Krebsforschungszentrum in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlernder Universitäten Heidelberg und Ulm entwickelt wurde.

Das Forscherteam um Dr. Carsten Schwänen und Prof. Peter Lich-ter beschreibt in der kürzlich erschienenen Ausgabe der Fachzeitschrift

»Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA« (PNAS),(Carsten Schwänen et al., PNAS, January 27, 2004, vol. 101, no. 4, 1039-1044.), wie sich typische Fehler im Erbgut von Leukämiezellen mit Hilfedes Chip-Werkzeugs identifizieren lassen. Leukämien – wie auch ande-re bösartige Tumoren – weisen häufig typische Veränderungen desGenoms auf. Chromosomenbruchstücke gehen verloren oder werdenvervielfältigt. Mehrere typische Gendefekte der B-CLL-Krebszellen sindbereits bekannt. Die Gruppe von Prof. Hartmut Döhner, Universität Ulm,hatte bereits gezeigt, dass Verluste von Erbsubstanz in den Chromoso-men 11 und 17 mit einer schlechten Prognose einhergehen.Auf der Basisdieser Kenntnisse entwickelten Carsten Schwänen und Kollegen einen

Leukämie: Der Weg zur maßgeschneiderten Therapie– Chip als Entscheidungshilfe

Forschung DHGP 22

GenomXPress 1/04

Die Funktionsweise der Prozesse einer Zelle wirdbestimmt durch das kontrollierte Zusammenspieleiner Vielfalt von Proteinen (und weiterer zellulä-rer und extrazellulärer Bestandteile). Wird diesesZusammenspiel nachhaltig gestört können in derKonsequenz Krankheiten, im schlimmsten FallKrebs entstehen. Die funktionelle und strukturel-le Untersuchung der wechselwirkenden Proteineist notwendig, um die Entstehung von Krankhei-ten zu verstehen und letztlich auch wirksambehandeln zu können. Für diesen Zweck ist einZugang zu allen Proteinen einer Zelle, eines

Gewebes und schließlich eines ganzen Organis-mus erforderlich. Das RZPD (www.rzpd.de) bietetdie momentan umfangreichste Kollektion expres-sions-verifizierter cDNA Klone an. Die ca. 37.000Klone haben ihren Ursprung im fötalen Hirnge-webe des Menschen. Die Bibliothek wurde von Dr.Konrad Büssow am Max-Planck-Institut für mole-kulare Genetik hergestellt. Einzelheiten zum Her-stellungsverfahren finden sich unter www.prote-instrukturfabrik.de/hex1 (Büssow et al., 1998).RZPD verfügt über eine Lizenz zur Nutzung dieserTechnologie. In Kooperation mit der Protagen AG,Dortmund, entwickelt und vertreibt das RZPD einekontinuierlich steigende Anzahl von Proteinex-pressions-Bibliotheken verschiedener Gewebe.Absofort sind Klonkollektionen für das menschlicheLungen- und Dickdarmgewebe (je ca. 25.000Expressionsklone) und ab Juli 2004 auch für Testisund Leukozyten verfügbar.

Die Proteinexpressions-Bibliotheken sindbesonders geeignet für Hochdurchsatzanalysenmit dem Ziel der Identifizierung von Targetprotei-nen (mit Hilfe von Antikörpern und Seren,Abb. 1),für funktionelle Assays (z.B. Phosphorylierung,Methylierung) und für die Identifizierung vonDNA/RNA-Bindungsproteinen (Mahlknecht et al.,2001; Lee et al., 2002). Für diesen Zweck werdendie exprimierten Proteine in Form von Protein-Macroarrays, die bis zu 27.648 verschiedene Pro-teine je Macroarray tragen, angeboten. Diese Pro-

tein-Macroarrays werden von verschiedenen For-schungsgruppen und kommerziellen Unterneh-men sehr erfolgreich eingesetzt.

Proteine, die in der Hochdurchsatzanana-lyse (z.B. mit Hilfe eines Antikörpers) für eine wei-tergehende funktionelle oder strukturelle Analyseidentifiziert wurden, können z.B. in Kooperationmit der Proteinstrukturfabrik (www.proteinstruk-turfabrik.de) bezüglich Größe, Ausbeute, Homo-genität und Löslichkeit per SDS-PAGE und auchdurch Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionizati-on-Time of Flight Mass Spectrometry (MALDI-TOF-MS) charakterisiert werden. Ausgehend vondieser fundamentalen Charakterisierung sindweiterführende Untersuchungen wie NMR oderRöntgenstrukturanalyse möglich. Nähere Infor-mationen sind unter www.rzpd.de oder auf Anfra-ge (protein@rzpd.de) verfügbar.

LiteraturBüssow K, Nordhoff E, Lübbert C, Lehrach H and

Walter G. A human cDNA library for high-throughput

protein expression screening. Genomics 2000; 65:1-8.

Mahlknecht U, Ottmann OG, Hoelzer D. Far-Western

based protein-protein interaction screening of high-

density protein filter arrays. J Biotechnol 2001; 88 (2):

89-94.

Lee J, Bedford MT. PABP1 identified as an arginine

methyltransferase substrate using high-density

protein arrays. EMBO Rep 2002; 3 (3): 268-273.

Kollektionen rekombinanter Proteine für die funktionelle und strukturelle AnalyseUwe Radelof, Bernhard Korn, Johannes MaurerRZPD Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung, Berlin

Ausschnitt aus einem Protein-Macroarray, das 27,648

unterschiedliche Proteine des Menschen trägt, die in

Duplikaten angeordnet sind. Das Protein-Macroarray

wurde mit dem Serum eines Krebspatienten inkubiert.

Ein sekundärer humaner Antikörper wurde für die

chemolumineszente Detektion verwendet

(Kooperation W. Rudy, MTM Laboratories).

Chip, der den Vergleich des Erbguts, der DNS, von Leukämiezellen mitdem von gesunden Zellen in großem Maßstab ermöglicht. Bei diesemMatrix-CGH genannten Verfahren lassen sich in einem einzigen Test-durchgang gleichzeitig mehrere tausend verschiedenen DNS-Verlusteoder -Zugewinne im Genom einer Tumorzelle identifizieren. Das beson-dere daran: Das Testsystem ist sehr empfindlich für die typischen Chro-mosomenveränderungen und weist diese mit großer Zuverlässigkeitnach. Zugleich lässt sich die Analyse rasch und ohne großen Aufwanddurchführen – ideale Voraussetzungen für den klinischen Einsatz.

Die Aussagekraft des neu entwickelten Chips überprüften dieWissenschaftler mit Hilfe einer verwandten, aber aufwändigeren Metho-de, der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH), mit der sich Chromo-somenveränderungen in der intakten Zelle nachweisen lassen. DieErgebnisse sprechen für sich: Die Erbgutverluste bzw. -zugewinne stimm-ten zu 100 Prozent bei beiden Analysemethoden überein. Und noch

einen Erfolg konnten die Genomforscher verbuchen: Sie entdeckten zweiweitere Erbgutveränderungen, die typisch für eine B-CLL zu sein schei-nen: eine Vervielfältigung des Krebsgens MYCN und eine Verdreifachungdes Chromosoms 19. Letztere ist offenbar mit einem günstigeren Krank-heitsverlauf verbunden.

Die große Zuverlässigkeit bei der Charakterisierung von Leukä-miezellen und die unkomplizierte Handhabung machen den Chip zu eineraussichtsreichen Entscheidungshilfe für die Therapieplanung. Den prak-tischen Eignungstest muss der Chip noch bestehen: Er soll in klinischenStudien zum Einsatz kommen, in denen überprüft wird, ob ein Patient beieiner B-CLL mit einer bestimmten Chromosomenveränderung mit einermilderen Chemotherapie auskommt oder ob alternativ eine Stammzell-transplantation in Erwägung zu ziehen ist, die zwar höhere Hei-lungschancen, aber auch bedeutend höhere Risiken birgt.Pressemitteilung DKFZ 2. 2. 2004

23 Forschung · Ethik

Das RZPD – Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung GmbH,international größter Anbieter von klonbasierten Produkten und Dienstlei-stungen für die funktionelle Genomforschung, ist seit kurzen das einzigebiologische Ressourcenzentrum weltweit, dem die Zertifizierung nach derneuen Norm DIN EN ISO 9001:2000 gelungen ist. Das weltweit operie-rende Zertifizierungsunternehmen DQS Deutsche Gesellschaft zur Zertifi-zierung von Managementsystemen mbH attestierte dem Qualitätsmana-gement-System des RZPD nach einem dreitägigen Audit die Erfüllung derForderungen und Qualitätsstandards der internationalen Norm.

Das Qualitätsmanagement-System am RZPD wurde seit Frühjahr2001 aufgebaut und vom Sommer 2002 an mit der beratenden Unter-stützung der Firma Innexum konsequent an die Norm DIN EN ISO9001:2000 adaptiert. Im Rahmen der Zertifizierung wurden in ersterLinie Produktion, Vertrieb, Aftersales sowie die Geschäftsführung amStandort Berlin untersucht. Das RZPD ist nunmehr als Entwickler, Her-steller und Vertreiber von Produkten und Dienstleistungen für die funk-tionelle Genomforschung sowie als Integrationsplattform für Genomda-ten zertifiziert.

»In einem Unternehmen trägt jeder Mitarbeiter die Verantwor-tung für Qualität. Das eingerichtete Qualitätsmanagement-System desRZPD ist durchgängig dokumentiert und wird erfolgreich umgesetzt«,kommentiert Dr. Rudolf Gallien, verantwortlicher Auditor der DQS für dasRZPD mit langjähriger Erfahrung in der pharmazeutischen und diagno-stischen Division bei der Hoffmann-La Roche AG. »Das bestehende Qua-litätsmanagement-System ist unser Instrument für eine effiziente Unter-nehmensführung. Dieses stellt sicher, dass die sich in einem solch dyna-mischen Forschungsfeld schnell wandelnden Kundenanforderungen zu-verlässig und permanent ermittelt und realisiert werden. Die Zertifizie-rung ist um so wichtiger, da das RZPD in zunehmenden Maße Kundenaus der klinisch angewandten Forschung und der Medizin versorgt. Diesekontinuierliche Qualitätsoffensive bietet auch in Zukunft unseren Kun-den ein höchstmögliches Maß an Sicherheit und eine gleichbleibend ho-he Qualität unserer Dienstleistungen«, ergänzt Martin Stock, administra-tiver Geschäftsführer des RZPD in Berlin.Pressemitteilung RZPD vom 19. 1. 2004

Erste erfolgreiche Zertifizierung eines biologischen Ressourcenzentrums: RZPD erfüllt den internationalen Qualitätsstandard DIN EN ISO 9001:2000

Die Diskussionen über die rasanten Entwick-lungen im Bereich der Gentechnologie und inder Reproduktionsmedizin sind national wieinternational durch starke Ambivalenzen ge-prägt. In Deutschland zeigte sich dies in denDebatten vor der Verabschiedung des Stamm-zellgesetzes im März 2002 sowie in der aktuel-len Diskussion um die Zulassung der Präim-plantationsdiagnostik (PID). Den Vorteilen, diedie Anwendung der PID und der reproduk-tionsmedizinischen Verfahren mit sich bringen,müssen die Nachteile und Folgen, die in ihrerTragweite noch nicht absehbar sind, gegen-übergestellt werden. Diese z. T. wider-sprüch-lichen Perspektiven finden sich auch in der Stel-lungnahme des Nationalen Ethikrates vom23.01.2003 zur »Genetischen Diagnostik vor

und während der Schwangerschaft« wieder, inwelcher sich der Nationale Ethikrat für eine ein-geschränkte Zulassung der Präimplantations-diagnostik ausspricht.

Repräsentative Studien in der deutschenAllgemeinbevölkerung zu Akzeptanz, Einstellun-gen und Informationsverhalten bezüglich moder-ner reproduktionsmedizinischer Verfahren, insbe-sondere PID, liegen bis dato nicht vor.

Die Studie ist Teil des vom BMBF geför-derten Forschungsverbundes »Einstellungenund Wissen zu kontroversen medizinischen Fra-gen der Reproduktionsmedizin und Präimplan-tationsdiagnostik«. Sie wurde im Auftrag derUniversität Leipzig durch das Markt- und Mei-nungsforschungsinstitut USUMA (Berlin) imNovember 2003 durchgeführt.

Im Rahmen einer Mehrthemenumfragewurden 416 Ostdeutsche und 1694 Westdeut-sche im Alter von 18 bis 50 Jahren zu Hausedurch geschulte Interviewer befragt. Die Stich-probe bestand aus 929 Männern und 1181Frauen. In der repräsentativen Befragung wur-den u.a. das Wissen und die Einstellungen zurPräimplantationsdiagnostik erhoben.

Im Folgenden werden erste Ergebnissedieser Studie vorgestellt.

Wann beginnt menschliches Leben?Mit der Diskussion über die Zulassung

der Präimplantationsdiagnostik verbindet sichaufs engste die Frage nach dem Beginnmenschlichen Lebens. 30% der Befragten sind

Die Einstellung der Deutschen zur PräimplantationsdiagnostikYve Stöbel-Richter, Carolyn Finck, Ulrike Meister und Elmar BrählerMedizinische Fakultät der Universität Leipzig, Abt. für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie

Ethik 24

GenomXPress 1/04

der Meinung, dass menschliches Leben mit derEinnistung der befruchteten Eizelle in die Ge-bärmutter beginnt. 25% geben die Verschmel-zung von Ei- und Samenzelle, 23 % den zweitenSchwangerschaftsmonat, wenn beim Embryo diewesentlichen Organe ausgebildet sind, als ent-sprechenden Zeitpunkt an. Für knapp 4%beginnt menschliches Leben erst mit der Geburt.

Bei der Beantwortung der Frage sindsowohl Geschlechts- als auch regionale Unter-schiede erkennbar: Frauen (35%) betrachtenals Beginn des menschlichen Lebens häufigerals Männer (29%) die Einnistung der befruch-teten Eizelle in die Gebärmutter. Männer (26%)setzen den Zeitpunkt des Lebensbeginns häufi-ger als Frauen (23%) auf den zweiten Schwan-

gerschaftsmonat fest, »wenn beim Embryo we-sentliche Organe ausgebildet sind«.

Mehr Ostdeutsche (19%) als Westdeut-sche (8%) geben an, dass menschliches Lebenmit dem Ende des dritten Schwangerschafts-monats beginnt.

Wissen über PräimplantationsdiagnostikEs zeigt sich, dass 30% bereits etwas

über die PID erfahren haben. 60% haben nochnie etwas über die Thematik vernommen. 10%können hierzu keine Angaben machen.

Im Vergleich haben Frauen häufiger alsMänner bereits von der PID erfahren. Befragtender mittleren Altersgruppe (31 bis 40 Jahre) ist

die Thematik häufiger bekannt als Befragtenvon 18 bis 30 und 41 bis 50 Jahren. Personenmit Studienabschluss haben häufiger bereitsvon der PID gehört als Personen ohne Studien-abschluss. Darüber hinaus zeigte sich, dass mitzunehmender Stärke des aktuellen Kinderwun-sches auch der Grad des Informationsverhal-tens bzgl. PID steigt. Am intensivsten habensich Frauen zwischen 31 und 40 Jahren mit Stu-dienabschluss mit der Thematik befasst.

Als wichtigste Informationsquelle fürdie Thematik wurde das Fernsehen genannt(51%), gefolgt von Zeitschriften und Wochen-zeitungen (25%). Auf die Frage, welche Infor-mationsquellen die Befragten vorrangig nutzenwürden, um mehr über die PID zu erfahren,wurde vorrangig das Gespräch mit Experten ge-nannt (53 %).

13% der Personen, die bereits von derPID erfahren haben, schätzen ihr Wissen darü-ber als eher gut bis sehr gut ein, 47% schätzenes mittelmäßig, 40% eher schlecht bis sehrschlecht ein.

Die überwiegende Zahl der Befragten(69 %) hat wenig bzw. gar kein Interesse an derThematik. 25% der Personen geben ein mittel-mäßiges Interesse an, 6% haben ein starkesbzw. sehr starkes Interesse an der Thematik.

Wissen zu diagnostischen Möglichkeiten von PIDUm Einstellungen zur PID zu erfassen,

sollten die Befragten einschätzen, welcheKrankheiten und Eigenschaften mit dem Ver-fahren diagnostiziert werden können.

Die Ergebnisse zeigen, dass das Verfah-ren in seinen Möglichkeiten überschätzt wird.Andererseits ist jedoch kein exaktes Wissendarüber vorhanden, welche Merkmale des Men-schen eindeutig genetisch bestimmbar sindund somit durch PID diagnostizierbar wären.79% der Befragten meinen, dass die PID zurDiagnose von schwersten geistigen und kör-perlichen Behinderung eingesetzt werdenkann. 54% der Befragten geben an, dass diePID zur Feststellung von allen Arten von Krank-heiten und Beeinträchtigungen dienen kann.23% halten zukünftige Körpermerkmale, wieGröße, Augen- und Haarfarbe für feststellbar,16% denken mit der PID könnten Charakterei-genschaften z.B. Aggressivität diagnostiziertwerden. 41% der Befragten nehmen an, dassdie PID zur Feststellung des Geschlechts ein-setzbar ist.

Abb. 1: Wann beginnt menschliches Leben? Legende: 1 mit der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle, 2 mit der

Einnistung der befruchteten Eizelle in die Gebärmutter, 3 wenn beim Embryo wesentliche Organe ausgebildet sind,

4 Ende des 3. Schwangerschaftsmonat, 5 wenn man Kindsbewegungen spürt, 6 mit der Geburt, 7 weiß nicht

Abb. 2 Wozu sollte Ihrer Meinung nach die PID in Deutschland angewandt werden dürfen?

25 Ethik

Eigene Inanspruchnahme von Präimplantationsdiagnostk Bei der Frage, welche Indikationen die

Befragten selbst mittels PID testen lassen wür-den, zeigt sich, dass 63% der Befragten eineKrankheit, bei der das Kind im ersten Lebens-jahr verstirbt, mittels PID ausschließen würden.50% würden das Verfahren zum Ausschlusseiner chronisch beeinträchtigenden Krankheitnutzen und 59% zum Ausschluss eines Down-syndroms. 32% der Befragten würden die PIDin Anspruch nehmen, um eine mögliche Krebs-erkrankung im Erwachsenenalter zu diagnosti-zieren. Ferner würden 10% der Befragten einePID nutzen, um das Risiko für starkes Überge-wicht zu diagnostizieren, 12% um eine unter-durchschnittliche Intelligenz festzustellen.

Die Präimplantationsdiagnostik zu nut-zen, um damit eine Geschlechtswahl durchzu-führen, wird von den Befragten allerdingsmehrheitlich (94%) abgelehnt.

Zulassungskriterien von PIDBei der Frage nach einer allgemeinen

Anwendungsindikation für die PID in Deutsch-land, zeigt sich, dass 6% der Befragten die An-wendung der PID bei einem Verdacht auf spezi-fische Erkrankungen befürworten. 31% der Be-

fragten sprechen sich für eine generelle Über-prüfung von genetischen Störungen aus, 4%würden die Auswahl von anderen Merkmalen,auch ohne Krankheitsbezug, befürworten. 24%der Befragten sind generell gegen eine Anwen-dung der PID.

Mit der PID assoziierte Gedanken und GefühleNach den Gedanken und Gefühlen be-

fragt, die die Befragten mit der PID verbinden,geben 45% der Befragten »Ambivalenz« (Zwie-spältige Gefühle) an. Des weiteren werden ge-nannt: »Unsicherheit« (44%), »Hoffnung«(31%), »Angst« (29%), und »Zuversicht« (22%).Am seltensten werden von den Befragten »Bevor-mundung« (9%) und »Freude« (6,4%) angegeben.

AusblickDie Ergebnisse stellen eine erste Annä-

herung für ein Meinungsbild in der Bevölkerungzu teilweise kontroversen reproduktionsmedi-zinischen Verfahren dar und liefern damit einenwichtigen Beitrag innerhalb der derzeit statt-findenden Diskussionen.

Darüber hinaus offenbaren sie großeWissensdefizite innerhalb der Bevölkerung zudiesen Verfahren, nicht nur hinsichtlich der

Kenntnisse zu PID, sondern auch zur Fortpflan-zungsmedizin allgemein. Hier bieten sich fürdie Reproduktionsmediziner wichtige Anknüp-fungspunkte bei der Behandlung von ungewolltkinderlosen Paaren, vor allem bezogen auf dieAufklärung über die Erfolgsraten, an.

Schließlich bilden die Ergebnisse dieunverzichtbare Grundlage für den Vergleich mitspezifischen Teilgruppen (Kinderwunschpaare,Eltern mit behindertem Kind, Personen ohneKinderwunsch, Experten – z. B. Mediziner, Bera-ter), welche in den beiden Teilprojekten in Ber-lin und Jena befragt werden. Die Zielstellungdes Verbundes der drei Projekte ist ein breitesMeinungs- und Kenntnisbild, sowohl von derAllgemeinbevölkerung, als auch von spezifi-schen Teilgruppen, aus welchem sich konkreteHandlungsoptionen für die entsprechendenKontexte ableiten lassen.

KontaktDr. Yve Stöbel-RichterMedizinische Fakultät der Universität Leipzig, Abt. für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie Liebigstr. 27 · 04103 LeipzigTelefon: 0341-97 18803Yve.Stoebel-Richter@medizin.uni-leipzig.de

Das Projekt wird im Rahmen des Instituts fürGesundheits- und Medizinrecht am Fach-bereich Rechtswissenschaft der UniversitätBremen durchgeführt. Ziel des im Rahmen derBMBF-Förderrichtlinien für Forschung zu denethischen, rechtlichen und sozialen Aspektender Molekularen Medizin geförderten Projektsist die Entwicklung einer Rechtsverfassung fürdas medizinethische und -rechtliche Basiskon-zept des informed consent in der humangeneti-schen Praxis und der forschungsorientiertenMolekularen Medizin. Zentraler konzeptionel-ler Ansatz ist die Zusammenführung einerNormbestands- und Norminhaltsanalyse mitder normativen Kriteriendiskussion zum infor-med consent und seiner empirischen Rahmen-bedingungen in interdisziplinärer Perspektive.

Ergebnis des Projekts soll die Formulierungund, gemessen am derzeitigen Stand, gegebe-nenfalls Reformulierung eines normativen Ge-samtkonzepts des informed consent sein. Dabeisind die bereichsspezifischen Differenzierungen(traditionelle Patientenaufklärung und Einwilli-gung, individuelle humangenetische Bera-tungssituationen in unterschiedlichen Konstel-lationen, Aufklärung und Beratung in For-schungszusammenhängen) in Rechnung zustellen. Insgesamt geht es um Autonomie undAutonomiekonflikte in der Molekularen Medi-zin und speziell um Spannungsverhältnisse undAbstimmungsbedarf zwischen real praktizierterNormalität und Normativität des informedconsent. Seine besondere Berechtigung beziehtdas Projekt nicht nur bereits aus dem heraus-

ragenden Stellenwert des informed consent alsNorm- und Rechtskonzept in der aktuellen me-dizinethischen, -rechtlichen und -politischenDiskussion. Der entscheidende Gesichtspunkteiner Neubefassung ist vielmehr die bislangjedenfalls in der rechtlichen Problembehand-lung kaum angemessen zur Kenntnis genom-mene Gleichzeitigkeit von Bedeutungszuwachsund Problemzuwachs des Normativkonzeptsinformed consent.Im einzelnen geht es um die Bearbeitung fol-gender Forschungsgegenstände:• Verhältnis der herkömmlichen Rechtsgrund-

sätze der Patientenaufklärung zur Spezifikder Diagnostik und Beratung in der moder-nen Biomedizin, namentlich Humangenetik(Konsistenz bzw. Differenz von »Aufklärung«

Recht und Realität des informed consentRechtliche Rahmenbedingungen des informationellen Konsensprinzips unter den Bedingungen der Molekularen Medizin

Reinhard Damm, Universität Bremen, Fachbereich Rechtswissenschaft, Institut für Gesundheits- und Medizinrecht

Ethik 26

GenomXPress 1/04

und »Beratung«).• Verhältnis empirischer und normativer Kon-

texte der Molekularen Medizin/Humangene-tik/Prädiktiven Medizin (Konsistenz bzw. Dif-ferenz praktizierter und normativer Bera-tungskonzepte).

• Verhältnis von Individual- und Allgemein-interessen (Konkordanz oder Konflikt zwi-schen Autonomiepostulaten und gesell-schaftlichen und professionellen System-ansprüchen; Selbstbestimmung als notwen-dige, aber nicht hinreichende Bedingungmedizinischer Intervention?).

• Verhältnis von Individualmedizin, Individuali-sierter Medizin und Public Health (Norm-kon-kordanzen oder Normkonflikte zwischen kura-tiver, prädiktiver und präventiver Medizin?).

• Informed consent im Spannungsverhältniseiner Individualisierung von Gesundheitsrisi-ken und Selbstbestimmung des Individuums:Ambivalenz des Autonomiekonzepts (Auto-nomiezuwachs als auch rechtlicher Verant-wortungs- und Entscheidungslastenzuwachsauf Seiten des Patienten/Klienten? Patien-tenautonomie versus »medical deresponsibi-lization« auf Seiten des Arztes/Beraters?).

• Verhältnis von Patienten- und Drittinteres-sen, Datenschutz und Schweigepflicht (Kon-kordanz oder Konflikt zwischen Patienten-,Klienten-, Probandeninteressen, Verwand-schaftsbeziehungen, Familienverbänden, in-teressierten Akteuren auf gesundheitsrele-vanten Märkten, z.B. Produktanbietern, Ver-sicherungs- und Arbeitgebern). Dieser Ge-sichtspunkt informationeller Konfliktlagenspielt bereits in der gendiagnostischen Pra-

xis, aber auch in aktuellen rechtlichen Norm-setzungsprozessen eine herausragende Rolle.

• Informed consent und Forschungsinteresse(bereichsspezifische Differenzierung: indivi-duelle Beratungspraxis, molekulargenetischeForschung; informationeller Probanden-schutz; Bestimmung über eigentumsrecht-liche Positionen an Körpersubstanzen/Pro-ben). Auch diesem Aspekt kommt angesichtsdes prognostizierten Entwicklungspotentialsder Forschung auf der Grundlage genetischerDaten große Bedeutung zu. Ungeachtet desgerade in Deutschland hervorgehobenen Ge-wichts von Persönlichkeits- und Datenschutzals Grundlage informationeller Selbstbestim-mung von Probanden verbleiben unter-schiedliche Gewichtungen im häufig erörter-ten Spannungsverhältnis zwischen For-schungsfreiheit und Datenschutz.

• Normbestandsananlyse: Bestandsaufnahmezu Existenz, Bereichsspezifik und Normebe-nen professioneller Regeln (Guidelines, Leit-linien, Richtlinien, Empfehlungen) und recht-licher Regelungen (internationale Konventio-nen, Gesetze, Gesetzentwürfe). Insofern istmittlerweile auch ein aktueller Zusammen-hang mit der Gesetzgebungsarbeit an einemGentestgesetz zu berücksichtigen.

• Norminhaltsanalyse: Bestandsaufnahme zumNormgehalt professionsinterner Regeln undrechtlicher Regelungen des informationellenKonsensprinzips. Ein wesentliches Analyse-kriterium bezieht sich auf den unterschied-lichen Stellenwert informationeller Autono-mie zwischen medizinischer Objektivierungund personbezogener Subjektivierung. Dies

schließt den bislang nicht hinreichend diffe-renzierten Status einzelner Behandlungs-und Beratungsschritte ein, insbesondere inder Abfolge der auch rechtlich unterschied-lich zu beurteilenden gendiagnostischenSequenzen (Indikation, Test/Befunderhe-bung, Interpretation des Befundergebnisses,Beratung i.e.S.: vor/nach Diagnostik, Infor-mationsgehalte fachwissenschaftlicher undentscheidungsbezogener Qualität).

• Vertrags- und haftungsrechtliche Konse-quenzen fehlerhafter Beratung. Auch für dierechtliche Verantwortlichkeit für Pflichtver-stöße ist, deutlicher als bislang in Rechtspre-chung, Literatur und Professionen aufge-nommen, die unterschiedliche Norm- undPflichtenspezifik der genannten gendiagno-stischen Sequenzen zwischen professionellerObjektivierung und entscheidungsbezogenerSubjektivierung herauszuarbeiten. Wie stetsdarf auch hier rechtliche Verantwortlichkeitnicht isoliert unter dem Aspekt bloßer Sank-tionierung im Einzelfall, sondern muß auchunter dem Blickwinkel eines rechtlichen Bei-trags zur Qualitätssicherung in Betrachtgezogen werden.

KontaktProf. Dr. Reinhard DammUniversität BremenFachbereich RechtswissenschaftInstitut für Gesundheits- und MedizinrechtGW1, Universitätsallee · 28359 BremenTel. 0421-218-3596/ -3784 (Sekr.)Email: rdamm@uni-bremen.de

Der promovierte evangelische Theologe Hermann Barth tritt die Nachfol-ge von Bischof Wolfgang Huber an, der im November 2003 nach seinerWahl zum Ratsvorsitzenden der Evangelischen Kirche in Deutschlandseine Mitgliedschaft im Nationalen Ethikrat aufgegeben hat. Barth istseit 1993 Vizepräsident des Kirchenamtes der Evangelischen Kirche inDeutschland und Leiter der Hauptabteilung »Theologie und öffentlicheVerantwortung«. Hermann Barth beschäftigt sich seit 1986 intensiv mitbioethischen Fragen. Er war beteiligt an der Erarbeitung der gemeinsa-

men Erklärung der Kirchen »Gott ist ein Freund des Lebens« (1989), derGentechnik-Studie der EKD »Einverständnis mit der Schöpfung« (1991)und der Argumentationshilfe für aktuelle medizin- und bioethische Fra-gen »Im Geist der Liebe mit dem Leben umgehen« (2002). Er ist Autordes Bandes »Wie wollen wir leben? Beiträge zur Bioethik aus evangeli-scher Sicht« (2003).

Quelle: idw 28.1.2004

Hermann Barth in den Nationalen Ethikrat berufen

27 Patente & Lizenzen

Seit Anfang des Jahres 2004 hat sich in derRedaktion des GenomXPress vieles geändert.So übernimmt mit Jahresbeginn 2004 die TT-NGFN (Technologietransferstelle für das Natio-nale Genomforschungsnetz) den redaktionel-len Teil der Rubrik »Patente und Lizenzen« imGenomXPress. Ziel dieser Seiten ist es der wis-senschaftlichen Community im Bereich Genom-forschung eine Informationsplattform zu bie-ten, die insbesondere die relevanten Themenzum Technologietransfer für die Forschungs-projekte NGFN, DHGP, GenoMIK und GABIbehandelt. Inhaltlicher Schwerpunkt von »Pa-tente und Lizenzen« sollen u.a. folgende The-mengebiete sein:

• Firmenportraits: Damit soll die Integrationvon Biotech-Unternehmen und der Pharma-industrie in die Forschungsprogramme unter-stützt werden

• News zu erfolgreichen Lizenzabschlüssenund Kooperationsabkommen zwischen Indu-strie- und/oder akademischen Partnern

• Berichte über Ausgründungen aus dem akademischen Umfeld

• Informationen zu rechtlichen Aspekten z.B. zu Patenten, Lizenzen, Richtlinien etc.

• Informationen zum Technologietransfer imBereich von z.B. Datenbanken, Patienten-kollektiven auf internationaler Ebene

Der im NGFN etablierte TT-NGFN Newsletter

wird ein regelmäßiger Bestandteil der Rubrik»Patente und Lizenzen« werden und über aktuel-le Themen des Technologietransfers berichten.Die TT-NGFN freut sich, als zentrale Einrichtungfür den Technologietransfer im NGFN dieredaktionelle Verantwortung für die Rubrik»Patente und Lizenzen« zu übernehmen. DieTT-NGFN will damit einen Beitrag zur Unter-stützung der Forschungsprojekte NGFN, DHGP,GenoMIK und GABI, aber auch für die über dieProjekte hinaus für die Genomforschung inDeutschland zu leisten. Insbesondere wollenwir die Zusammenarbeit der akademischen undindustriellen Forschung durch die »Technolo-gietransferseiten« im GenomXPress fördern.

»Patente und Lizenzen«Die Rubrik zum TechnologietransferDr. Florian Becke, TT-NGFN

Zukünftig gemeinsamer Technologietransfer in DHGP und NGFNFusion der Technologietransfer Agenturen TT-NGFN (NGFN) und PLA (DHGP) TT-NGFN

Zum Jahresbeginn 2004 wird der Technologie-transfer in NGFN und DHGP zusammengeführt.Dies geschieht durch die Fusion der beiden zen-tralen Agenturen TT-NGFN (NGFN) und PLA(DHGP).

Diese Zusammenführung gewährleisteteine intensive Weiterbetreuung der DHGP Ar-beitsgruppen bis zum Projektende DHGP (Jah-resmitte 2004). Das Know-how und die überdie Jahre etablierten Netzwerke können durchdie Weiterbeschäftigung der PLA-Mitarbeiterfür den Technologietransfer in der Genomfor-schung gesichert werden.

Die enge Kooperation von PLA und TT-NGFN wurde bereits in der Vergangenheitdurch gemeinsame Veranstaltungen (Round-Table, Partnering Veranstaltungen, Messen)und gemeinsame Verwertungsaktivitäten de-monstriert. Die enge Zusammenarbeit der bei-

den Technologietransfer-Agenturen ist essenti-ell, auch weil viele Arbeitsgruppen sowohl imDHGP als auch im NGFN gefördert werden. So-mit stellt eine Fusion von PLA und TT-NGFN diekonsequente Umsetzung der in der Vergangen-heit praktizierten engen Zusammenarbeit derbeiden Transfereinrichtungen dar. Die Konti-nuität in der Betreuung der DHGP-Arbeitsgrup-pen wird dadurch gewahrt und ein Zeichen anWissenschaftler und Industrievertreter gesetzt,dass der Technologietransfer im DHGP wei-terhin aktiv betrieben wird.

Die Fusion soll insbesondere auchdurch ein Logo zum Ausdruck gebracht werden.Zukünftig soll die Technologietransferstelle fürDHGP und NGFN unter dem Namen TT-NGFN inErscheinung treten. Damit die Ursprünge beiderTransferagenturen zum Ausdruck kommen, sol-len beide Seiten zum neuen Logo beitragen.

Daher wurde die grafische Komponente desPLA-Logos mit dem Namen von TT-NGFN kom-biniert.

Das Leistungsspektrum von TT-NGFNund PLA als themenfokussierte Verwertungs-agenturen (»sektorale Verwertungseinrichtun-gen«) weist insbesondere im Betreuungsum-fang im Vorfeld von Erfindungen wichtige Be-treuungsfunktionen auf. Es umfasst zudem diegesamte Prozesskette eines für öffentliche For-schungseinrichtungen optimierten IP-Manage-ments.

Die Prozesskette umfasst einige Dienst-leitungen, die primär keine Einnahmen gene-rieren. Diese sind jedoch insbesondere im Vor-feld von entscheidender Bedeutung für einenerfolgreichen Technologietransfer zum Nutzender Wissenschaftler und Forschungsinstitute.

Insbesondere im Bereich der Genom-

Patente & Lizenzen · Firmenportrait 28

GenomXPress 1/04

DHGP/NGFN Round Table 13 at the EUROPEAN HUMAN GENETICS CONFERENCE 2004:

»Patenting and Licensing of Genes for Diagnostic Purposes in Europe« 14 June 2004 in Munich Organized by the Technology Transfer Agency of National Genome Research Network (TT-NGFN) in collaboration with the European Society of Human Genetics (ESHG)(www.eshg.org/munich_2004.htm)

Contact: pla@pst.fraunhofer.de · ngfn@pst.fraunhofer.de · www.pst.fraunhofer.de/ngfn · Tel : 089-1205-6601 · Fax : 089-1205-6802

Was haben eine gefräßige Schmetterlingsraupeund eine neugegründete, expandierende Bio-tech-Firma gemein? Nein, es ist nicht das Ge-schäftsmodell, sondern in dem hier vorgestelltenFall der Name: Pieris brassicae ist der lateinischeName des großen Kohlweißlings, eines Schmet-terlings, der aufgrund seiner Häufigkeit und derFresslust seiner Raupe als Schädling für Nutz-pflanzen wie Kohl angesehen wird.Aus dem Erb-material dieses Schmetterlings isolierte der Pro-teinstrukturexperte Arne Skerra das Gen für dasLipocalin Bilin-Bindungsprotein (BBP), ein Pro-

tein, dessen Kern eine konservierte und äußerststabile beta-Fass Struktur aufweist. Die varia-blen Bereiche des Proteins, die aus vier Schlei-fen, sog. Loops bestehen, sind für die Bindungan den Liganden des Lipocalins verantwortlich.In den Neunzigern konnte Skerra zeigen, dassdie Mutation dieser variablen Bereiche esermöglichte, die Ligandenspezifität des Lipocal-ins zu ändern. Durch Herstellung einer Bibliothekaus Lipocalinen, die in den variable Bereichenmutiert waren und der Etablierung einer Scree-ning-Methode stellte Skerra Mitte der Neunziger

Jahre ein Lipocalin her, das spezifisch an Flu-oreszein, ein künstliches Farbstoffmolekül, bin-det (PNAS 96, 1898-1903, 1999). Der Name fürdas neue Molekül war schnell gefunden: Da eseinerseits wie ein Antikörper spezifisch einenfremden Liganden bindet, andererseits die Kern-struktur des Lipocalins aufweist, wurde das neueProtein kurzerhand Anticalin getauft.

Neuartige ProteineDie Eigenschaften von Antikörpern,

zudem von monoklonalen Antikörpern, an ande-

Firmenportrait: PIERIS Proteolab AGOliver Kemper, München

forschung ist ein frühzeitiges IP-Managementessentiell, da die Entwicklung von Produkten(Therapeutika, Diagnostika) sehr zeit- undkostenintensiv ist. Nur eine frühzeitig ent-

wickelte Vertrags- und Schutzrechtsstrategieeröffnet kommerzielle Verwertungschancen derErfindungen zum Nutzen der Forschungsinsti-tute und Wissenschaftler.

Das gesamte Team der TT-NGFN freutsich auf die gute Zusammenarbeit mit den Wis-senschaftlern aus NGFN und DHGP undwünscht allen Projekten ein erfolgreiches Jahr2004.

KontaktDr. Florian BeckeDr. Lena GrimmOliver Kemper, Ph. D.Roswitha Schleicher-Schwarz

Fraunhofer Patentstelle für die Deutsche Forschung TT-NGFNLeonrodstrasse 68 · 80636 MünchenTelefon +49(0)89/1205-6601Fax +49(0)89/1205-6802E-mail ngfn@pst.fraunhofer.dewww.tt-ngfn.de

Prozesskette IP-Management

• Motivation, das Patentsystem zu nutzen

• Projektbegleitung unter Berücksichtigung der Patentliteratur

• Unterstützung bei Kooperationsverträgen (Industrie und Akademia)

• Publication Screen

• Beurteilung wissenschaftlicher Ergebnisse nach patentrechtlichen und

marktrelevanten Gesichtspunkten (Wert am Markt)

• Patentanmeldungen zu evaluierten Ergebnissen

• Zusammenführung von Einzelschutzrechten zu funktionellen, einen Mehrwert generierenden Patentportfolien

• Anbieten von Schutzrechten aus einer Hand an Industrieunternehmen

• Kommerzielle Verwertung der Schutzrechte

Erfindungen

aquirieren

Erfindungen

evaluieren

Erfindungen

patentieren

Portfolio-

Bildung

Kommerzielle

Verwertung

re Strukturen hochspezifisch und hochaffin zubinden, versprechen großes Potential in derBehandlung von Krankheiten, die sich durch dasAbfangen von bestimmten Zielmolekülenbehandeln oder zumindest in ihrem Verlauf gün-stig beeinflussen lassen. Ein Beispiel dafür istTNF, ein körpereigenes Proteinhormon, das alsMediator bei Autoimmunkrankheiten wie Arthri-tis eine Rolle spielt. So werden z.B. gegen TNFgerichtete Antikörper zur Behandlung von rheu-matoider Arthritis und Psoriasis verwendet(Remicade, Etanercept). Medikamente zurBehandlung solcher Krankheiten können Umsät-ze von mehreren Milliarden Euro jährlich errei-chen. Die Behandlung mit derartigen Antikör-pern ist allerdings sehr teuer (12000 US$ proJahr), was nicht zuletzt auf die hohen Kosten fürdie Herstellung größerer Mengen an Antikörpernzurückzuführen ist. Skerra erkannte daher früh-zeitig, welches Potential in seinen Anticalinenlag und meldete im September 1997 ein Patentauf die vielversprechenden Moleküle an. ZurUmsetzung dieser grundlegenden Technologiegründete Skerra zusammen mit Steffen Schlehu-ber, Claus Schalper und Karsten Schürrle einSpin-off der Technischen Universität München,die PIERIS Proteolab AG.

Aktivitäten und StrategieWas sind nun die Aktivitäten der Firma

und wie sieht ihre Strategie aus? PIERIS verfügtüber eine solide Alleinstellungsgrundlage, denndas erste von Skerra angemeldete Patent wurdeim Oktober 2002 vom europäischen Patentamtmit breiten Ansprüchen auf Anticalin-Strukturenerteilt. Die Gründung der Firma wurde von derSeed-Kapital Firma Transconnect und der BioMAG finanziert, nachdem PIERIS im MünchnerBusiness-Plan Wettbewerb 2000 den ersten Preisgewonnen hatte. Die zweite Runde wurde imOktober 2002 mit beachtlichen 12 Millionen Euroabgeschlossen. Investoren waren neben Trans-connect und BioM Venture Capital die Global LifeScience Ventures als Lead Investor, die GildeInvestment Management B.V. als Co-Lead,BayTech Venture Capital und ABN AMRO Capital.

Anticaline können, ähnlich wie Antikör-per, gegen nahezu jedes Zielmolekül hergestelltwerden. Dazu werden per PCR Bibliothekenmutierter Anticaline hergestellt, aus denen mit-tels der modernen Phagen Display Technologiedie Anticaline isoliert werden, die das gewünsch-te Zielmolekül binden. Die so isolierten Anticali-ne haben eine Größe von nur ca. 160-180 Ami-nosäuren und sind zudem natürlicherweise ein-kettig. Zudem sind sie von ihrer Struktur her sehr

stabil und müssen nicht glykosiliert werden.Daher können sie in großen Mengen kostengün-stig in Bakterien produziert werden. Antikörperdagegen bestehen in ihrer natürlichen Form ausmehreren Proteinketten, sind erheblich größerund weniger stabil, und müssen in Säugetierzel-len wie CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen her-stellt werden. Die Produktion ist daher erheblichaufwändiger und teurer. Zudem muss aufgrundder größeren Molekularmasse bei gleicher Affi-nität eine größere Menge eines Antikörpers ver-wendet werden, um das gleiche Resultat zuerzielen. Sogar die hohe Affinität, ein Charakte-ristikum von guten Antikörpern, ließ sich mitAnticalinen erreichen:Wie von PIERIS im Novem-ber 2003 bekannt gegeben wurde, konntegegen eine Reihe von therapeutisch wichtigenZielmolekülen Anticaline mit Affinitäten im nie-deren nanomolarem Bereich bis zu 130 Picomolhergestellt werden.

Erste Toxizitätsstudien in Mäusen lassenzudem eine sehr gute Verträglichkeit erwarten.Nach Angaben von Herbert Schwarz, ehemaligerForschungsleiter bei PIERIS, gibt es bei Dosen biszu 25 mg/kg keinerlei Toxizität. »Diese Datenstimmen vollständig überein mit dem Toxizität-sprofil von Lipocalinen selbst, die bereits fürtopische Applikation in ersten klinischen Phasengetestet wurden«, so Schwarz weiter. Die Stabi-lität und geringe Molekularmasse der Anticalinekönnte es zudem möglich machen, Anwen-dungsformen zur nasalen oder topischen Appli-kation zu entwickeln. Dies könnte die bei biolo-gischen Therapeutika im Regelfall immer nochnotwendige intravenöse Applikation ersetzen –ein weiterer klarer Vorteil gegenüber größerenMolekülen.

Daher ist es die Strategie von PIERIS,neuartige, hochaffine und hochstabile Antikör-per-ähnliche Moleküle zu entwickeln, die gegengut validierte Zielmoleküle gerichtet sind. DieValidierung solcher Moleküle ist natürlich eineessentielle Voraussetzung für die erfolgreicheEntwicklung eines Therapeutikums oder Diagno-stikums. Dies wurde bereits im PLA/NGFN RoundTable 12 detailliert erörtert (s.a. www.tt-ngfn.deunter »Veranstaltungen«).

Kooperationspartner sind wichtigEine erste Kooperation mit der Techni-

schen Universität München, an der Skerra alsOrdinarius einen Lehrstuhl innehat, wurde vonPIERIS bereits abgeschlossen. Diese strategischausgerichtete Kooperation, die für die Univer-sität von ihrer Verwertungsagentur »Bayern

Patent« ausgehandelt wurde, erlaubt es PIERIS,Forschungsergebnisse der Universität auf demGebiet der Anticaline im Rahmen einer Art vonPipeline-Deal zu nutzen. Die Universität erhältvon PIERIS Forschungsgelder und wird an Ein-nahmen von PIERIS aus der kommerziellen Ver-wertung der Anticaline beteiligt (s.a. www.chemlin.de/service/news/2003090302.htm).

PIERIS ist sehr daran interessiert, imBereich Forschungs- und Entwicklung auch mitArbeitsgruppen von Universitäten und For-schungsinstituten zusammenzuarbeiten. In die-sem Zusammenhang sollen idealerweise präkli-nisch validierte, neue biologische Zielmoleküleeinlizenziert werden. Außerdem ist PIERIS anTechnologien und Produkten interessiert, die dasScreening oder die Validierung von Anticalinenverbessern können. Der Schwerpunkt der Firmaliegt momentan auf der Entwicklung vollständighumanisierter Anticalin-Kernstrukturen. Diesehumanisierten Strukturen sollen dann in der Ent-wicklung von Anticalin-basierten Therapeutikaund Diagnostika zum Einsatz kommen, insbe-sondere bei Krebs und entzündlichen Erkran-kungen. Eine Zusammenarbeit könnte sich gera-de für die öffentlich geförderte Genomforschungsehr lohnen – denn gerade das Auffinden neuar-tiger Zielmoleküle ist eine häufige Fragestellungder Genomforschung. Wenn diese Moleküledann auch noch validiert werden können, sollteeiner erfolgreichen Zusammenarbeit eigentlichnichts mehr im Wege stehen.

KontaktVolker LangPIERIS Proteolab AGLise-Meitner-Str. 30 · 85354 FreisingPhone: ++49 (0) 8161 14 11-400Fax: ++49 (0) 8161 14 11-444E-mail: lang@pieris.bizInternet: www.pieris.biz

29 Firmenportrait

Pieris Brassicae L., (großer Kohlweißling)

Foto: J. Langstein, München

GenomXPress 1/04

News & Confuse · Info 30

Seit der Mensch vor etwa 10000 Jahren be-gann, Rinder, Schafe und Ziegen zu züchten,versucht er, diese eine Frage zu beantworten:Wie sieht man einem Vieh an, dass es mehrPotenzial in sich trägt, als der oberflächlicheAnschein glauben macht? Heute zapfen Züch-ter und Forscher die Quelle der Erkenntnis, dasErbgut der Tiere, an: »Funktionelle Genomana-lyse tierischer Organismen«, Fugato, heißt dasProjekt, mit dem eine neue Ära der Zucht inDeutschland anbrechen soll. »Fugato soll denZüchtern die Erkenntnisse der Genomforschungzugänglich machen, um ihre Zuchtmethoden zuoptimieren«, sagt Jürgen Roemer-Mähler vomBundesministerium für Bildung und Forschungin Bonn. Die Erkenntnisse der funktionellenGenomanalyse sollen für eine sichere, erfolg-reiche und konventionelle Tierzüchtung genutztwerden, heißt es im Positionspapier des BMBFfür die 15. Legislaturperiode.

»Fugato wird sich auf Tiergesundheit,Tierschutz, Produktqualität und Nachhaltigkeitkonzentrieren«, sagt Jens Ingwersen vom Zen-tralverband der Deutschen Schweineprodukti-on, »denn mit den konventionellen Zuchtme-thoden kommen wir bei diesen Punkten nicht

weiter.« Per Gentest sollen die Züchter inZukunft erbkranke Tiere von der Zucht aus-schließen und Träger besonders wertvollerGene erkennen können. Durch die Anwendungvon Ergebnissen der Genomforschung könnedamit vor allem die Gesundheit der Nutztiereauf »eine ganz neue Basis« gestellt werden.

Das Paradebeispiel für diese Strategieist der Test zur Erkennung eines Stresssyndromsbei Schweinen, dem Malignen Hyperthermie-Syndrom MHS. In Belastungssituationen kön-nen betroffene Tiere an Kreislaufversagen ver-enden. Als 1991 das verantwortliche Gen ent-deckt worden war, bemerkte man rasch, dassder gleiche Gendefekt auch dafür verantwort-lich war, dass die Tiere überdurchschnittlich vielmageres Fleisch ansetzen. Durch die Selektionauf eine höhere Fleischleistung hin, hatten dieZüchter unwissentlich einer Erbkrankheit Vor-schub geleistet.

Bevor man das Gen kannte und dieMutation nachweisen konnte, war der einzigeDiagnose-Weg der so genannte Halothan-Test.»Die Ferkel wurden mit Halothan narkotisiert«,erzählt Ingwersen. Normalerweise sacken dieSchweine danach schlaff zusammen. »Die

Tiere, die verkrampften, waren MHS-belastet.»Umständlich und teuer«, stöhnt Ingwersen.»Der Gentest erspart uns das.« Klaus Olek vonder Firma Biopsytec bietet auch den MHS-Testan. »Gentests werden die Zucht grundlegendverändern«, meint der Molekulargenetiker, derauch an der Universität Bonn lehrt. »Man kannnicht mehr so weitermachen wie in den letzten50 Jahren«, sagt Olek, denn im Schlepptau derkonventionellen Zucht seien viele negativeEffekte mitgezüchtet worden.

Allein beim Schwein verursachen gene-tisch bedingte Erkrankungen pro Jahr etwa 30Millionen Euro Verlust, schätzt Ingwersen.Dabei stehe der ökonomische Vorteil von Gen-tests für die Züchter gar nicht im Vordergrund,meint Henner Simianer, Tierzuchtexperte vonder Universität Göttingen: »Der MHS-Test istökonomisch gesehen in etwa neutral. Zwar ver-liert der Landwirt weniger Schweine, aber MHS-freie Tiere setzen eben auch nicht so viel Fleischan«. Beim Schlachter entscheide nun mal dasGewicht und nicht die verbesserte Fleischqua-lität über die Entlohnung. Eine wichtige Moti-vation für die genbasierte Zucht sei viel eherder Paragraph 11b des Tierschutzgesetzes, der

Gen-Revolution im StallBMBF startet Förderprogramm FUGATOSascha Karberg, Journalistenbüro Schnittstelle, Berlin

Die Zuchtmethoden für Nutztiere sollen mit Hilfe der Genomforschung verbessert

werden. In einem Vorläuferprojekt von Fugato suchten Forscher gezielt nach den

genetischen Ursachen von Krankheiten bei Schweinen.

Vom Stall in das Labor. Mit modernen Methoden soll auch die Qualität

der Lebensmittel verbessert werden.

31 News & Confuse · Info

seit 1986 so genannte Qualzuchten verbietet.Das trifft zu, wenn bei der Verpaarung vonElterntieren in Kauf genommen wird, dass dieFolgegeneration unter schweren Erbkrank-heiten oder Missbildungen leiden wird. »OhneGenforschung ist eine Umsetzung diesesGesetzes praktisch unmöglich«, meint Simia-ner. Bisher haben Züchter kaum eine Möglich-keit, die genetische Veranlagung zu Erbkrank-heiten zu erkennen. Deshalb sei die Möglich-keit, eine Erbkrankheit per Gentest aus derZucht ausschließen zu können, ökonomisch vorallem ein »Qualitätsargument für die Vermark-tung«, sagt Simianer.

Der Tierschutz habe über den Schwer-punkt Tiergesundheit in Fugato einen extremhohen Stellenwert, sagt Eckhard Wolf, Tier-zuchtexperte von der Münchener Ludwig-Maxi-milians-Universität. Dazu gehöre zum Beispieldie Identifizierung von Genvarianten, die dieWiderstandskraft bei Infektionen beeinflussen.Die Forscher hoffen, so gezielt resistente oderweniger anfällige Tiere züchten zu können.»Hier ergeben sich Synergien mit infektions-biologischen Forschungsprojekten im Nationa-len Genomforschungsnetz und mit GenoMik,dem Projekt zur Analyse des Erbguts von Mikro-organismen«, sagt Wolf. Durch die Integrationvon Fugato in die deutsche Genomforschungbieten sich auch für die Untersuchung mensch-licher Erkrankungen neue Möglichkeiten.

Aber momentan ist es eher so, dass dieNutztiere von den Datenmengen profitieren,

die das Humangenomprojekt generiert. Da dieGene der Säugetiere sich im Großen undGanzen sehr ähnlich sind, können Informatio-nen über die genetische Ursache menschlicherErkrankungen die Suche nach den Genmutatio-nen für Nutztierkrankheiten erleichtern. Auchdas Ryanodin-Rezeptor-Gen, dessen Mutationfür MHS verantwortlich gemacht wird, wurdezuerst beim Menschen entdeckt. Der Defektbeeinflusst den Transport von Kalzium-Ionendurch die Zellmembran und damit die Muskel-kontraktion. Deshalb ist im Rahmen von Fuga-to auch keine Entschlüsselung des Erbgutsirgendeines Nutztieres vorgesehen, zumal Un-ternehmen in den USA bereits damit beschäf-tigt sind.

Während es kurzfristig vor allem um dieIdentifizierung und Selektion erbkranker Tieregeht, wird die Suche nach wirtschaftlich inter-essanten Genen langfristig immer mehr anBedeutung gewinnen. In den Fugato-Arbeits-schwerpunkten Lebensmittelqualität undNachhaltigkeit sollen Gene identifiziert wer-den, die mit einer verbesserten Fleisch-, Fett-

und Milchqualität in Zusammenhang stehen. Inder Regel sind solche Leistungsmerkmale aufdie Veränderung nicht eines Gens sondernganzer Gengruppen zurückzuführen. Tiergene-tiker nennen diese komplexen Merkmale»Quantitative Traits« und Chromosomenregio-nen, in denen sie die Gene vermuten, die anihrer Ausprägung beteiligt sind, »QuantitativeTrait Loci, QTL«. Um hier schnell zu Erfolgen zugelangen, ist eine Zusammenarbeit mit Teilendes Nationalen GenomforschungsnetzwerksNGFN von Nöten. Fugato – ein Wunsch nachSynergien, den Klassik-Fan Eckhard Wolf in derNamensgebung aufgegriffen hat: »Ein Fugatoist ein Musikstück mit fugenartigem Anfang, indem alle verfügbaren Stimmen zusammenkom-men. In diesem Sinne sollten sich Genetiker,Physiologen, Tierernährer und Züchter zusam-menfinden, um ein wissenschaftliches Gesamt-kunstwerk zu schaffen.«

Dieser Beitrag wurde in der Januar Ausgabedes Technologiemagazins Technology Reviewpubliziert und für den GenomXPress gekürzt.

»Förderverein Humangenomforschung undBiotechnologie e.V.« lautet der neue Name desvormaligen Vereins zur Förderung der Human-genomforschung e.V.. Er wurde am 11. Februar2004 zusammen mit der neu gefassten Sat-zung, die sich der Verein im Mai 2003 gegebenhat, im Frankfurter Vereinsregister eingetragen.

Mit der neuen Satzung schafft der ge-meinnützige Verein günstigere Voraussetzun-gen für die Mitarbeit weiterer Biotech-Unter-nehmen und ermöglicht die assoziierte Mit-gliedschaft weiterer stakeholders der Branchewie z.B. Risikokapitalgeber, Förderinstitutionenoder Patentanwälte. 1996 von acht großen

Pharmaunternehmen (ASTA Medica AG, BASFAG, Bayer AG, Boehringer Ingelheim Internatio-nal GmbH, Boehringer Mannheim GmbH,Hoechst AG, Merck KGaA, Schering AG) ins Le-ben gerufen, hat der »Förderverein« – wie erim Kreis der molekularmedizinischen Forscherhäufig kurz genannt wird – seit 1999 bisherzusätzlich 9 kleine und mittlere Unternehmenaufgenommen (ARTEMIS PharmaceuticalsGmbH, B.R.A.I.N. AG, Definiens AG, DevelogenAG, Europroteome AG, LION Bioscience AG,Morphochem AG, MorphoSys AG, Xantos Bio-medicine AG) und wird mit seiner neuen Bei-tragsstruktur weiteren Biotech-Unternehmen

den Beitritt wesentlich erleichtern.Mit dem Ziel, die Zukunft der forschen-

den deutschen Biotechnologie-Industrie zusichern und insbesondere Ergebnisse der Hu-mangenomforschung in medizinische Innova-tionen umzusetzen, wird der Förderverein• Förderpolitik mitgestalten• Die Branche u.a. durch Networking- und

Partnering-Veranstaltungen fördern und for-mieren

• Den Technologie-Transfer aus der öffentlichgeförderten Forschung unterstützen.

Erfolge und Erfahrungen aus der Zusammen-arbeit mit dem Deutschen Humangenompro-

Förderverein mit neuem Namen und neuer Satzung

Fugato, dessen Schwerpunkt die Analyse der Nutztiergenome etwa vonSchweinen, Rindern, Schafen, Geflügel und Honigbienen sind, ergänzt dieanderen Fördermaßnahmen des BMBF in der Genomforschung. Fugato hateine Laufzeit von acht Jahren. Bewerbungen sind seit 10. 2. 2004 möglich,die Förderung beginnt im November 2004. Ein Budget von rund zwei Millio-nen Euro pro Jahr ist zunächst geplant. Gefördert werden Vorhaben in Hochschulen und außeruniversitären Forschungseinrichtungen sowie in Unternehmen. Weitere Informationen unter: www.fugato-forschung.de

News & Confuse · Info 32

GenomXPress 1/04

Am 11. Februar 2003 hat das Bundeska-binett das von Verbraucherschutzminis-terin Renate Künast ausgearbeitete neuedeutsche Gentechnik-Gesetz beschlos-sen. Nun beginnen die Beratungen inBundestag und Bundesrat. Ob das Gesetzin der vorgelegten Form am Ende Be-stand haben wird, ist völlig offen. Hefti-ge Kritik am Gesetz-Entwurf gab es vonallen Seiten. Die einen beklagen, er ver-hindere eine Nutzung der Grünen Gen-technik in Deutschland, andere befürch-ten das Gegenteil.

Dem Kabinettsbeschluss vorausgegan-gen war ein monatelanger Streit zwischen denzuständigen Ministerien. Erst auf Druck desBundeskanzleramtes konnten sich die SPD-geführten Ministerien für Forschung und Wirt-schaft mit den grünen Ministerien für Umweltund Verbraucherschutz auf einen Kompromissverständigen. In den Koalitionsverhandlungen2002 hatte Verbraucherschutzministerin Rena-te Künast die Federführung bei der anstehen-den Novellierung des Gentechnik-Gesetzes er-halten.

Bereits im Oktober 2002 war die Fristabgelaufen, bis zu der die neue, Anfang 2001beschlossene EU-Freisetzungs-Richtlinie(2001/18) in nationales Recht hätte umgesetztwerden müssen. Wie einige andere EU-Mit-

gliedsstaaten kam auch Deutschland dieserPflicht nicht nach. Die Kommission hatte des-wegen inzwischen ein Vertragsverletzungsver-fahren vor dem Europäischen Gerichtshof ein-geleitet. Das Gentechnik-Gesetz ist also längstüberfällig.

Doch die Verzögerungen sind hausge-macht. Statt die europäischen Vorgaben derbeiden Verordnungen zur »absichtlichen Frei-setzung« und über »die Anwendung gentech-nisch veränderter Mikroorganismen in ge-schlossenen Systemen« rasch und pragmatischumzusetzen, wollte Renate Künast die seit1990 bestehende Grundausrichtung des Geset-zes ändern. Die Wahlfreiheit für Verbraucherund Landwirte sowie die Sicherung der Koexi-stenz von landwirtschaftlichen Produktionsfor-men mit und ohne Gentechnik sollten nebendem Schutz vor schädlichen Auswirkungen als»Zweck des Gesetzes« vorangestellt werden.Die Förderung und Erforschung der wissen-schaftlichen, technischen und wirtschaftlichenMöglichkeiten der Gentechnik, so sah es dererste BMVEL-Entwurf vor, sollte als Gesetzes-zweck hingegen gestrichen werden.

Am Ende des Streits blieb zwar der För-derzweck, doch Koexistenz, Wahlfreiheit undHaftung bei der Nutzung der Grünen Gentech-nik werden künftig durch das Gentechnik-Gesetz geregelt. Dieses sind die letzten wichti-

gen Themenfelder, bei denen noch ein nationa-ler Gestaltungsspielraum besteht. Während diepolitische Grundsatzentscheidung, den kom-merziellen Anbau gentechnisch veränderterPflanzen in der EU und ihre Verarbeitung zu Le-bens- und Futtermitteln zu erlauben, längstgefallen ist, hat die Kommission darauf ver-zichtet, die brisanten, öffentlich heftig umstrit-tenen Fragen von Koexistenz und Haftung ver-bindlich zu regeln und den Mitgliedsstaatendafür lediglich Leitlinien vorgegeben.

Grundsatzentscheidung für die Grüne Gentechnik ist gefallenViele der neu ins deutsche Gentechnik-

Gesetz eingefügten Passagen setzen beschlos-sene europäische Vorgaben um, etwa die ein-geschränkte Verwendung von Antibiotikaresi-stenz-Markern in transgenen Pflanzen, diePflicht zu einem Nachzulassungs-Monitoring,auf zehn Jahre begrenzte Zulassungen beimInverkehrbringen von GVOs sowie erweiterteTransparenz und Mitwirkungsmöglichkeiten

Das neue Gentechnik-Gesetz:Kritik von allen SeitenGerd Spelsberg (www.transgen.de)

jekt und dem Nationalen Genomforschungs-netz werden Grundlage und erster inhaltlicherSchwerpunkt der künftigen Vereinsarbeit sein,z.B. bei der Förderung des Technologie-Trans-fers und der Öffentlichkeitsarbeit. Darüber hin-aus bringen Wissenschaftler aus den Mitglieds-unternehmen des Fördervereins ihre Erfahrun-gen bei der Gestaltung von Forschungsprojek-

ten wie BioFutur, ELSI der Molekularen Medi-zin, GenoMik und Proteomics ein und regen dieAufnahme neuer Forschungsrichtungen undFörderprogramme an, um Deutschland auf demGebiet der Biotechnologie international wett-bewerbsfähig zu erhalten.Pressemitteilung 18. 2. 2004

InformationDr. Christina SchröderFörderverein Humangenomforschung und Biotechnologie e.V.Industriepark Höchst, 65926 FrankfurtTel. 069/907 459 40; Fax 069/907 459 55e-Mail: ch.schroeder@fvdhgp.dehttp://www.fvdhgp.de

33 News & Confuse · Info

der Öffentlichkeit. Auch die Zulassung, Kenn-zeichnung und Rückverfolgbarkeit von GVO-Le-bens- und Futtermitteln sind ebenso längst EU-weit einheitlich geregelt wie der 0,9% Schwel-lenwert für zufällige, technisch unvermeidbareGVO-Beimischungen, die in Lebens- und Futter-mitteln ohne Kennzeichnung toleriert werden.Am 19. April 2004 werden die dazu be-schlossenen Verordnungen wirksam, eine Um-setzung in nationales Recht ist nicht erforderlich.

Anders als im Bereich der Lebensmit-telproduktion ist die Anwendung der Gentech-nik in der Forschung, Diagnostik und bei derProduktion von Arzneimitteln weitgehendakzeptiert. Ohne großen Streit und abseits desöffentlichen Interesses reduziert das Gentech-nik-Gesetz bisher vorgeschriebene Anzeige-und Genehmigungspflichten für gentechnischeLabor- und Produktionsanlagen der Sicher-heitsstufen 1 und 2 (kein oder geringes Risiko)und setzt hier den in der EU eingeschlagenenKurs der Deregulierung weiter fort.

Diese und viele andere neuen Bestim-mungen des Gentechnik-Gesetzes sind in ihrenGrundaussagen nicht mehr verhandelbar. Sieüberführen lediglich gültige, von den EU-Insti-tutionen mehrheitlich beschlossene Regelun-gen in deutsches Recht. Weder Bundestag nochBundesrat können bei den bevorstehenden Be-ratungen des Gentechnik-Gesetzes daran et-was ändern.

Koexistenz und Haftung: Streit ohne EndeAnders ist das bei den Fragen, an denen

sich der gesellschaftliche Grundkonflikt um dieGrüne Gentechnik derzeit auskristallisiert: Ko-existenz, Wahlfreiheit und Haftung. Dabei gehtes um Regeln und Vorschriften, wie verschiede-ne landwirtschaftliche Anbausysteme mit undohne Gentechnik auf Dauer nebeneinanderbestehen können. Da verbindliche europäischeVorschriften fehlen, können die Mitgliedsstaa-ten unterschiedliche Koexistenz-Regeln festle-gen, sofern sie im Rahmen der von der Kom-mission beschlossenen Leitlinien bleiben.

Das von der Bundesregierung beschlos-sene Gentechnik-Gesetz formuliert lediglichEckpunkte für ein Koexistenz-Konzept und be-hält eine genauere Festlegung späteren Verord-nungen vor.• Wer gentechnisch veränderte Pflanzen an-

baut oder verarbeitet, soll künftig dafür sor-gen, dass durch Auskreuzung oder Vermi-schungen Schutzgüter – Umwelt oder

menschliche Gesundheit – »nicht wesentlichbeeinträchtigt werden«. Dazu soll es fürAnbau und Umgang mit GVOs »Regeln guterfachlicher Praxis« geben, in denen etwa Ab-standsflächen, Pufferzonen oder Pollenbar-rieren vorgeschrieben werden oder die Reini-gung von Transportbehältern und Maschi-nen.Außerdem sollen Personen, die erwerbs-mäßig mit GVOs umgehen, ihre Befähigungund Zuverlässigkeit dazu nachweisen.

• Wie die »gute fachliche Praxis« für den An-bau gentechnisch veränderter Pflanzen imeinzelnen aussehen soll, will die Bundesre-gierung in einer eigenen Verordnung festle-gen. Das Gesetz enthält keine Hinweise, wel-che konkreten Maßnahmen kulturartenspe-zifisch als angemessen angesehen werden,um Auskreuzung und Vermischung zu mini-mieren.

• Landwirte, die gv-Pflanzen anbauen, müssendie Mehrkosten tragen, die zur Einhaltung derRegeln der guten fachlichen Praxis anfallen.

• Zu der ebenfalls strittigen Frage der Haftungfür Schäden durch Auskreuzung oder GVO-Vermischungen in konventionellen Produk-ten enthält das Gentechnik-Gesetz keinegrundsätzlich neuen Vorschriften. Konfliktesollen im Rahmen des bestehenden Nach-barschaftsrechts geregelt werden. Danachliegt ein entschädigungspflichtiger Schadennur dann vor, wenn als Folge von GVO-Aus-kreuzungen oder Vermischungen wirtschaft-liche Verluste entstehen. Muss ein »gentech-nikfrei« produzierender Landwirt seine Pro-dukte als »gentechnisch verändert« kenn-zeichnen und damit zu einem geringeren Preisverkaufen, kann er für die entgangenen Ein-nahmen beim Verursacher Entschädigung ver-langen. Gibt es zwar einen Schaden, jedochmehrere mögliche Verursacher in der Nach-barschaft, haften alle gesamtschuldnerisch.

• Das Gentechnik-Gesetz trifft keine Regelun-gen für gentechnikfreie Zonen. Diese sindnur auf Basis freiwilliger Vereinbarungenmöglich. Rechtlich verbindliche Vorgaben,die Landwirte einer Region zu bestimmtenAnbauformen zwingen, verstoßen gegen dieKoexistenz-Leitlinien der EU-Kommissionund sind daher nicht rechtmäßig.

Zudem führt das Gentechnik-Gesetzein Standortregister ein, in dem alle Anbauf-lächen mit gv-Pflanzen verzeichnet sind. Ein Teilder dort gesammelten Daten soll allgemeinöffentlich zugänglich sein. Genaue Auskünfteüber die jeweiligen Flurstücke sollen jedoch nur

dann erteilt werden, wenn ein »berechtigtesInteresse« vorliegt. Dies ist der Fall bei mögli-chen Nutzungs- und Nachbarschaftskonflikten.

In »ökologisch sensiblen Gebieten« –etwa Naturschutzflächen – soll der Anbau vongv-Pflanzen der zuständigen Behörde ange-zeigt werden. Die ursprünglich geplante zu-sätzlich naturschutzrechtliche Genehmigungwurde gestrichen.

Neu geordnet werden auch die Zustän-digkeiten beim Vollzug des Gentechnik-Geset-zes. Zuständige Bundesoberbehörde wird dasBundesamt für Verbraucherschutz und Lebens-mittelsicherheit (BVL), Einvernehmensbehör-den bei Freisetzungen und bei Inverkehrbringenvon GVOs das Robert-Koch-Institut und dasBundesamt für Naturschutz (BfN). Die Kommis-sion für Biologische Sicherheit (ZKBS), das wis-senschaftliche Beratungsgremium, soll künftigaus zwei Kommissionen bestehen: eine für gen-technische Anlagen und eine weitere für Frei-setzung und Inverkehrbringen.

Das von Künast verantwortete Gen-technik-Gesetz erhält Kritik von allen Seiten.Den einen geht es zu weit, den anderen nichtweit genug. Züchter und Unternehmen bekla-gen die »abschreckende Wirkung« der Haf-tungsregelungen, welche den GVO-Anbau ver-hinderten; Umwelt- und Verbraucherverbändebeschwören das Ende der »gentechnikfreien«Landwirtschaft.

Der Deutsche Bauernverband lehnt vorallem die im Gentechnik-Gesetz festgeschrie-bene gesamtschuldnerische Haftung ab. JederLandwirt, der gv-Pflanzen anbaut, könne auchohne Verschulden und bei Einhaltung derKoexistenz-Regeln haftbar gemacht werden,wenn es zu GVO-Einträgen in Produkten »gen-techik-frei« wirtschaftender Betriebe komme.Der Bauernverband schlägt die Einrichtungeines Fonds vor, aus dem GVO-bedingte Ver-marktungsverluste beglichen werden könnten.Für eine ähnliche Lösung hat sich Dänemarkentschieden.

Noch hat das neue Gentechnik-Gesetzeinen langen Weg vor sich. Im Bundesrat liegendie Positionen der Bundesländer weit ausein-ander. Schon zeichnet sich ein langwierigesVermittlungsverfahren ab. Dennoch gibt sichVerbraucherministerin Künast optimistisch,dass das Gesetz nach der Sommerpause verab-schiedet wird.

Weitere Informationwww.transgen.de · www.biosicherheit.de

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Das Präsidium der Deutschen Akademieder Naturforscher Leopoldina ist der Auf-fassung, das Gesetz zur Neuordnung desGentechnikrechts bedürfe, insbesonderewas Aspekte zur Grünen Gentechnik be-trifft, aus wissenschaftlicher Sicht eini-ger Änderungen. Es hofft, dass im Vorfeldder Verabschiedung dieses Gesetzes undder anstehenden Diskussionen in Bun-desrat und Bundestag Modifikationenmöglich sind.

Die Bundesregierung legte kürzlicheinen Entwurf zur Novellierung des Gentechnik-gesetzes vor, der u.a. die überfällige Umsetzungder bereits am 12. März 2001 erlassenen Richt-linie 2001/18/EG des Europäischen Parlamentsund des Rates in nationales Recht vorsieht. Mitdieser Novelle sollen rechtliche Rahmenbedin-gungen für die in der Richtlinie ausgeführte»absichtliche Freisetzung genetisch veränderterOrganismen (GVO) in die Umwelt« geschaffenwerden. Daraus ergeben sich weitreichende

Konsequenzen für die zukünftige Entwicklungder so genannten Grünen Gentechnik inDeutschland sowohl für die Forschung als auchdie wirtschaftliche Verwertung. Der vorliegendeGesetzesentwurf setzt sehr hohe Hürden für denAnbau gentechnisch veränderter Pflanzen, diesich nicht nur auf die sicherheitsrelevantenAspekte der Richtlinie 2001/18/EG beschränken,sondern darüber hinausgehende Anforderungenbeinhalten, die den Grundsatz der Verhältnis-mäßigkeit in Frage stellen.

Kern der Richtlinie 2001/18/EG ist dieAufforderung an die Mitgliedsstaaten sicherzu-stellen, dass »mögliche schädliche Auswirkun-gen auf die menschliche Gesundheit und dieUmwelt, die unmittelbar oder mittelbar durchden Gentransfer von GVO auf andere Organis-men auftreten können, sorgfältig geprüft wer-den.« In §1, Nr. 1 der Gesetzesvorlage wird da-gegen ausgeführt: »Zweck des Gesetzes ist,unter Berücksichtigung ethischer Werte, Lebenund Gesundheit von Menschen, die Umwelt inihrem Wirkungsgefüge, Tiere, Pflanzen undSachgüter vor schädlichen Auswirkungen gen-technischer Verfahren und Produkte zu schüt-zen und Vorsorge gegen das Entstehen solcherGefahren zu treffen.« Hier ist nicht mehr vonmöglichen, potentiellen oder etwaigen Risikendie Rede, sondern es wird eine Gefährlichkeits-prämisse zugrunde gelegt, die durch jahrelan-ge, weltweite Anbau- und Nutzungserfahrun-gen mit GVO in keiner Weise gestützt wird unddaher wissenschaftlich unredlich ist.

Der Gesetzentwurf nimmt die Richtlinie2001/18/EG zum Anlass, eine Koexistenz vonkonventionellen, ökologischen und gentech-nisch veränderten Anbauformen in der Land-wirtschaft zu fordern und die Inverkehrbringungder damit erzeugten Produkte zu gewährleisten(§1, Nr. 2). Dieser Ansatz ist im Prinzip zu be-grüßen. Tatsächlich lassen jedoch die nach-folgenden Vorschriften jene Gleichbehandlungder Anbauformen vermissen. Hier wird lediglich

auf drei gravierende Punkte verwiesen.An den Anbau von GVO im Freiland und

die Nutzung daraus gewonnener Produkte wirdein Übermaß bürokratischer Auflagen geknüpft(s. §16). Es werden einseitige, im Umfangerweiterte und zumindest im Forschungsbe-reich kaum zu erfüllende Haftungsvorschriftenerlassen (s. §32). Das Genehmigungsverfahrensieht die Beteiligung zahlreicher Instanzen vor,u.a. die Mitwirkung mehrerer Landes- und Bun-desbehörden, z. B das Einvernehmen des Bun-desamtes für Naturschutz (s. §16, Absatz 4).Die bewährte und effiziente Arbeitsweise derExperten in der Zentralen Kommission für dieBiologische Sicherheit (ZKBS) wird durch Grün-dung zweier Ausschüsse, einen für gentechni-sche Arbeiten in gentechnischen Anlagen undeinen zweiten für Freisetzungen und Inverkehr-bringen, aufgegeben (s. §5). Diese neue Ar-beitsteilung setzt voraus, dass zukünftig dieAntragsteller ihre Forschungsprojekte thema-tisch nach den zuständigen Gremien ausrichtenmüssen. Der zweite Ausschuss ist dadurch ge-kennzeichnet, dass die Hälfte seiner Mitgliederzwar »sachkundige Personen« sein sollen, aberkeine genetischen Fachkenntnisse vorweisenmüssen. Diese Konstellationen lassen erwar-ten, dass das Genehmigungsverfahren zukünf-tig von sachfremden Kriterien beeinflusst undnicht erleichtert, sondern erschwert und zeitlichverzögert wird. Alles in allem stellt der Geset-zesentwurf kein Vorbild für die allseits ge-forderten Erleichterungen dar.

Durch die vorgesehenen neuen gesetz-lichen Regelungen werden die deutsche Wis-senschaft und der Wissenstransfer in den An-wendungsbereich der (Land)Wirtschaft glei-chermaßen nachteilig betroffen. NotwendigeForschungen in der Grünen Gentechnik, dieman in allen Industriestaaten der Welt mitgroßem intellektuellen und finanziellen Einsatzdurchführt, werden behindert oder verhindert.Die Chancen, die diese Forschungsrichtung bie-

Stellungnahme des Präsidiums der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina zum Entwurf des novellierten Gentechnikgesetzes (Gesetz zur Neuordnung des Gentechnikrechts)

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tet, z.B. die Reduzierung des Eintrages von toxi-schen Wirkstoffen in das Ökosystem oder dieEffizienzsteigerung in der landwirtschaftlichenProduktion, werden nicht tatkräftig aufgegrif-fen, sondern vertan, indem die Fortschritteblockiert werden.

Die Deutsche Akademie der Naturfor-scher Leopoldina mit ihrem nationalen und inter-nationalen Ansehen kann angesichts ihres jahr-hundertealten Leitspruchs »Die Natur erforschenzum Wohle der Menschen« solche forschungs-,erkenntnis- und verwertungshindernden Verord-

nungen nur bedauern. Die vorgelegte Fassungdes Gentechnikgesetzes entspricht keineswegsden Leitlinien »Innovation« der Bundesregie-rung vom Januar dieses Jahres. Sie beschneidetdie nationalen Chancen einer Technologie miteinem hohen Innovationspotential, die von mehrals sieben Millionen Landwirten in etwa 20 Län-dern bereits genutzt wird.

Um die ersichtlich werdenden Nachtei-le für Deutschlands Wissenschaft und (Land)Wirtschaft abzuwenden, ist es aus der Sicht derLeopoldina essentiell, in den Gesetzesentwurf

der Bundesregierung die auf der Grundlagewissenschaftlicher Erkenntnisse beruhendenVorstellungen der Experten zu integrieren unddiesen entsprechend zu korrigieren. Was mitden Regularien für die medizinisch so erfolg-reich angewendete Rote Gentechnik möglichist, sollte auch für die nicht minder wichtigeGrüne Gentechnik möglich werden.

Gez. Prof. Dr. Volker ter Meulen(Präsident der Leopoldina)Halle (Saale) im März 2004

Zur Akademie LeopoldinaDie Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina (gegründet 1652in Schweinfurt) mit Sitz in Halle an der Saale (seit 1878) ist eine überre-gionale Gelehrtengesellschaft mit gemeinnützigen Aufgaben und Zielen.Sie ist die älteste naturwissenschaftliche Akademie in Deutschland undzugleich älter als die beiden ebenfalls im 17. Jahrhundert gegründeteneuropäischen Akademien, die Royal Society, London, und die Académiedes Sciences, Paris. Die Leopoldina trägt durch die Jahresversammlun-gen, fachspezifische Meetings und Symposien, monatliche Vortragssit-zungen und die vielfältigen persönlichen Kontakte der Mitglieder »zum

Wohle des Menschen und der Natur« bei. Ihr gehören 1000 Mitgliederin aller Welt an. Drei Viertel der Mitglieder kommen aus den Stammlän-dern Deutschland, Schweiz und Österreich, ein Viertel aus weiteren ca.30 Ländern. Zu Mitgliedern werden Wissenschaftlerinnen und Wissen-schaftler aus naturwissenschaftlichen und medizinischen Disziplinengewählt, die sich durch bedeutende Leistungen ausgezeichnet haben.

Weitere Informationenwww.leopoldina-halle.de

Unter dem Namen BioPerspectives führen drei-zehn deutsche Fachgesellschaften und Organi-sationen vom 4. bis 6. Mai 2004 in den Rhein-Main-Hallen Wiesbaden erstmals eine gemein-same Biotechnologie-Konferenz durch und stel-len neueste Forschungstrends vor. WichtigesZiel der Zusammenarbeit ist neben der Präsen-tation von akademischer und industrieller Spit-zenforschung die Förderung des Technologie-Transfers. Daher ist die aktive Beteiligung vonBiotechologie-Unternehmen an der BIOPERS-PECTIVES 2004 besonders hervorzuheben. DieDECHEMA hat als Weiterentwicklung ihrer Jah-restagung der Biotechnologen die Organisationder BIOPERSPECTIVES übernommen.Die hochkarätig besetzten Vortragssessions derBIOPERSPECTIVES widmen sich u.a. folgendenThemen:Bioinformatik, Biologische Datenbanken, Bio-prozesstechnik, Genomics & Postgenomics,GenoMik-Netzwerke, Grüne Gentechnik,Lebensmittelbiotechnologie, Lipidforschung,

Medizinische Biotechnologie, Nachhaltige Bio-katalyse, Naturstoff-Forschung, Pflanzenbio-technologie, Protein Engineering, RNA En-gineering, Umweltbiotechnologie (IntegratedBioprocessing) ...

Die Plenarvorträge• Thomas Eschenhagen (Hamburg):

»Tissue Engineering von Herzgeweben«• Matthias Mann (Odense):»From Genomics

to Proteomics: New tools for systems biology«• Rolf Müller (Saarbrücken): »The impact of

bacterial genomics on natural product rese-arch: Myxobacteria as metabolite factories«

• Andreas Plückthun (Zürich): »New proteinsfrom combinatorial and evolutionary approaches«

• Dieter Oesterhelt (München): »Perspectivesof nanobiotechnology«

• Urs von Stockar (Lausanne):»Thermo-dynamische Analyse des mikrobiellenWachstums«

Im Zukunftsforum »Biotechnologie 2020« wer-den jüngere Wissenschaftler und Wissenschaft-lerinnen einen Blick in die Zukunft der ver-schiedenen Teilgebiete der Lebenswissenschaf-ten wagen. Sie werden ihre Ergebnisse nichtnur in Vorträgen, sondern auch in einer Studiegleichen Titels vorstellen. Die Vereinigung deut-scher Biotechnologie-Unternehmen wird sich inihrem VBU-Tag das Thema individualisierteMedizin behasndeln. Biotechnologie-Unter-nehmen haben die Möglichkeit, dem Fachpu-blikum ihre Leistungsfähigkeit im Rahmen einerAusstellung zu präsentieren.

Tagungssprachen der in den Rhein-Main-Hallenin Wiesbaden stattfindenden Veranstaltungsind Deutsch und Englisch. Posterbeiträge füralle Themengebiete können noch bis zum 5.April eingereicht werden.Das Programm und weitere Informationenzur Tagung finden Sie unter www.bioperspectives.org.

BIOPERSPECTIVES 2004 – Dreizehn Partner, ein Ziel

News & Confuse · Portrait 36

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Gene: Die wahren DickmacherAnke Hinney arbeitet mit daran, die genetischen Mechanismen der Adipositas aufzuklären und therapeutisch zu nutzen. Sie möchte extrem übergewichtigen Kindern und Jugendlichen, die durch Ihre Krankheit in unsererGesellschaft stigmatisiert und benachteiligt sind, helfen. · Von Helga Frankenstein

Essen dicke Kinder zu viel? Bewegen sie sich zuwenig? Oder liegt es am Stoffwechsel? »Wahr-scheinlich ist es eine Mischung aus allen dreiFaktoren, die genetisch mitbedingt sind. Diegenauen Mechanismen kennen wir erst zum Teil.Genetische Faktoren haben den stärksten Ein-fluss auf das Körpergewicht«, sagt Dr. Anke Hin-ney von der Klinischen Forschergruppe (LeiterProf. Johannes Hebebrand), die in der Klinik fürKinder- und Jugendpsychiatrie und -psychothe-rapie der Philipps-Universität Marburg die Mole-kularen Grundlagen der Adipositas erforscht.»Sicher ist, dass die Waage zwischen Energie-aufnahme und Energieverbrauch bei der Adipo-sitas aus dem Gleichgewicht geraten ist«. Adi-positas ist durch eine erhöhte Fettmasse defi-niert. Als adipös gilt, wer einen ‚Body-Mass-Index’ (BMI, gemessen in kg/m3) über 30 kg/m3

hat. Steigt der BMI über 35, spricht man beiErwachsenen von extremer Adipositas. Der BMI-Schwellenwert ist nicht ganz perfekt, da er kei-nen genauen Aufschluss über die Fettmassezulässt. So kann ein Sportler einen BMI von 30kg/m3 haben, aber nur eine geringe Fettmasseaufweisen, er wäre demnach nicht adipös. »FürKinder ist es zudem unfair, den BMI-Maßstab derErwachsenen anzuwenden. Deshalb verwendenwir bei Kindern BMI-Perzentilen, die eine Ein-schätzung des Gewichts im Vergleich zu alters-und geschlechts-spezifischen Kontrollen zulas-sen. Ist ein Kind schwerer als 97% der Ver-gleichskinder, gehört es zur Gruppe der Adipö-sen« so Anke Hinney. ‚Fettsucht’ als den volks-tümlichen Namen für diese Erkrankung will sieaber so nicht stehen lassen, weil er stigmatisie-rend ist und daher wenig hilfreich; ausserdemkann von einer ‚Sucht nach Fett’ keine Rede sein.

Einige Mutationen verursachen Übergewicht,andere halten dünn»Zu etwa 70 Prozent sind die Erbanla-

gen dafür verantwortlich, dass jemand Überge-wicht entwickelt«, meint die Wissenschaftlerin.Mehrere Gene, die das Gewicht beeinflussen,sind bereits bekannt. Aktuell interessieren dieWissenschaftler besonders die Veränderungendes so genannten MC4R-Gens. Etwa zwei Pro-zent der Menschen mit extremem Übergewichtzeigen Mutationen in diesem Gen. Es liefertden Bauplan für den Melanocortin-4 Rezeptor(MC4R). Dieser Rezeptor kommt vor allem imHypothalamus vor, einer Struktur im Gehirn.Der MC4R beeinflusst den Energiehaushalt desOrganismus und reguliert das Körpergewicht.Die Marburger Forscher haben im MC4R-Geneinige Funktionsverlust-Mutationen identifi-ziert, die zu Übergewicht prädisponieren; einPolymorphismus im selben Gen jedoch führt zueinem niedrigeren Gewicht.

»Die Kinder und Jugendlichen mitMutationen im MC4R-Gen sind mutmasslichdeswegen adipös, weil sie mehr Hunger habenund vielleicht auch noch gleichzeitig wenigerKalorien verbrennen als andere«, so Anke Hin-ney. Das war in vergangenen Zeiten ein Evolu-tionsvorteil. Menschen, die aufgrund ihrergenetischen Veranlagung gut Energie spei-chern konnten, also ‚sparsame Gene’ hatten,waren im Vorteil. Denn wer in guten Zeiten aus-reichende Fettreserven bildete, überstand auchHungerperioden. In den Industrienationenkehrt sich dies aber nun um: Die modernenLebens- und Ernährungsgewohnheiten (hoch-kalorische Nahrung an jeder Strassenecke,

Fernsehkonsum, Bewegungsarmut) begünsti-gen Übergewicht. Daher nehmen Menschenmit der entsprechenden erblichen Veranlagungoft extrem zu. Übergewicht ist beispielsweiseein entscheidender Risikofaktor für Herz-Kreis-lauf-Erkrankungen, Zuckerkrankheit (DiabetesTyp 2) und verschiedene Krebsformen.

Eine Vielzahl von Erbanlagenspielt eine Rolle»Neben dem MC4R und Umweltfakto-

ren müssen noch eine Vielzahl weiterer Erban-lagen eine Rolle spielen«, meint Anke Hinney.»Daran arbeiten derzeit die Genforscher.« Sieist überzeugt: »Für die Ausprägung desGewichts gilt, wie für die Körpergröße, dass dieerhebliche Streubreite zu einem großen Teildurch die Gene beeinflusst wird. Zu selten wirdzur Kenntnis genommen, dass es stark Überge-wichtige wegen ihrer genetischen Veranlagungkaum oder nur sehr schwer schaffen können,dauerhaft deutlich abzunehmen. Wichtiger ist,dass auch stark Übergewichtige lernen, sichselbst zu akzeptieren.«

Stark übergewichtige Kindersind benachteiligtDa ist zum Beispiel das extrem adipöse

Mädchen, das Anke Hinney aus einer Familien-untersuchung zum MC4R-Gen kennt und das,ebenso wie sein adipöser Zwillingsbruder,genetisch ‚vorbelastet’ ist. Eine dauerhafteGewichtsreduktion konnte bislang, trotzt inten-siver Therapien, nicht erzielt werden. Kinder, inderen Fettgewebe das Hormon Leptin nichtproduziert wird, sind extrem adipös. Das Gehirnerhält bei diesen Kindern kein Sättigungssignal

Klinische Forschergruppe Marburg - 2003Anke Hinney

37 News & Confuse · Portrait · Treffen

von den Fettzellen. Diese Kinder sind deshalbständig hungrig, sie können kein Essen stehenlassen. Erst nach der Gabe des fehlenden Hor-mons kann der Appetit und die Nahrungsauf-nahme reguliert werden. Bei diesen Kindern istfast das gesamte Verhalten (beispielsweiseauch Spielen und Schlafen) von dem Fehlen deswichtigen Botenstoffs beeinträchtigt »Da hilftkein Gerede vom ungesunden Eßverhalten, diegenetischen Mechanismen gilt es aufzuklärenund therapeutisch zu nutzen«, wünscht sich dieengagierte Wissenschaftlerin. »Das ist aller-dings schwieriger als wir bei Beginn unsererForschungsarbeiten dachten«.

Lieblingsfach Biologie schon in der SchuleDie Biologie, speziell die Genetik, war

schon im Kursunterricht der Schule das interes-santeste Fach für sie. Wieviel am Verhalten istgenetisch vorher bestimmt? Diese Frage faszi-nierte sie von Anfang an. Ihr Studium der Bio-logie in Bielefeld, Tübingen und Brighton been-dete die 39-jährige Wissenschaftlerin mit derPromotion in der Humangenetik. In der Düssel-dorfer Knochenmark-Spenderzentrale sammel-te sie wichtige praktische Erfahrungen. Mar-burg wurde für die geborene Bielefelderinschließlich die Stadt ihrer Wahl – beruflich undpersönlich.

Sie führt den Besucher gern ins Dach-geschoss und genießt den tollen Blick vom Kli-nik-Balkon auf Marburg, die Oberstadt, in dieman sogar per Fahrstuhl gelangen kann (waseine Adipositasforscherin natürlich nur selten

nutzt...), das Landgrafenschloss und die Elisa-bethkirche. Irgendwo dazwischen liegt auch ihrzu Hause. Weder Wind noch Wetter können siedavon abhalten den täglichen Arbeitsweg (aufdem Rückweg inclusive Steigung) mit demFahrrad zurückzulegen. Die Arbeit im Gartengleich am Haus bereitet ihr große Freude. Dieerste Ernte vom gelben Kirschbaum hat sieallerdings über das Warten auf ein leuchtendesRot der reifen Früchte fast verpaßt. »Eigentlichein bisschen peinlich für eine Biologin«, AnkeHinney lacht herrlich offen. Humor ist eine vonihren Stärken.

Die zierliche Wissenschaftlerin arbeitetgemeinsam mit Ihren Mitarbeitern täglich oftzehn Stunden und mehr an der Aufklärung vongenetischen Ursachen der Adipositas. Im Laborüberlässt sie das Feld allerdings gern den Labo-rantInnen. »Die Routinearbeit machen sie vielbesser und schneller« sagt sie. Bei der Ein-führung von neuen Methoden sieht man siedann aber schon mal im Labor stehen. Meistenssitzt sie jedoch am Computer, arbeitet an denAuswertungen der Laboruntersuchungen,schreibt Veröffentlichungen, treibt die Projektevoran oder kümmert sich um neue Anträge. Einreger fachlicher Austausch mit den anderenMitgliedern der Arbeitsgruppe gehört ebenfallszum täglichen Programm.

Ein neues großes Forschungsvorhabenist bereits angedacht: »Ein kooperatives Netz-werk aus vielen Teilprojekten, in denen Medizi-ner verschiedenster Fachrichtungen, Genetiker,Tierphysiologen, Zellbiologen, Psychologenund andere Wissenschaftler zusammenarbei-

ten«, schaut Anke Hinney schon voraus. »Esgibt viele gewichtsrelevante Facetten, die beider Adipositas zu berücksichtigen sind und ver-schiedene Varianten, die noch zu erforschensind. Wir brauchen große Fallzahlen.« Und dieAdipositas braucht Vernetzung.

Persönlicher Steckbrief

Berufliche Ziele: Ich wüsste gern alles über Gene, die an der Adipositas beteiligt sind und wie sie sich therapeutisch nutzen lassen.

Was sie an ihren Mitmenschen besonders schätzt: Toleranz und Offenheit.

Was sie an ihren Mitmenschen ärgert: Arroganz und Überheblichkeit. Vor allem Miesepetrigkeit kann sie nicht ausstehen.

Liebste Freizeitbeschäftigung: Gartenarbeit, Lesen, Kino, Radfahren.

Lieblingsbücher: Krimis, gern von Henning Mankell, die sie extrem spannend aber manchmal zu brutal findet.

Lieblingsmusik: Ganz bunt, Pop und Klassik.

Traumziel: Einmal in der Antarktis Pinguine beobachten.

Bagels, Soft Drinks und GrillettenPlant & Animal Genome XII in San Diego

Januar ist Reisezeit für Genomforscher. Zumnunmehr zwölften Mal traf man sich in SanDiego abseits allen Trubels im Hotelreservoirdes »Town and Country Hotels« und tauschtesich über Fortschritte, Trends und neueste Ent-wicklungen auf dem Gebiet der Nutztier- undPflanzengenomforschung aus. Zur Klarstellung:Die Nutztiergenomforschung kommt in diesemArtikel leider zu kurz. Und zur Grillette im Titel.Diese war das Pendant eines untergegangenenLandes zum Hamburger. Wie dieser einer spezi-fischen Fanschar vorbehalten und geschmack-lich, na ja, kommen wir lieber zum Thema.

Zum XII. PAG Meeting angereist waren1400 Wissenschaftler aus aller Welt. Auf einigeVorträge, wie auf jenen zur Reisgenomfor-schung in China von QiFa Zhang wartete manleider vergebens. Ungefähr 10% der angemel-deten Teilnehmer hatten Probleme mit den Ein-reisebestimmungen. Wie in der Vergangenheitgab es mehr Abstracts und Poster als Teilneh-mer. Insgesamt über 1500. In insgesamt über400 Vorträgen, die in 80 Workshops organisiertwaren, präsentierte man seine Forschung. Erst-mals gab es keinen eigenen Arabidopsis Works-hop während des »Plant and Animal Genome

Meetings«. Was auf den einen oder anderenzuerst befremdlich wirkte, entpuppte sichschnell als logische Konsequenz der Entwick-lung. Vorträge über die Forschung am Modell-system Arabidopsis gab es zahlreiche. Diesewaren jedoch eingebettet in den pflanzen- oderthemenspezifischen Workshops. Bei diesemreichhaltigen Angebot war auch klar, dass dieQual der Wahl Alltag wurde. Hier wäre einezukünftig bessere Abstimmung durch die Ver-anstalter wünschenswert. Der Trend auch indiesem Jahr ging in Richtung automatisierteHochdurchsatztechnologien gekoppelt mit

News & Confuse · Treffen 38

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einer automatisierten Datenauswertung undInterpretation.

Ein besonderes Interesse galt den am Horizont bereits schimmernden

neuen internationalen Sequenzierungsaktivitä-ten. Ende des vergangenen Jahres fanden inWashington diverse Workshops hierzu statt.Über die anstehende Sequenzierung von Maiswurde hinter vorgehaltenen Händen bereitsviel getuschelt. Konkret wurde ein solches Vor-haben aber während des PAG Meetings nochnicht. Im Plenarvortrag von Scott Tingey vonDuPont/Pioneer zur Maisgenomorganisationund der Nutzung dieser Daten in der Pflanzen-züchtung gab es eine klare Kehrtwende zu sei-nen Vorträgen anderer Jahre. Die Sequenzie-rung von Mais, so Tingey, ist absolut notwendigund muss jetzt kommen. Die Kosten für eineBAC Endensequenzierung und Annotationschätze er auf 2 Mio. und die Erstellung einerArbeitsversion der Sequenz des Maisgenomsauf 40 Millionen US Dollar. Ebenfalls viel gere-det wurde über eine mögliche Sequenzierungvon Tomate. Tomate ist ein hervorragendesModell für alle Nachtschattengewächse (z.B.Kartoffel) und durch die weltweit existierendebiochemische Expertise perfekt zur Genfunkti-onsaufklärung geeignet. Zukünftige internatio-nale Sequenzierkonsortien werden, das wurdein Gesprächen deutlich, Sequenzierung undfunktionale Genomforschung verbinden müs-sen.Aus diesen Gründen ist eine Beteiligung ansolchen Verbünden lohnenswert, falls man et-was vom Kuchen abbekommen möchte. Leidersteht Deutschland bei diesen Aktivitäten tradi-tionell etwas außen vor. Für das Humangenomwurden von Deutschland 4% der Sequenz-daten der internationalen Forschergemein-schaft zur Verfügung gestellt. Kopfschüttelndbestaunt wurden die konkreter werdendenIdeen, das Weizengenom zu sequenzieren.Durch die Hexaploidie des Weizens und die

geschätzte Genomgröße von 16.000 Megaba-sen (Mb) eine immense finanzielle und logisti-sche Aufgabe. Das menschliche Genom als Ver-gleichsmaßstab oder jenes von Mais besitzen3.200 bzw. 3.000 Megabasen.

Immer größere Bedeutung erlangenProjekte zur komparativen, also der verglei-chenden Genomforschung. Durch den Vergleichvon den Getreidegenomen, z.B. Reis, Gersteund Weizen, lassen sich immer bessere Rück-schlüsse auf evolutionäre Prozesse ziehen undGenombereiche eingrenzen, in welchen überArtgrenzen hinweg, z.B. Resistenzgene, konser-viert sind. Tim Sutton aus Australien beschäftigtsich mit Genen, die einen Einfluss auf die Meio-se besitzen. Er verglich Genombereiche des 3DGenoms von Weizen mit denen des Chromosom1 von Reis. Jeweils ca. 1/10 der Chromosomenvon Reis und Weizen studierte er genauer. Über1.000 Gene wurden für die fast 7 Mb große Re-gion in Reis mit Hilfe der Bioinformatik vorherge-sagt. Diese zeigen wiederum Ähnlichkeit zu ins-gesamt 280 Weizen ESTs und 80% dieser konn-ten durch DNA Blots bereits bestätigt werden.

Eine neuere Methode zur Genfunktionsaufklärung ist das TILLING. David Caldwell vom

Scottish Crop Research Institute hat eine Platt-form zum TILLING von Gerste aufgebaut. MitHilfe dieser Methode erzeugte Phänotypenkönnen auf einer Webseite eingesehen werden.Zurzeit ist Caldwell in der Lage, 50 Tilling Ger-stenlinien im Jahr zu erzeugen, durch weitereInvestitionen kann diese Plattform aber auchentsprechend erweitert werden. Die Frage nachKoordination solcher Aktivitäten tut sich auf.Alleine in Europa existieren größere TILLINGPlattformen in U.K., Frankreich und Spanien.Für Deutschland ist deren Aufbau in GABI 2geplant. Transparenz und Koordination könnenhier helfen, unfruchtbare Dopplungen zu ver-meiden und Erfahrungen auszutauschen. So

soll in Frankreich das für das TILLING benötig-te Restriktionsenzym CEL 1 bereits kloniertworden sein und könnte dessen mühsame Iso-lation aus Sellerie in Zukunft hinfällig machen.Der lange Atem, den gute Forschung benötigt,wurde im Vortrag von Steve Tanksley von derCornell University deutlich. Ein AdvancedBackcross (AB) – QTL Programm an Tomatebegann dort bereits 1995. Heute hat man überdieses Programm perfekte fast isogene Linien(NILs) von Kulturtomaten mit Chromosomen-stücken weit entfernt liegender Tomaten vorlie-gen. Eine Ressource, die die Züchtung vonneuen, verbesserten Kultursorten erleichtert.Dass auch bei der Markerentwicklung Hoch-durchsatz und Multiparallelität immer mehrzum Tragen kommen, bewies Alexander Witten-berg aus Wageningen. Eine DArT genanntechipbasierende Methode für ein genetischesFingerprinting könnte die Kosten reduzierenhelfen und die Anwendung molekularer Markerin der Pflanzenzüchtung auch für kleinere Fir-men lohnender machen. In eine ähnliche, wennauch nicht von der Gelelektrophorese unab-hängige Richtung geht die TRAP Technik. TRAPsteht für »Target Region Amplification Poly-morphsim« und nutzt die derzeitig über 20Mio. verfügbaren ESTs für Analysen.

Über zahlreiche weitere Highlightswurde auf dem PAG Meeting in San Diegoberichtet. Der Besuch in San Diego hat sichgelohnt um Trends aufzuschnappen und vorallem, um mit Kollegen aus aller Welt zu disku-tieren und um zukünftige gemeinsame Akti-vitäten zu planen. Damit sich die Klammer zumAnfang des Artikels schließt, eine Anmerkungzur Versorgungssituation beim PAG Meeting.Diese war wie jedes Jahr gewöhnungsbedürf-tig, aber verhungert ist auch beim 12. PlantAnimal Genomics niemand. Das hervorragendeFrühlingswetter weckte die Vorfreude auf denSommer 2004.

Hotelreservoir des Town and Country Hotels in San Diego. Frühlingshafte Temperaturen luden ein zu Spaziergängen oder zum Gedankenaustausch am Pool.

39 News & Confuse · Treffen

ERA Net Plant Genomics Kick-off Meeting in Den Haag, Januar 2004

Seit Januar läuft das EU Projekt »EuropeanResearch Area Network Plant Genomics« (ERANet PG) und verbindet 13 Pflanzengenompro-gramme aus 11 Ländern. Insgesamt stehendem Netzwerk 2,2 Mio. Euro EU Fördermittelfür eine Laufzeit von 4 Jahren zur Verfügung.GenomXPress berichtete regelmäßig über die-se in die Zukunft Europas weisende Aktivität.Damit leistet die Pflanzengenomforschungabermals Pionierarbeit par excellence. DiesesNetzwerk ist die konsequente Weiterentwick-lung der seit zwei Jahren laufenden Kooperati-on zwischen Génoplante und GABI und eröff-net eine neue Dimension hin zu paneuropäi-schen Programmen. Von den Netzwerken er-wartet man Impulse für den Aufbau eines euro-päischen Forschungsraums und das 7. For-schungsrahmenprogramm ab 2007. Insgesamt19 Netzwerke werden derzeitig durch die EUgefördert und deren Themenspektren sind sovielfältig wie die Forschungslandschaft Euro-pas. Eine bereits erschienene Broschüre zu die-sen Netzwerken fasst alle geförderten Aktivitä-ten zusammen. Informationen und die Bro-schüre finden Sie auf den EU Webseiten unterhttp://europa.eu.int/ comm/research/fp6/coordi-nation/era-net_en.html. Das Verfahren ist fürden Aufbau weiterer Netzwerke nach wie voroffen.

Frau Carmelita Stoffels betreut das ERANet PG in der europäischen Kommission. Sienutzte die Gelegenheit, die Visionen des 6.Rahmenprogramms erneut herauszustellen.Frau Stoffels betonte auch, dass das ERA Netneben dem Artikel 169 die einzige Möglichkeitist, auf der Programmebene die Forschung inEuropa besser zu koordinieren.

Das ERA Net PG hat für die EU Modellcharakterbeim Aufbau neuer Netzwerke. Bei der

Evaluierung erzielte das ERA Net PG exzellenteNoten. Mit dem Wissen um die zahlreichen, inder Warteschleife stehenden, nationalen Pro-gramme, die sich um eine Mitgliedschaft im

ERA Net PG bewerben, interessierte die Teil-nehmer des Kick-off Meetings vor allem dieMöglichkeiten der Erweiterung des Netzwerks.Mit Aufnahmeanträgen aus Ungarn, Portugal,Schweden und der belgischen Provinz Walloni-en ist in naher Zukunft zu rechnen oder dieseliegen bereits vor. Aber auch Polen, Estland,Bulgarien und Rumänien haben ihr Interesseam ERA Net PG bekundet. Betont wurde auchdie Bedeutung der Transparenz des ERA Net PGzu allen Partnern, Kandidatenländern aberauch zu anderen Aktivitäten im 6. Forschungs-rahmenprogramm. Die Technologie PlattformPflanzengenomforschung und Biotechnologie,aber auch die Aktivitäten um die Schaffungeines European Research Councils gehörenhierzu. Beim Durchblättern der ERA Net Bro-schüre offenbaren sich auch Anknüpfungs-punkte zu bereits geförderten Aktivitäten. EinNetzwerk zu sozialen Aspekten der Genomfor-schung lädt genau wie Netzwerke zur Lebens-mittelsicherheit zur Kooperation und Synergie-bildung ein. Für die nächste Antragsrunde lie-gen darüber hinaus Anträge anderer Genom-forschungsprogramme vor und können dasPotential des eigenen Netzwerkes stärken.

Bereits begonnen wurde mit einer Be-fragung zu den Erfahrungen aus gemeinsamenProjekten zwischen Deutschland, Frankreich,Spanien und den USA. Handlungsbedarf sehendie befragten wissenschaftlichen Koordinato-ren und involvierten Politiker vor allem bei derNachhaltigkeit der Förderung, der Schaffungtransparenter und einheitlicher Strukturen, beider gemeinsamen Verwertung von Ergebnissenund beim gemeinsamen Projektmanagement.Jährliche und zu definierten Zeiten stattfinden-de Ausschreibungen und einheitliche Begut-achtungsregeln stehen ebenso auf der »to do«bzw. Wunschliste der Befragten.

Herr Micha, der Betreuer des ERA NetPG auf deutscher Seite von der PTJ GmbHbegann mit der Erarbeitung eines Glossars. MitHilfe dieses Glossars soll die Kommunikationerleichtert und Schlüsselwörter identifiziert und

erläutert werden. Dieses Glossar soll der Iden-tifizierung der so genannten »Best Practice«nach Analyse der einzelnen nationalen Pro-gramme dienen. Könnte also Richtschnur fürzukünftige gemeinsame Pflanzengenompro-gramme werden.

Jedes Netzwerk bedarf einer formalen Struktur. Aber…Es darf nicht vergessen werden, dass

eine verbesserte und schlagkräftigere europäi-sche Wissenschaft die zentrale Aufgabe derERA Net Initiative bleibt. Die Administrationsoll transparenter werden und einheitlicheRegelungen finden. Nur so können zukünftige,gemeinsame Programme zur Pflanzengenom-forschung und Pflanzensystembiologie gestar-tet und finanziert werden. Zuviel hängt vomErfolg dieser Initiative ab.

Für viele Wissenschaftler wird das ERANet PG beim diesjährigen Plant Genomics Euro-pean Meeting in Lyon erstmals in Erscheinungtreten und seine Ideen und die bis dahin gelei-stete Arbeit vorstellen. Plant-GEMs wird damitauch zur Drehscheibe zwischen Wissenschaft-lern, Projektmanagern, Politikern und den Pro-jektträgern und damit zu einem weiterenGrund, Forschungsergebnisse dort vorzustellen.

Erste Informationen zum ERA Net PGfinden Sie unter der im Aufbau befindlichenWebseite:www.erapg.org

Arbeitsatmosphäre beim Kick-off Meeting

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Wissenschaft lebt durch Ideen, innovativesHandeln, den Gedankenaustausch und Investi-tionen in die Zukunft. All dies vereint das deut-sche Pflanzengenomprogramm GABI. Zum vier-ten Mal trafen sich die im BMBF Forschungs-programm GABI organisierten Wissenschaftlerzu ihrem jährlichen Statusseminar in Bonn. Dieerste GABI Programmphase wurde Ende 2003größtenteils abgeschlossen. Das diesjährigeStatusseminar gab somit auch den Startschussfür die zweite Programmphase. GABI 2 wird diedeutsche Pflanzengenomforschung bis überdas Jahr 2007 bündeln und strukturieren.Während es in der ersten Programmphase vorallem um die Schaffung der für die Pflanzenge-nomforschung notwendigen Technologien,Plattformen und Ressourcen ging, wird derFokus in GABI 2 die Anwendung und Verwer-tung dieser Erkenntnisse und Technologienstärker betonen. Grundlagenforschung undderen Anwendung gehen Hand in Hand. Diefunktionale Genomforschung, das wurde in denletzten Jahren klar, ist kein Strohfeuer sonderneine Vision mit langem Atem und bedarf derpolitischen Unterstützung. In GABI 2 geprägtwird der Begriff der Brückenprojekte. Diesekombinieren Forschungsarbeiten an Modellsy-stemen (Arabidopsis und Gerste) und den Kul-turpflanzen. Damit dokumentiert das deutschePflanzengenomprogramm GABI auch, dass esin der zweiten Programmphase nicht mehr nurdarum geht, international verloren gegangenesTerrain zurück zu gewinnen. Mit GABI 2 wirdZukunft gestaltet und werden neue Wegebeschritten.

In der Eröffnungsrede gingPeter Lange vom Bundesministerium

für Bildung und Forschung auf die Exzellenz derin GABI1 erzielten Forschungsergebnisse ein.Das Ziel, durch GABI nationale Kompetenzclu-ster zu schaffen, wurde erreicht.

Die GABI zugrunde liegende »Public-Private« Partnerschaft hat sich bewährt undgarantiert auch in Zukunft den Erfolg des Pro-

gramms. GABI wurde und bleibt ein attraktiverPartner für andere Genomprogramme in Euro-pa. Durch die aktive Mitarbeit am »ERA NetPlant Genomics« gestaltet GABI aktiv For-schungsstrukturen in Europa und für Europamit. Trotz aller Schwierigkeiten in der Haus-haltslage der vergangenen Jahre gelang es undwird es auch in Zukunft gelingen, GABI bis2007 mit mindestens 10 Mio. Euro pro Jahr zufördern, so Lange. Eine Investition in die Zu-kunft Deutschlands und Europas. Die gutenErfahrungen der Zusammenarbeit mit anderenLändern sollen genutzt werden, um transatlan-tische Kooperationen mit Nordamerika aufzu-bauen.

Neben dieser stärkeren Internationali-sierung der Genomforschung ist die Vernetzungmit nationalen Genomprogrammen essentiellund momentan noch nicht an den Erfordernis-sen orientiert. Die Teilnahme von Vertretern desNetzwerkes zur strukturellen und funktionellenGenomforschung an Mikroorganismen (Geno-Mik) und des NGFN beweisen aber den Willender GABI Community, diesen Weg aktiv und alstreibende Kraft zu beschreiten, betonte Lange.

Globale Forschung und ein deutscher HürdenlaufDieter Berg von der Bayer Crop Science

AG setzte sehr ähnliche Akzente. Er sprach alsVertreter des Wirtschaftsverbandes zur Förde-rung der Pflanzengenomforschung GABI e.V.(WPG). Der Besuch des GABI Statusseminars istzur Routine geworden und dessen Wandel ineine mehr und mehr internationale Veranstal-tung wird von allen WPG Mitgliedern begrüßt,sagte Berg. Neben der Bestandsaufnahme dererreichten Forschung soll das diesjährige Semi-nar Anknüpfungspunkte zu GenoMik, demGenomprogramm zur Erforschung von bakteri-ellen Genomen, sichtbar machen. Damit legtGABI den Grundstein für zukünftige, gemein-same Projekte.Neben der Genomforschung ver-folgt die Industrie in diesem Jahr vor allem dieUmsetzung der europäischen Richtlinien zum

Anbau genetisch veränderter Kulturpflanzen.Jetzt ist die Zeit auf Konsequenzen hinzuwei-sen, wenn die Gesetzesvorlage der Bundesre-gierung in ihrer jetzigen Form den Bundesratpassiert. Obwohl grundlagenorientierte For-schung durch das Gesetz nicht direkt berührtwird, wird die Rückkopplung auf diese massivsein. Pflanzenzüchtung und die konkurrenz-fähige landwirtschaftliche Produktion werdendurch diese Gesetzesvorlage massiv beein-trächtigt (s. auch S. 32-35).

Thomas Altmann, Vertreter des wissen-schaftlichen Koordinierungskomitees in GABI(SCC), fokussierte auf die erreichten wissen-schaftlichen Ergebnisse der zurückliegendenFörderphase und betonte die Bedeutung vonGABI 1b als Brücke zwischen der ersten und derzweiten Förderphase. GABI ist in Europa auchein Paradebeispiel für die internationale Zu-sammenarbeit und die internationale Vernet-zung nationaler Forschungsprogramme. Die Zusammenarbeit mit der französischen Partne-rinitiative Génoplante war und bleibt die trei-bende Kraft beim Aufbau paneuropäischerInteraktionen. Diese Zusammenarbeit initiierteweiterführende Aktivitäten zur Schaffung eineseuropäischen Forschungsraums.

Bonner Visionen und dieZukunft von GABI?Einen ersten Einblick in das Kommende

gab Ralf-Michael Schmidt (BASF Plant Science)als Vorsitzender des internen Gutachtergremi-ums von GABI (SAC). Während der Ausschrei-bungsphase GABI 2 wurden 46 Projektideeneingereicht. Größtenteils handelt es sich umVerbundvorhaben. Das beantragte Fördervolu-men übersteigt 67 Mio. Euro. Davon waren 56Mio. Euro (ca. 80%) beantragte Zuwendungendurch das BMBF. Der Evaluierungsprozess warerstmalig ein zweistufiger (internationaler»Peer Reviewing« Prozess und interne Begut-achtung durch das interne wissenschaftlicheBeratergremium SAC). Die erste Stufe der wis-senschaftlichen Begutachtung (Peer Revie-

Bonner FrühlingsgefühleDas vierte GABI Statusseminar

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wing) war im Rücklauf sehr mangelhaft, sagteSchmidt. Dieser Prozess muss zukünftig inten-siver begleitet werden. Von den 46 eingereich-ten Anträgen wurden 16 der Kategorie A =beste Begutachtungsnote zugeordnet. Das Ge-samtbudget dieser zur Förderung empfohlenenProjekte umfasst knapp 23 Mio. Euro. Beieinem Anteil von 5 Mio. Euro als Eigenanteil derIndustrie liegt die Förderquote bei über 20%.Eine Steigerung von über 10% im Vergleich zuGABI 1 und für einen visionären Forschungs-zweig wie die Genomforschung nicht vonschlechten Eltern. Das Interesse an der Umset-zung der Forschungsergebnisse aus der funk-tionalen Pflanzengenomforschung ist gegeben.

Metastrukturen für die deutsche GenomforschungFrank Laplace vom BMBF öffnete den

Blick für den notwendigen Aufbau nationalerMetastrukturen. ZEUS 2020, die Zukunftsinitia-tive Ernährung, Umwelt und Gesundheit, zieltauf die Vernetzung bestehender Forschungs-programme und Ressourcen ab. Fundamentvon ZEUS wäre eine explorative Grundlagen-forschung. Auf diesem grundlegenden, neuenWissen bauen können anwendungs- und ver-wertungsorientierte Programme wie GABI,GenoMik etc. aufbauen. Laplace betonte, dassdie Genomforschung auch in Zukunft ein zen-trales Feld der Forschungsförderung im BMBFbleibt. Er unterstrich die Notwendigkeit der Ver-netzung der in Deutschland existierendenStrukturen. Eine Synergie halten Sie mit demGenomXPress in den Händen. Diese auf diewissenschaftlichen Arbeiten zu übertragenmuss in der zweiten Programmphase gelingen.

Neben diesen nationalen Bemühungenbleibt die internationale Zusammenarbeit undhier vor allem das ERA Net Plant Genomics unddie dieses Netzwerk treibende Kooperationzwischen Frankreich, Spanien und Deutschlandessentiell für GABI, so Laplace. Innereuropäischkönnte die Zusammenarbeit durch die Einbe-

ziehung der Niederlande und Ungarns undtransatlantisch durch Kooperationen mit denUSA und Kanada mit dem Ziel wachsen, dieExpertise und kritische Masse von GABI zuerhöhen. Für den Motor dieser Aktivitäten, derGénoplante – GABI Kooperation, schlug Lapla-ce die Schaffung gemeinsamer Programmstruk-turen vor.

Wissenschaftliche Schwerpunkte in Bonnwaren die Vorträge der drei neu beru-

fenen Vertreter des GABI GutachtergremiumsSAC Inge Broer (Universität Rostock), WilhelmGruissem (ETH Zürich) und Beat Keller (Univer-sität Zürich). Frau Broer schlug in ihrem Vortragdie Brücke von der Genomforschung zum Mole-cular Farming und der Nutzung der BiofabrikPflanzenzelle zur Plastikproduktion.

Grundlagenorientierter aber mitimmenser Bedeutung für Entwicklung undErtrag von Pflanzen war der Forschungsberichtvon Gruissem über das RetinoplastomaproteinRBR. Dieses für die Zellteilung essentielle Pro-tein in pflanzlichen Stammzellen (Merisdemzel-len) hat Einfluss auf andere, für die Zellteilungund Zelldifferenzierung essentielle Gene.

Beat Keller ging auf das notwendigeVerständnis evolutionärer Prozesse für eineerleichterte Isolierung von Zielgenen in Kultur-pflanzen ein. Einfache und übertragbare Mo-delle sind notwendig, um im Weizen Resistenz-gene gegen z.B. pilzliche Erkrankungen zu fin-den. Für Weizen ist ein solches Modell Einkornnoch gut konserviert. Reis, das weltweiteModell der Getreidepflanzen, ist nur bedingtfür diese Arbeiten nutzbar. Ungefähr 20% derWeizengene können im vollständig sequenzier-ten Genom (Arbeitsversion) von Reis lokalisiertwerden. Ein anderes Modell für Weizen aus derFamilie der Triticeae ist die GABI ModellpflanzeGerste.

Vertreter von GenoMik und NGFN als Novumwaren erstmals beim Statusseminar

dabei und weiteten den Horizont. Überlappun-gen gibt es u.a. bei den technologischen Platt-formen und den angewandten Methoden. HerrSchreiber vom Nationalen Genomforschungs-netz (NGFN) informierte über den Stand derEntwicklungen einer Genotypisierungsplatt-form zur Erforschung komplexer, menschlicherErkrankungen. Beeindruckend hier der Durch-satz, mit dem man Einzelnukleotidpolymor-phismen (SNP) mit Hilfe dieser Plattform auf-spüren kann. Sicherlich ist diese Technologiefür Fragestellungen in der Pflanzengenomfor-schung immer noch zu teuer, aber die Richtungist damit vorgeschrieben und von den Erfah-rungen können die Pflanzengenomforscher be-reits lernen. Diese Ressourcen kostengünstigfür GABI zu öffnen, war sicherlich der Wunschvieler anwesender Wissenschaftler und Vertre-ter von Pflanzenzuchtfirmen. Für letztererücken die SNPs immer mehr ins Blickfeld einermarkerassistierten Pflanzenzüchtung. Momen-tan scheitert deren Anwendung in Deutschlandan den noch zu hohen Kosten. Überlappungenmit GenoMik, dem Netzwerk für die Genomfor-schung an Mikroorganismen, wurden in insge-samt vier eingeladenen Vorträgen sichtbar. Dasvon der Universität Bielefeld koordinierteGenoMik-Netzwerk gliedert sich in die drei Ver-bünde Umweltschutz, Biotechnologie undLandwirtschaft. Logisch, dass bei letzteremzahlreiche Anknüpfungspunkte ins Auge ste-chen müssen. Bakterielle Erkrankungen, derFokus von GenoMik, sind trotz ihrer Bedeutungfür die deutsche Landwirtschaft in GABI nochnicht berücksichtigt und auch wuchsförderndeBakterien durch Symbiosen sind noch ausge-klammert. Das Momentum beim Statusseminarstimmte und das Interesse an einer Zusam-menarbeit zwischen GenoMik und GABI warsichtbar. Packen wir es an, war in den Pausenoft zu hören.

Hundertzwanzig Teilnehmer aus In- und Ausland genossen die offene Atmosphäre beim 4. GABI Statusseminar in Bonn.

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GABI ein weltweites MarkenzeichenDurch die konsequente Konzentration

auf internationale Zusammenarbeit und dieÖffnung für multinationale Projekte konntesich GABI in den zurückliegenden Jahren zumweltweiten Markenzeichen für die pflanzlicheGenomforschung entwickeln. Bereits beim ers-ten GABI Statusseminar 2001 waren Kollegenaus England, Frankreich, Spanien, Niederlan-den und den USA eingeladen, um über ihreAktivitäten zu berichten. Seit dem letzten Jahrist das Statusseminar Plattform für Projektfort-schrittsberichte gemeinsamer französisch-deutscher Forschungsprojekte. In diesem Jahrkonnte aber auch auf die trilateralen Aktivitä-ten zwischen Frankreich, Spanien und Deutsch-land und die zweite Phase Génoplante – GABIKooperation verwiesen werden. In der zweitenPhase der Zusammenarbeit mit Génoplantewerden insgesamt fünf neue Forschungsvorha-ben mit klar angewandten Bezügen begonnen.Insgesamt sind sieben privatwirtschaftliche Un-ternehmen in diese Projekte integriert undgarantieren einen zügigen Wissenstransfer vonder Laborbank in die Anwendung. Ebenfalls mitGABI 2 werden erstmals in Europa trilateraleProjekte zwischen drei nationalen Forschungs-programmen beginnen. Insgesamt neun For-

schungsvorhaben sind zur Förderung durch dasBMBF, das Ministre de la Recherche in Frank-reich und das MCyT in Spanien vorgeschlagen.Pablo Vera aus Valencia stellte die gemeinsa-men Forschungsideen vor.

Willem Stiekema, Koordinator despflanzlichen Parts in »Biosystems Genomics«,dem niederländischen Programm zur funktio-nalen Genomforschung, erläuterte dessenSchwerpunkte. Auch dieses ist wie Génoplanteund GABI als »Public-Private« Partnerschaftkonzipiert und fokussiert auf Arabidopsis alsModellorganismus, Kartoffel und Tomate alsKulturpflanzen. Des weiteren nutzte Stiekemadie Möglichkeit als Koordinator des ERA NetPlant Genomics (ERA Net PG), dessen Strukturund Ziele den Anwesenden näher zu bringen.Ähnlich der europäischen Entwicklung bei derSchaffung eines Binnenmarktes ist es das Ziel,einen internen »Markt« für die Wissenschaft zugestalten, um die derzeitige Fragmentierung zuüberwinden und um Synergieeffekte zwischenden Mitgliedsländern zu entwickeln.

Wahl eines neuen SCCMit dem Ende der ersten GABI-Phase

wurde auch die Wahl eines neuen wissen-schaftlichen Koordinierungskomitees (SCC)notwendig. Bis auf Christian Jung aus Kiel stell-

ten sich alle Mitglieder für eine neue Amtszeitzur Verfügung und wurden gewählt. Für fri-schen Wind sorgt Christiane Gebhardt ausKöln. Zum Vorsitzenden des SCC für das ersteJahr wurde Bernd Weisshaar gewählt.

Quintessenz aus BonnDas vierte Statusseminar machte Mut

für die kommende zweite Phase von GABI.GABI 1 ist ein solides Fundament für die anste-henden Aufgaben und die in GABI entwickelte»Public-Private« Partnerschaft hat sich be-währt und bleibt eine GABI Erfolgsgarantie. DieGrundlagen für die Genomforschung an Pflan-zen in Deutschland sind gelegt. Nun gilt es,diese in neues Wissen und konkrete Anwen-dungen zu überführen. GABI ist ein Kompro-miss aus Grundlagenforschung und anwen-dungsorientierter Forschung. Die Konflikte ausdieser Konstellation können durch ein gutesManagement und durch gemeinsame Interes-sen innovativ und produktiv genutzt werden.Der eingeschlagene Weg der internationalenKooperation ist eine logische Konsequenz aus-den vor den Genomforschern stehenden Aufga-ben. Diese internationale Arbeitsteilung wirdzum Symbol in den modernen Biowissenschaf-ten. GABI wird diesen Prozess auch zukünftigunterstützen und lenken.

This highlight of the model plant’s molecular biology and functional genomics will be held in the Estrel Convention Centre in Berlin.

Call for registration and abstracts Please visit our web page www.arabidopsis.de. Early bird registration(340,- Euro) deadline is May 15th 2004

Plenary lecture speakers Enrico Coen, Norwich, UK · Detlef Weigel,Tübingen, Germany · Jennifer Fletcher, Albany,USA · Gerd Jürgens, Tü-bingen, Germany · Jian-Kang Zhu, Riverside, USA · Jeff Dangl, ChapelHill, USA · Thomas Mitchell-Olds, Jena, Germany · Gloria Coruzzi, NewYork, USA Ottoline Leyser, York, UK · Marjori Matzke, Salzburg, AustriaJoe Ecker, San Diego, USA · Przemyslaw Prusinkiewicz, Calgary, CanadaSteve Tanksley, Ithaka, USA · Steve Briggs, San Diego, USA

Contact address Dr. Isabell Witt MASC coordinator · Max- Planck Institute of Molecular Plant Physiology, Am Mühlenberg 1 · 14476 Golmphone +49 (0) 331-5678308; fax +49 (0) 331-56789-8308 · witt@mpimp-golm.mpg.de

15. International Conference on Arabidopsis ResearchSeptember 10.–16. 2003 · Berlin

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Ponts de ParisGMOs im Aufbruch? – Das 12. AgroGene Seminar

»Genetisch veränderte Organismen (GMO)nach Beendigung des EU Moratoriums – Aspek-te der Sicherheit, Akzeptanz, Nachweisverfah-ren und die Möglichkeiten«, war der euphori-sche Titel des 12. AgroGene Workshops imFebruar in Paris. Am Fuße eines technischenDenkmals des vorletzten Jahrhunderts, demEifelturm, diskutierte man darüber, wie man inEuropa mit einer Innovation des 20. Jahrhun-derts umgehen wird. Um einige Antworten zumAusgang des Workshops vorweg zu nehmen,nach einem Fall des EU weiten Moratoriumsund der nationalen Umsetzung des europäi-schen Rechts kommen vor allem Analytik, Sta-tistik, Standardisierung und Kalibrierung zumZug. Innovationen und Visionen dieser Techno-logie wurden während des Pariser Workshopsnur am Rande diskutiert. Bürokratie und Angstvor innovativen Veränderungen prägen dieDebatte um die Nutzung der grünen Biotech-nologie seit Jahren in Europa. Unberührt davonsteigen die Anbauflächen gentechnisch verbes-serter Nutzpflanzen weltweit Jahr für Jahr.Allein im letzten Jahr um abermals 15% zumJahr 2002. Auf insgesamt 67 Mio. Hektar wur-den im letzten Jahr massenhaft sechs gentech-nisch verbesserte Kulturpflanzen angebaut.Dies entspricht 125% der Gesamtfläche Frank-reichs betonte Clive James von ISAAA.Weltweitnutzten im letzten Jahr 7 Mio. Bauern dieseTechnologie. Vor allem Kleinbauern (6 Mio.) inEntwicklungsländern konnten ihre Ernteerträgedurch eine entsprechende Sortenwahl stabili-sieren und einen Mehrertrag erwirtschaften.Gesundheitliche Schäden oder negative Ein-flüsse auf die Umwelt konnten trotz weltweitenMassenanbaus mit wissenschaftlichen Metho-den nicht nachgewiesen werden. Damiterscheint die Diskussion in Europa vor allem alsGrabenkampf von Ideologen, um politischeZiele durchzusetzen. Einen Trost gibt es aberdoch. In Europa werden die Analyselaboratori-en an den genetisch veränderten Organismenkräftig verdienen.

Eröffnet wurde der Workshop von Guy

van den Eeden. Van den Eeden ist am Puls derGesetzgebung in Brüssel bei der EU-Kommissi-on tätig. Er machte deutlich, dass er den Opti-mismus des Workshoptitels nicht teilen kann.Europa nach dem Moratorium ist laut van denEeden noch nicht in Sicht. Der Weg in Europableibt holprig und ein sich schlängelnder Pfad.Der Hauptfokus der Lebensmittel- wie auch derProduktionspipeline muss die Analyse von po-tentiellen Risiken für Mensch und Umwelt sein,so van den Eeden. Die Umsetzung und Inter-pretation potentieller Risiken bleibt in den ein-zelnen europäischen Ländern sehr unterschied-lich. Die nebenstehende Übersicht fasst dieseSzenarien für einige Länder beispielhaft zu-sammen.

Vom manchmal beneidenswerten Prag-matismus geprägt bleibt die Herangehenswei-se in den USA. Richard Crowder, Präsident der»American Seed Trade Association« (ASTA)betonte, dass Pflanzenzüchtung und Landwirt-schaft nicht archaisch anmutende Wirtschafts-zweige sind, sondern diese prägen auch in derheutigen, technologieorientierten Gesellschaftihren Wohlstand. Die steigenden Ernteerträgein den letzten Jahrzehnten sind das stabile Fun-dament, auf welchem Amerika fußt. Forschungund technologische Investitionen bleibenGrundlagen dieser Entwicklungen. Die zukünf-tigen Aufgaben werden durch die sich reduzie-renden globalen Ressourcen wie Wasser oderdie pro Kopf der Weltbevölkerung zur Verfü-gung stehende landwirtschaftliche Nutzflächegeprägt sein. Eine Basis ist bereits heute dieweltweite Implementierung der grünen Bio-technologien. Mit Hilfe dieser können Zeit,Kosten, chemischer Pflanzenschutz, Dünger,Wasser und Arbeitsaufwand eingespart wer-den, d.h. die Produktion unserer Nahrung wirdstabiler, effizienter und kann auch in Zukunft imnotwendigen Maße gesteigert werden. Ähnlichbeeindruckend waren die Vorträge von CliveJames und Sandy Thomas. Frau Thomas vertrittdie Nuffield Foundation in Großbritannien, eineunabhängige Vereinigung, die sich seit Grün-

dung 1991 mit ethischen Fragen in Medizinund Biologie auseinander setzt. Diese Stiftungmachte in den letzten Jahren durch zwei Be-richte zu genetisch veränderten Pflanzen vonsich reden. Diese können auf den Webseitendieser Stiftung nachgelesen werden und liefernArgumente für den technologischen Fortschrittan Fallbeispielen, vor allem mit Blick auf dieärmeren Regionen unserer Welt (www.nuffield-bioethics.org).

Paul Vialle, Präsident der französischenAFSSA, betonte die Notwendigkeit, alle natio-nalen Organisationen in Frankreich in einer Ver-einigung zusammenzufassen und mahnte dieEuropäisierung der Strukturen unter Beachtungder kulturellen Verschiedenheiten an. Lebens-mittel sind Kulturgut und damit regional spezi-fisch. Bessere Absprachen zwischen nationalenund europäischen Behörden/Organisationensind notwendig. Vialle betonte auch, dass ver-glichen mit den traditionellen Verhaltenswei-sen von Pflanzenzüchtern, Pflanzensorten von-einander getrennt zu halten und deren Reinheitzu garantieren, der Umgang mit GMOs nichtsNeues ist. Das ist normales Handwerkszeug derPflanzenzüchter seit Generationen.

Die meisten Vorträge während desWorkshops setzten sich mit dem technischMachbaren beim Nachweis von GMOs ausein-ander. Herr Wettach von der deutschen StiftungWarentest geht unter perfekten Bedingungenvon einer Nachweisfähigkeit von 0,05% GMOAnteilen in Nahrungsmitteln aus. Bis heute gibtes noch keine EU weiten Standards für derenNachweis. Diese sollen 2005 spätestens aber2006 existieren und nationale Standards erset-

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News & Confuse · Treffen 44

Ein tierisches VergnügenDer FUGATO Partnering Day in Bonn – ein beeindruckender Erfolg

zen. EUROFINS als eine europaweit aktiveFirma schlug solche verbindlichen Standardsvor. Lediglich autorisierte und anerkannteLaboratorien sollten mit den Tests beauftragtwerden sollten. Die Unabhängigkeit dieser La-boratorien selbstverständlich vorausgesetzt.Die technischen Möglichkeiten, ein fast Nichtsmit den heutigen, molekularen Methoden

nachzuweisen, sind faszinierend. Für die foren-sische Medizin, die Archäologie und andereZweige der Forschung eröffnet dies völlig neueMöglichkeiten. Der Aufwand, mit welchem perGesetz etwas nachgewiesen werden soll, des-sen Gefahr wissenschaftlich nicht belegt ist unddas keine gesundheitliche Relevanz für den Ver-braucher besitzt, ist etwas ernüchternd. Die

Brücken von Paris schlugen noch keine Brückezur Koexistenz unterschiedlicher Produktions-methoden.

Weitere Informationen zum Seminar unddie Präsentationen finden Sie unter:www.formation-conseil.com/seminaires_clubs/agrogene_2004/

Am 11. März trafen sich über einhundert deut-sche Wissenschaftler zum FUGATO PartneringWorkshop im Gustav Stresemann Institut inBonn. Der gebuchte Raum platzte schier ausallen Nähten, und es verging einige Zeit, bis dieStuhlreihen erneut arrangiert waren und jederInteressierte seinen Platz gefunden hatte. Mitdieser Resonanz haben die Veranstalter, dieZüchterverbände und das BMBF/PTJ, nicht ge-rechnet. Dieses Interesse ist ein klarer Beweis,dass das BMBF mit der Ausschreibung zur»Funktionalen Genomforschung am tierischenOrganismus – FUGATO« (s. S. 30) genau richtigliegt. Während des Partnering Days wurdenerste Projektideen vor- und allen Anwesendenzur Diskussion gestellt. Nach weiteren Partnernkonnte Ausschau gehalten und Verbünde ausEinzelprojektideen geformt werden. Der Work-shopcharaker ermöglichte es auch, direkt mitpotentiellen Partnern aus der Wirtschaft in Kon-takt zu treten, um die Projektideen im Anwen-dungsbereich besser zu verankern. Ähnlich demdeutschen Pflanzengenomprogramm ist FUGA-TO als »Public-Private« Partnerschaft konzi-piert. Bereits heute sind 31 privatwirtschaftli-che Zuchtbetriebe oder Züchterverbände andieses entstehende Netzwerk assoziiert. FrankLaplace vom BMBF machte in seinen einleiten-den Worten deutlich, dass die momentan zurVerfügung stehenden 2 Mio. Euro für das Pro-gramm eine erste Investition des BMBF dar-stellen, um FUGATO das Laufen zu ermögli-chen. Dem BMBF ist klar, dass ein Genompro-gramm mit den Ansprüchen von FUGATO einernachhaltigen und intensiveren Förderungbedarf. Mit diesen Geldern könnten vorerstwahrscheinlich vier Verbundprojekte starten.Damit soll ein Zeichen in der deutschen und

europäischen Genomforschungslandschaft ge-setzt werden, um das Programm weiter aus-bauen zu können. Die Forschung in FUGATOwird sich vorerst auf Rinder, Schweine, Hühnerund eventuell Bienen konzentrieren. FUGATOfokussiert auf die Aspekte Tiergesundheit, Tier-ernährung und Produktqualität. Gleichzeitigsoll FUGATO die Basis für eine nachhaltigeWirtschaftsweise im Bereich der Tierzucht undder Lebensmittelproduktion, mit positivenEffekten für Verbraucher-, Umwelt- und Tier-schutz, erweitern helfen. Bis spätestens zum18. Juni 2004 können Projektskizzen in engli-scher Sprache zusammen mit einer maximal 3-seitigen Zusammenfassung in deutscher Spra-che bei der PTJ GmbH eingereicht werden (s.Bekanntmachung auf den FUGATO Webseiten).

Die während des Partnering Workshops vorgestelltenund auf den FUGATO Webseiten hinter-

legten Projektideen gliedern sich in 6 Themen-komplexe. Insgesamt 22 Projektideen wurdenzu den Themen:• funktionale Genomforschung für ein besseres

Verständnis der Fruchtbarkeit von Nutztieren• Infektionserkrankungen und Steigerung

der Immunität• Muskelwachstum und Fettstoffwechsel• Knochen-, Fundamentstabilität und

Konstitution von Nutztieren• funktionelle Genomforschung

an Honigbienen und • Nutzung von Technologieplattformenvorgestellt.Der volkswirtschaftliche Nutzen wurde in zahl-reichen Vorträgen deutlich. Mastitis, eine Euter-

erkrankung am Rind, verursacht allein inDeutschland jährliche Verluste von 0,75 bis 1,0Mia. Euro. Ungefähr 20% der Milchrinderbe-stände sind von dieser Erkrankung betroffen.Die Suche nach dem Stein der Weisen lohnt sichalso. Impfstoffe, Immunochips und Resistenz-züchtung waren wiederkehrende Schlagworteunter dem Themenkomplex Infektionen undImmunität. Ähnlich verhält es sich mit Gentestsund einer molekular assistierten Züchtung vonNutztieren. Als Zentren der funktionalen Ge-nomforschung in FUGATO kristallisierten sichwährend des Partnering Workshops bereits Ber-lin, Dummerstorf (bei Rostock) und Münchenheraus. Faszinierend war es mitzuerleben, wiesich einige der vorgestellten Projekte einemPuzzle ähnlich zusammen fügten. So wurde z.B.bei den Hühnern das Problem von E.coli Erkran-kungen von der Lohmann Tierzucht GmbHumrissen. Die zwei folgenden Interessensbe-kundungen näherten sich genau diesem Pro-blem von der veterinärimmunologischen undder mikrobiellen Seite. Ein perfektes Verbund-vorhaben wäre somit möglich.

Die Frage bleibt, wie man mit den zur Verfügung stehen-

den knappen finanziellen Mitteln derartige Ver-bundvorhaben aus der Taufe heben kann. Viel-leicht ergeben sich für dieses Problem Lösungs-ansätze aus dem »Jahr der Technik« oder dem»Jahr der Innovation«. Die deutschen Forschersind zumindest bereit, diese Aktivitäten mit Lebenzu erfüllen.

Unter dem Themenkomplex Technologi-en und Ressourcen für FUGATO wurden bereitsexistierende Plattformen aus GenoMik, NGFN,aber auch von privaten Serviceanbietern vorge-

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stellt. Das BMBF betonte, dass in FUGATO keineweiteren Technologieentwicklungen finanziertwerden. Die Vernetzung mit bestehenden Platt-formen ist logisch und konsequent für ein Land,dessen erstes Genomprogramm, das DHGP,bereits 1995 das Licht der Welt erblickte.Anknüpfungspunkte zu laufenden Projekten inexistierenden Genomprogrammen waren inzahlreichen Projekten sichtbar. Gutachter, dieauch einen Überblick über laufende Genomfor-schungsaktivitäten in Deutschland besitzen,könnten bei der Begutachtung der eingereich-ten FUGATO Projektskizzen sehr hilfreich sein,

um diese Synergien aufzuspüren und eine früh-zeitige Vernetzung zu garantieren. Ebenfallslohnen könnte sich ein Blick auf die Webseitender National Science Foundation in den USA.Seit 2002 läuft in den USA das koordinierteProgramm »Domestic Animal Genomics: A Fe-deral Framework«. Ähnlich dem GABI Pro-gramm könnte sich FUGATO frühzeitig auf in-ternationale Arbeitsteilung orientieren und ex-terne Expertise in das eigene Programm integriertwerden. Ein European Research Area Net zur Tier-gesundheit und Lebensmittelproduktion existiertbereits (SSA-510193-ANIMAL WELFARE).

Übrigens, Ideenskizzen zur Partnersu-che können nach wie vor auf den FUGATO Web-seiten hinterlegt und Netzwerke geknüpft wer-den. Die Vertreter der Zuchtverbände, die trei-benden Kräfte in FUGATO, Herr Ingversen undHerr Schäfer stehen mit Sicherheit allen Inter-essierten gerne mit Rat und Tat zur Verfügung.Ebenso lohnt sich der frühzeitige Kontakt zumProjektträger Jülich GmbH. Ansprechpartnerbeim PTJ sind Herr Straub und Frau Boermans.Weitere Informationen finden Sie unter:www.fugato-forschung.de

Neandertaler kein Vorfahr des modernen MenschenDer Neandertaler hat sich wohl doch

nicht mit dem modernen Menschen vermischt.Bei einer Analyse der so genannten mitochon-drialen DNA (mtDNA) konnte ein internationa-les Forscherteam nun weitere Hinweise finden,die eine Abstammung des modernen Menschenvom Neandertaler widerlegen. Ihre Untersu-chungen schildern Svante Pääbo vom Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologiein Leipzig und seine Kollegen in der Fachzeit-schrift Public Library of Science. Die mtDNAwird im Gegensatz zum gewöhnlichen Erbgutim Zellkern ausschließlich über die mütterlicheLinie vererbt. Daher bleibt sie über Generatio-nen hinweg konstant. Die Anthropologen

untersuchten die Überreste von 24 Neanderta-lern und 40 frühen modernen Menschen. VierNeandertaler und fünf moderne Menschenwaren gut genug erhalten, um das Genom derIndividuen zu analysieren. Die mtDNA der vierNeandertaler glich der bereits früher unter-suchter Neandertaler. Von den fünf modernenMenschen besaß jedoch kein einziger ähnlichemtDNA-Abschnitte. Das Genom des Neander-talers hat sich demnach kaum in relevantemMaße mit dem Genom früher moderner Men-schen vermischt. Ein genetischer Beitrag desNeandertalers zum modernen Menschen ingrößerem Umfang sei somit auszuschließen,schreiben die Anthropologen. Eine geringfügi-ge Vermischung sei jedoch denkbar. Der Nean-dertaler lebte etwa vor 150.000 bis vor 30.000

Jahren und besiedelte Europa, Teile Asiens undden Mittleren Osten. Der moderne Menschbetrat vor rund 200.000 bis 100.000 Jahren dieBildfläche. Experten sind sich bis heute nichtabsolut sicher, ob sich beide in der Zeit ver-mischten, in der sie parallel lebten.Quelle: Public Library of Science/Biology (Online-Vorabveröffentlichung) e57 DOI:10.1371/journal.pbio.0020057; 16.03.2004

Deutsches Forscherteam findet ein Schlüsselprotein der BlutgerinnungEin Team von deutschen Forschergrup-

pen unter Federführung des Biozentrums derUni Würzburg hat ein Protein entdeckt, dasBlutgerinnungsforscher auf der ganzen Welt

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seit Jahren vergeblich suchen. Damit haben sieden Wettlauf gegen eine konkurrierende For-schungsgruppe aus den USA mit einigenWochen Vorsprung gewonnen. Die überein-stimmenden Ergebnisse der zwei Gruppen wur-den am 5. Februar als Titelstory in »Nature«veröffentlicht.

Die Blutgerinnung ist ein komplizierterVorgang, an dem viele Faktoren mitwirken.Gleich mehrere dieser Gerinnungsfaktoren brau-chen zur Entfaltung ihrer vollen Aktivität Vita-min K. Bei einigen seltenen Erbkrankheiten sinddie von Vitamin K abhängigen Faktoren vonGeburt an vermindert. Früher starben diebetroffenen Kinder kurz nach der Geburt an Ge-hirnblutungen. Heute werden sie meistensdurch eine rechtzeitige Behandlung mit VitaminK gerettet.

Den Gendefekt, der in diesen Familienzur erhöhten Blutungsneigung führt, hat dasTeam aus Würzburg, Frankfurt/M (DRK-Bluts-pendedienst), München (GSF-Forschungszen-trum) und Münster (Biologische Bundesanstalt)unter Leitung des Gerinnungsforsches JohannesOldenburg jetzt aufgeklärt. Sie stießen nach jah-relanger Detektivarbeit auf ein bisher unbe-kanntes Protein, das eine zentrale Rolle im Vita-min-K-Stoffwechsel spielt: Es handelt sich umeine Hauptkomponente des seit langem gesuch-ten Proteinkomplexes Vitamin-K-Epoxid-Reduk-tase (VKOR). Dessen Aufgabe besteht darin, ver-brauchtes, inaktives Vitamin K wieder in seineaktive Form zu überführen. Bei den von denWürzburger Wissenschaftlern untersuchten Fa-milien ist das VKOR-Gen mutiert. Daraus ergibtsich eine Störung im Vitamin-K-Stoffwechsel, dieunweigerlich zur Blutungsneigung führt.

Gleichzeitig fanden die Forscher heraus,dass Mutationen in diesem Gen auch auf anderenGebieten Bedeutung haben. So wirkt bei man-chen Menschen das häufig verwendete Blutver-flüssigungsmittel Marcumar deshalb nicht, weilebenfalls Mutationen im VKOR-Gen vorliegen.Außerdem ist das Gen auch bei Ratten mutiert,die gegen das SchädlingsbekämpfungsmittelWarfarin resistent sind. Dieses Präparat hat die-selbe Wirkungsweise wie Marcumar.Quelle: PM Uni Würzburg 05.02.2004

Erstmals Erbgut eines Vogels entziffert – Datensatz des HuhnsAmerikanische Forscher haben das Erb-

gut des Huhns entziffert. Diesen ersten Entwurfeines Vogel-Erbguts überhaupt stellt das Teamallen Forschern weltweit als Datensatz frei zur

Verfügung. Das Erbgut umfasse rund eine Mil-liarde Bausteine (Basen), teilte das NationalHuman Genome Research Institute (NHGRI) inBethesda (US-Bundesstaat Maryland) auf sei-ner Webpage Mit. Das entspricht einem Dritteldes Umfangs des Menschengenoms.

Die Forscher um Richard Wilson von derWashington University School of Medicine inSt. Louis (Missouri) hatten das Erbgut einesVorfahren des heutigen Haushuhns (Gallus gal-lus) untersucht. Die Arbeit nahm weniger als einJahr Zeit in Anspruch. Das Interesse an demErbgut des Huhns war durch den Ausbruch derVogelgrippe in den vergangenen Monaten starkgestiegen. Wissenschaftler hoffen, aus demErbgut ablesen zu können, welche genetischenVariationen das Risiko einer Infektion mit derVogelgrippe fördern oder verhindern.

Basierend auf den Ergebnissen der US-Forscher arbeitete ein internationales Team un-ter Federführung des Pekinger Genomfor-schungsinstitutes (China) inzwischen die gene-tischen Unterschieden zwischen drei verschie-denen Stämmen des Haushuhns heraus, darun-ter ein Legehuhn aus Schweden und ein für seinFleisch gezüchtetes Huhn aus Großbritannien.Dem Bericht zufolge werden auch diese zweiMillionen genetischen Varianten in der Gen-Bank weltweit zur Verfügung gestellt.

Das Huhn ist laut NHGRI-Bericht auchin der Biomedizin ein beliebtes Forschungsob-jekt. An ihm wird unter anderem die Verbin-dung zwischen Viren und verschiedenen Krebs-arten untersucht. Mehr Infos:www.nhgri.nih.gov/1151073002.03.2004

Die Genomsequenz verrät den Nutzen des Bakteriums B.floridanus für den Wirt Symbiosen zwischen Bakterien und

Insekten sind weit verbreitet und stellen mög-licherweise eine Schlüsselrolle für den evolu-tionären Erfolg der Insekten dar. Die Ge-nomsequenz von Blochmannia floridanus, demprimären Endosymbionten von Rossameisen,wurde nun entschlüsselt. Das Genom gehörtmit 705 kbp Länge und 583 proteinkodieren-den Genen zu den kleinsten bisher bekanntenGenomen. Eine weitere charakteristischeEigenschaft des Genoms ist der extrem hohe ATGehalt von 73%, was typisch für endosymbi-ontische Genome ist, wie die bereits bekanntenGenome von Wigglesworthia brevipalpis undBuchnera aphidicola, den Endosymbionten vonBlattläusen bzw Tsetse Fliegen, zeigten.

In beiden Fällen beruht die Symbioseauf Nahrungsergänzung, die Symbionten stel-len für den Wirt Metabolite her, die in seinerNahrung nicht oder nur in geringen Mengenvorkommen. Im Gegensatz zu diesen Nah-rungsspezialisten sind Rossameisen jedochAllesfresser, was zunächst die Frage nach derBedeutung der Symbiose vollkommen offenlässt. Aus dem Genrepertoire der Bakterien las-sen sich jedoch Rückschlüsse auf die Natur derSymbiose ableiten. So verfügt Blochmanniaüber die meisten Stoffwechselwege, um für denWirt essentielle Aminosäuren herzustellen.Lediglich der Argininsyntheseweg fehlt denBakterien. Eine überraschende Entdeckung imbakteriellen Genom war das Vorhandenseinvon Genen, die für eine Urease kodieren. Damitkönnen die Bakterien aus Harnstoff Ammoniumfreisetzen, das sie wiederum in die Aminosäu-resynthese einspeisen können. Damit könnteArginin, aus dem Harnstoff freigesetzt werdenkann, als endogener Stickstoffspeicher genutztwerden, was den Ameisen ermöglichen könnte,bei hoher Stoffwechselaktivität aber niedrigeroder fehlender Nahrungsaufnahme, wie zumBeispiel während der Puppenruhe, ihreStoffwechselbedürfnisse zu decken.Quelle: PNAS 100 (16): 9388-9393 (2004)

Antikörper bremst Nervenschäden nach einer akuten RückenverletzungDeutsche Forscher haben einen neuen

Ansatz entdeckt, mit dem in Zukunft mögli-cherweise Lähmungen nach akuten Rücken-marksverletzungen behandelt werden können:Durch das Abfangen eines Botenstoffs, der vonden verletzten Zellen produziert wird, verhin-dern sie die Zerstörung benachbarter Nerven-zellen – unbehandelt eine direkte Folge derVerletzung. Dadurch gelang es ihnen bereits,bei Mäusen die Bewegungsfähigkeit nach einerRückenmarksdurchtrennung wiederherzustel-len. Die Folgen einer Verletzung der Nerven imRückenmark hängen nicht nur davon ab, wieschlimm die eigentliche Nervenschädigung ist,sondern auch davon, wie viele Zellen ansch-ließend als Folge dieser Verletzung absterben.Die verwundeten Nervenzellen produzierennämlich direkt nach der Verletzung ein be-stimmtes Boteneiweiß, das benachbarte Zellendazu bringen kann, Selbstmord zu begehen.Das entdeckten die Wissenschaftler vom Deut-schen Krebsforschungszentrum in Heidelbergbei Mäusen, deren Rückenmark sie durchtrennthatten. Mithilfe eines Antikörpers, der sich ganz

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speziell und ausschließlich an den Botenstoffanlagert, gelang es den Forschern, diesen To-des-Kurier aus dem Verkehr zu ziehen. Die Fol-ge: Die verletzten Mäuse erholten sich und er-langten einen großen Teil ihrer Bewegungs-fähigkeit zurück. Ihre Artgenossen, die nur miteiner Kontrollsubstanz behandelt worden wa-ren, blieben dagegen weiterhin gelähmt. EineUntersuchung des Rückenmarks der Nagerzeigte den Wissenschaftlern, dass sich nach derBehandlung tatsächlich neue Nervenverbin-dungen gebildet hatten. Da sowohl die Folgenals auch die Behandlung von Rückenmarksver-letzungen sehr komplex sind, könne der neueAnsatz nicht als Allheilmittel betrachtet wer-den, schreiben die Forscher. Möglicherweisekönne er jedoch mit anderen Methoden kombi-niert werden und so Patienten mit Lähmungenhelfen, ihre Bewegungsfähigkeit zurück zuerhalten.Quelle: Nature Medicine (Online-Vorabveröffentlichung) DOI: 10.1038/nm1007; 08.03.2004

Ein Schalter in der Muskelzelle für verschiedenegenetische ProgrammeProf. Alfred Nordheim und Dirk Hocke-

meyer vom Interfakultären Institut für Zellbio-logie der Universität Tübingen haben diegrundlegende Regulierung zwischen Wachstumeinerseits und Zell-Spezialisierung andererseitsan so genannten glatten Muskelzellen unter-sucht. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlernvon den US-amerikanischen Universitäten inDallas, Texas, und in North Carolina haben dieTübinger Forscher eine Art molekularen Schal-ter entdeckt, dessen Einstellung über das in derFolge ablaufende genetische Programm in derZelle entscheidet. Die Forschungsergebnissewurden in Nature veröffentlicht (Wang et al.,2004, Nature 428, 185-189).

Die glatte Muskulatur ist im Körper fürdie Bewegungen in Magen und Darm zustän-dig und baut Blut- und Lymphgefäße mit auf. ImVergleich zu den quergestreiften Muskeln, dieetwa in den Beinen Bewegungen ermöglichen,arbeitet die glatte Muskulatur langsamer, kannsich aber stärker zusammenziehen. Sie kannnicht willkürlich kontrolliert werden. Im Blutge-fäß müssen die glatten Muskelzellen sich zumWeitertransport des Blutes elastisch verhaltenund an unterschiedlichen Blutdruck anpassen.Wenn es zu einer Arteriosklerose, einer Arteri-enverkalkung kommt, kann daran auch eineFehlfunktion der glatten Muskelzellen beteiligt

sein, andere Prozesse wie Entzündungen kom-men hinzu. »Es kann passieren, dass die Glatt-muskelzellen am falschen Ort weiterwachsenund das Gefäß zusätzlich verstopfen«, erklärtAlfred Nordheim. Seine Untersuchungen anden Regulierungsvorgängen in der Muskelzellegehören noch zur Grundlagenforschung. Istjedoch klar, welche Substanzen und Mechanis-men das Zellwachstum regulieren, ließe sichauch an eine medizinische Anwendung denken.

Genaktivität in der Zelle wird strengreguliert; nur, was an Proteinen wirklich geradegebraucht wird, wird in der Zelle hergestellt. Eswar schon seit vielen Jahren bekannt, dass derso genannte Serum Response Factor (SRF)Gene aktiviert, die zur Differenzierung von glat-ten Muskelzellen führen.Alfred Nordheim hatteaußerdem entdeckt, dass sich der Serum Res-ponse Factor mit einem weiteren Protein,einem Ternärkomplexfaktor (ternary complexfactor, TCF), verbinden muss, um im Zellkernaktiv zu werden. Nun entdeckten die Forscher,dass die SRFs als weiteren Partner Myocardinbenötigen, um die Ablesung der Gene zur Dif-ferenzierung in eine Muskelzelle auszulösen.Myocardin ist also ein solcher Ternärkom-plexfaktor, ein anderer das von Nordheim ent-deckte Elk-1 Protein.

Myocardin und Elk-1 haben sich jetztals molekulare Gegenspieler herausgestellt:»Der SRF liegt wie eine Landeplattform imRegulationsbereich der DNA. Wenn Myocardindort bindet, werden die Gene zur Differenzie-rung der Zelle abgelesen. Wird das Myocardinaber durch Elk-1 von seiner Bindungsstelle amSRF verdrängt, werden die Gene zum Wachs-tum und der späteren Teilung der Zelle akti-viert. Die beiden Proteine bilden zusammeneine Art Schalter«, erklärt Nordheim. Dieserkomplizierte Schalter ist nur ein Teil einer gan-zen Signalkaskade, die ausgelöst wird, wenn inder Embryonalentwicklung Differenzierungs-faktoren außen an der Zelle andocken oder -bei stärker differenzierten Zellen-Wachstums-faktoren.Quelle: idw 11.3.2004

Brustkrebsfrüherkennung mit dem MikroskopMithilfe eines einfachen und preiswer-

ten Tests wollen amerikanische Mediziner künf-tig bereits früheste Anzeichen von Brustkrebserkennen: Wie bei einem Abstrich von derGebärmutterschleimhaut werden bei demneuen Test Zellen aus dem Brustgewebe unterdem Mikroskop auf Veränderungen untersucht.

Die Methode soll es Ärzten außerdem erleich-tern, die Effektivität vorbeugender Behandlun-gen zu verfolgen. In drei amerikanischen Kli-nikzentren soll die Technik nun bei Frauen mithohem Brustkrebsrisiko klinisch getestet wer-den, berichtet die Duke-Universität in Durham.Mit einer feinen Nadel, die unter örtlicherBetäubung mehrfach an verschiedenen Stellenin die Brust eingeführt wird, sammeln die ÄrzteZellen aus dem gesamten Brustgewebe. Beidiesen suchen die Mediziner nach Veränderun-gen in der Form und nach Anzeichen darauf, obein bestimmtes Gen einwandfrei arbeiten kann.Dieses Gen namens RAR beta spielt eine ent-scheidende Rolle bei der körpereigenen Krebs-abwehr und ist bei Brustkrebspatientinnenhäufig blockiert, so dass sich ein Tumor unge-hindert entwickeln kann. Erkennen die ÄrzteAnzeichen von Krebs, können sie frühzeitig mitvorbeugenden Behandlungen beginnen. Sokann zum Beispiel Vitamin A die Blockierungvon RAR beta wieder aufheben, so dass derkörpereigene Prozess zur Tumorunterdrückungwieder funktioniert. Mit einem erneuten Testkann dann überprüft werden, ob die Behand-lung anschlägt. Die neue Methode ist weitausgenauer als eine Mammographie, da jede ein-zelne Zelle auf Veränderungen untersucht wird.»Der Test wird aufzeigen, wie früheste Verän-derungen in der Brust aussehen«, sagt VictoriaSeewaldt von der Duke-Universität. »Darüberhinaus kann er frühzeitig zeigen, ob eine vor-beugende Behandlung bei einer Frau auchtatsächlich funktioniert.«Quelle: BdW (Online) 06.03.2004

Granulozyten fangen Erreger in giftigen Netzen ein Wissenschaftler des Max-Planck-Insti-

tuts in Berlin haben eine bislang unbekannteVerteidigungsstrategie des Immunsystems ent-deckt: Die Wächterzellen, die an vordersterFront eindringende Bakterien bekämpfen, kön-nen die Mikroben nicht nur auffressen, sondernwerfen zusätzlich tödliche Netze nach ihnenaus. Einmal in einem solchen Netz gefangen,werden die Eindringlinge entwaffnet und getö-tet. Wenn irgendwo Bakterien in den Körpereindringen, sind die so genannten Granulo-zyten sofort zur Stelle: Die Zellen, die 50 bis 80Prozent der weißen Blutkörperchen ausma-chen, verschlingen die Eindringlinge und ver-dauen sie mithilfe eines ganzen Arsenals vonEnzymen und antimikrobiellen Substanzen.Doch die Abwehrzellen können noch mehr: DieBerliner Wissenschaftler entdeckten im Elektro-

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nenmikroskop, dass sich in der Anwesenheitvon Krankheitserregern netzartige Strukturenaußen an der Oberfläche der Immunzellen bil-den. Diese Netze können Bakterien nicht nurfesthalten, sondern enthalten offensichtlichauch Substanzen, um die Krankheitserreger zuentwaffnen und zu töten, zeigten weitereUntersuchungen. Eine Analyse der Zusammen-setzung der Netzstrukturen brachte weitereÜberraschungen zu Tage: Die Netze bestehenhauptsächlich aus so genanntem Chromatin,einer Mischung aus DNA und ganz bestimmtenProteinen, die eigentlich nur in den Chromoso-men im Zellkern vorkommt. Zusätzlich sind dieNetze noch mit Verdauungsenzymen ausge-stattet, die krankmachende Eiweiße auf derBakterienoberfläche unschädlich machen unddie Zellwand der Mikroben durchlöchern kön-nen. Diese Strategie ist sehr effizient, konntendie Forscher im Labor nachweisen: Sowohl Shi-gella-Bakterien, die die Darmkrankheit Ruhrverursachen, als auch Salmonellen und die Ent-zündungserreger Staphylokokken wurden vonden Netzen unschädlich gemacht. Die Forschervermuten, dass die Netze den Abwehrzellendazu dienen, die Bekämpfung von Krankheit-serregern effektiver zu machen. Denn schonbevor die Granulozyten die Eindringlingeangreifen und fressen, entwaffnen die Netzedie Mikroben. Außerdem halte das Netzgewe-be die Krankheitserreger fest und verhindere soderen weitere Ausbreitung, schreiben die Wis-senschaftler.Quelle: Science Bd. 303, S. 1532;05.03.2004

Bluttest soll Fruchtwasser-untersuchung ersetzenEin einfacher Bluttest bei der Mutter

könnte in Zukunft Fruchtwasseruntersuchun-gen bei Risikoschwangerschaften ersetzen.Amerikanische Forscher haben ein Verfahrenentwickelt, mit dem sie den Anteil des kindli-chen Erbguts im mütterlichen Blut so weiterhöhen können, dass ausreichend Material füreine genetische Untersuchung vorhanden ist.Bislang können schwangere Frauen praktischnur durch eine FruchtwasseruntersuchungSicherheit darüber erlangen, ob bei ihremungeborenen Kind eine Erbkrankheit oder eineChromosomenveränderung wie beispielsweiseTrisomie 21 vorliegt. Bei einer solchen Untersu-chung wird eine lange Nadel durch die Bauch-decke gestoßen, um Fruchtwasser direkt ausder Fruchtblase zu entnehmen. Diese Methodeist jedoch nicht ungefährlich: In etwa einem

Prozent der Fälle löst die Fruchtwasserentnah-me eine Fehlgeburt aus. Außerdem kann es zuInfektionen kommen, die den Fötus schädigenkönnen. Eine mögliche Alternative ist dieGewinnung und Analyse von DNA des Fötusaus dem Blut der Mutter. Während der Schwan-gerschaft gelangen Zellen und auch Zellbruch-stücke wie beispielsweise so genannte freieDNA über die Plazenta vom kindlichen Blut-kreislauf in den der Mutter. Eine Untersuchungdieser freien fötalen DNA wird jedoch meistensdadurch erschwert oder sogar verhindert, dassnur ein sehr geringer Anteil des aus dem müt-terlichen Blut isolierbaren Erbguts vom Kindstammt. Ravinder Dhallan und seine Kollegenvon der Biotechnik-Firma Ravgen in Columbia(USA) haben jetzt jedoch eine Methode ent-wickelt, mit der sie den Anteil der kindlichenErbsubstanz stark erhöhen können: Nebeneiner schonenderen Entnahme und Aufberei-tung des Bluts setzen die Forscher der Probezusätzlich Formaldehyd zu. Die Chemikalie sta-bilisiert die mütterlichen Blutzellen, so dass diedarin enthaltene DNA eingeschlossen bleibtund bei der anschließenden Analyse nicht miterfasst wird. Gleichzeitig stoppt das Formalde-hyd bestimmte Verdauungs-Enzyme, die bei derherkömmlichen Aufarbeitung einen Teil derDNA des Fötus zersetzen. Mit dieser Methodegelang es den Wissenschaftlern, den Anteil derkindlichen Erbsubstanz von durchschnittlich 7auf mehr als 25 Prozent zu erhöhen. Damit seider Grundstock für die Entwicklung eines fürMutter und Kind völlig ungefährlichen Bluttestsgelegt, schreiben die Wissenschaftler.Quelle: JAMA Bd. 291, S. 1114; 03.03.2004

Mit DNA-Stückchen gegen Sonnenbrand und HautkrebsEin neuartiger Typ von Sonnenschutz-

mittel soll mithilfe von DNA vor gefährlichenHautveränderungen schützen. Eine äußerlichaufgetragene Lösung mit kurzen, sehr speziel-len Erbgutstückchen namens pTT aktiviert dennatürlichen Reparaturmechanismus der Haut-zellen. Das zeigen Versuche mit Mäusen,berichtet ein niederländisch-amerikanischesForscherteam in der Fachzeitschrift PNAS.David Goukassian von der Boston UniversitySchool of Medicine und seine Kollegen behan-delten die Haut haarloser Mäuse mit pTT ineinem speziellen Lösungsmittel. Die Nagerwaren gentechnisch so verändert, dass beiihnen der natürliche Reparaturmechanismus,der normalerweise bei einer Schädigung desErbguts aktiv wird, nicht mehr funktionierte.

Nach der Behandlung bestrahlten die Forscherdie Tiere mit UV-Licht: Trotz des Gendefektskonnten die DNA-Stückchen die Aktivität derhauteigenen Schutzmechanismen ankurbeln.Die Erbgutfragmente verstärken offenbar dieReparaturrate der Zellen, so dass durch schäd-liche UV-Strahlung entstehende Mutationenund die daraus resultierende Tumorbildung ver-ringert wurden. Auch bei Menschen, derenReparaturmaschinerie durch einen Gendefektnicht einwandfrei funktioniert, könnte pTT denSchutzapparat in Gang setzen, hoffen die For-scher. So könnten die DNA-Fragmente beigefährdeten Personen das Krebsrisiko durch dieUV-Strahlung der Sonne deutlich reduzieren.Quelle: PNAS (Online-Vorabveröffentlichung)doi/10.1073/pnas.0306389101; 02.03.

Richtungsweisender Besuch aus dem AllAminosäuren, die Bausteine der Protei-

ne, kommen in allen Lebewesen nur in einervon zwei möglichen spiegelsymmetrischen For-men vor. Interessanterweise ist genau diese»linkshändige« Form auch auf Meteoriten dievorherrschende. Nach einer These amerikani-scher Wissenschaftler, die sie im Journal Scien-ce (Bd. 303, S. 1151) beschreiben, könnte sichdiese Symmetrie der Moleküle aus dem Allmöglicherweise auf die irdischen Lebewesenübertragen haben. Von vielen biochemischenMolekülen gibt es zwei Formen, die sich wieeine rechte Hand und eine linke Hand gleichen.Bei Aminosäuren haben die Lebewesen derErde die linkshändige Form bevorzugt, beiZuckern dagegen die rechtshändige. Bei Versu-chen, diese Vorliebe, die für die Entstehung desLebens von großer Bedeutung ist, zu erklären,standen Biochemiker bislang immer vor demProblem, dass sich die meisten Aminosäuren imWasser schnell in eine Mischung aus rechts-händiger und lingshändiger Form verwandeln,auch wenn vorher nur eine vorhanden war.Sandra Pizzarello von der Arizona State Univer-sity und Arthur Weber vom Nasa Ames ResearchCenter haben jetzt herausgefunden, dass dieAminosäure Isovalin, die in Meteoriten häufigvorkommt, sich in einer wässrigen Lösung nichtverändert. In ihrem Experiment stellten die bei-den Forscher fest, dass die linkshändige Formvon Isovalin ein guter Katalysator ist, umrechtshändige Zuckermoleküle herzustellen.Wie sie schreiben, könnten Moleküle aus demAll auf diese Weise ihre Symmetrie auf dasLeben auf der Erde übertragen haben.Quelle: BdW (Online) 21.02. 2004

49 Jobbörse

The Max Planck Institute for Infection Biology,Dept. Molecular Biologyis seeking an experienced

Scientist, PhD (m/f)(e.g. molecular biologist)

for the expansion of our existing RNA inter-ference technology platform in the frame-work of third-party funded projects.We will develop complex libraries for thelarge-scale, high-throughput knock downof gene expression. The libraries will beused in different screening projects, i.e. inthe field of infection biology, apoptosis andcancer, and in the frame of national andinternational collaborative projects(www.eurit.org). Research will include theestablishment of efficient delivery techno-logies (lenti- or adenoviral transfer, trans-fection, electroporation) and developmentof new assays and model systems (primarycells, tissue, animals).Candidates are required to have experien-ce in the field of RNA interference, theapplication of methods of transfection,quantitative PCR, and molecular biologytechniques.As a Ph.D. you should conceptually contri-bute to the design of experimental plans aswell as to conducting research projects in agoal-oriented and competent manner. Weoffer you to participate in an innovativeresearch program in a dynamic team and apleasant city environment. Initially, theposition is limited to a 2-years work con-tract. Salary will be according to BAT/BAT-O IIa depending on your qualification.Female scientists are particularly encoura-ged to apply. MPI-IB is an equal opportuni-ty employer. Please, send applications until26. March 2004 to:

MPI für InfektionsbiologiePersonalverwaltungKey word: Molekulare BiologieSchumannstr. 21/22 · 10117 BerlinGermanyemail: job@mpiib-berlin.mpg.dewww.mpiib-berlin.mpg.de

We are seeking enthusiastic and creativescientists for

postdoc and PhD student positions

that are currently available in the Labora-tory of Plant Genetics at the University ofGeneva, Switzerland.www.unige.ch/sciences/biologie/plants-ciences/grpaszkowski/Our research concentrates on epigeneticmechanisms of gene regulation, with a pri-mary focus on Arabidopsis thaliana, inte-grating the multi-disciplinary fields of gene-tics, genomics, biochemistry and cytology.We aim to elucidate and characterize mul-tiple epigenetic mechanisms involved ingene regulation, plant development andenvironmental adaptation.For further inquiry and for submission ofapplications please contact:

Prof. Jerzy PaszkowskiUniversité de Genève Laboratoire de Génétique Végéta-le · Sciences III30, Quai Ernest-AnsermetCH-1211 Genève 4SwitzerlandTel Office ++41-22-379 3021Tel Lab ++41-22-379 3033Fax ++41-22-379 3107jerzy.paszkowski@bioveg.unige.ch

PhD Position in Plant Mole-cular Genetics

A PhD position (BATIIa/2) is available fromMay 2004 in the research group of Dr. PDChristiane Gebhardt at the Max-Planck-Institut für Züchtungsforschung in Köln/Cologne.The thesis work will be carried outwithin a GABI project with the title “Iden-tification and characterization of genescontrolling quantitative agronomic charac-ters in potato by a candidate geneapproach”.RESEARCH AREA: Association mapping inpotato with SNP and other DNA-basedmarkers of QTL for pathogen resistance.Structural and functional characterizationof a “hot spot” for pathogen resistance inpotato.QUALIFICATION: University degree (mas-ters/diploma) in agriculture/biology/biotech-nology/chemistry,a strong interest in appliedplant genome research, DNA marker tech-nology, quantitative genetics, bioinforma-tics. Experience in molecular biology techni-ques is advantageous but not essential.Send your application including CV, copiesof your degrees (School, university) andaddress of one referee to:

Dr. PD Christiane GebhardtMPI für ZüchtungsforschungCarl von Linne Weg 10,50829 Köln/Cologne, Germanye-mail: gebhardt@mpiz-koeln.mpg.de

Postdoc Position in Plant Molecular Genetics

A postdoctoral position (BATIIa) is availablefrom Mai 2004 until December 2006 at theMax-Planck Institut für Züchtungsfor-

schung (Köln, Germany) in the researchgroup of Christiane Gebhardt, to work on aproject funded by the European Union.Research topics: Integration of genetic andphysical maps of potato, structural and fun-ctional characterization of the Gro1 locusfor resistance to the root cyst nematodeGlobodera rostochiensis.Qualification:A PhD in biology, chemistry oragriculture; experience in molecular gene-tics. Advantageous would be additionalexperience in phytopathology.Send CV including copies of your academicqualifications, list of publications andaddresses of two referees to

Dr. Christiane Gebhardt (gebhardt@mpiz-koeln.mpg.de)MPI for Plant Breeding Research Carl von Linne Weg 1050829 Cologne, Germany

University of Rostock

Cell biologistBiochemistMass Spectrometrist at the Proteome Center Rostock

New research competence is sought forconducting the proteome analysis of higherorganisms including man. Biochemical andcell biological methods are combined withmodern methods for proteome analysis(Proteomics).Applicants should have a PhD in biochemi-stry, cell biology or associated fields. Thecandidate should preferably providemethods for growing and maintaining cellcultures. She/he should be familiar with thetechniques for protein preparation from cellcultures and tissue, protein purificationtechniques and protein structure charac-terization methods. Key areas in this re-search project are

Jobbörse

Jobbörse 50

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· the identification of functional proteinstructures involved in developmental pro-cesses and

· the characterization of interacting mo-lecules regulating differentiation proces-ses. Additionally, characterization of pro-tein-protein and/or protein-DNA inter-actions shall be carried out by utilizingSurface Plasmon Resonance Spectroscopycombined with mass spectroscopy.

Nationals of the European Union or asso-ciated states are encouraged to apply.Nationals of Germany are excluded as areother EU citizens who have resided in Ger-many for 12 months during the last twoyears.Qualified applicants should email or mail acurrent CV, a list of publications and contactinformation for three references to:

Prof. Dr. Michael O. GlockerProteome Center RostockUniversity of RostockJoachim-Jungius Str. 9 · 18059 RostockGermanyphone: +49-381-4059 770fax: +49-381-4059 686 michael.glocker@med.uni-rostock.dewww.pzr.uni-rostock.de

GSF-Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit GmbH

Wissenschaftliche/r Mitarbeiter/in (# 38/04)

für die Mitarbeit in einem nationalen Ver-bundvorhaben zur Analyse von Genexpres-sionsprofilen in Mausmodellen für humaneErkrankungen sucht das Institut für Experi-mentelle Genetik ab sofort (ArbeitsgruppeHr. Dr. Beckers)In dem Forschungsprojekt werden unteranderem eigene und kommerzielle (Affy-metrix) DNA-Chip Technologien (RNA-Ex-pression Profiling) angewendet um mole-kulare Grundlagen von humanen Krankhei-ten zu untersuchen. Dazu steht eine Viel-zahl interessanter Mausmodelle aus denwichtigsten deutschen Genetik Zentren zurVerfügung. Kenntnisse grundlegender mo-lekularbiologischer Techniken und dermolekularen Genetik, Bereitschaft zurTeamarbeit und zur Koordinierung des Ver-

bundes sind wichtige Voraussetzungen.Die GSF strebt generell eine Erhöhung desFrauenanteils an und fordert deshalb qua-lifizierte Interessentinnen ausdrücklich auf,sich zu bewerben.Wir bieten eine Vergütung nach BAT.Schwerbehinderte werden bei gleicher Eig-nung bevorzugt. Das Arbeitsverhältnis istzunächst bis 12/2004 befristet. Eine Ver-längerung bis 12/2006 wird in Aussichtgestellt.

GSF-Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit GmbHInstitut für Experimentelle GenetikDr. Johannes BeckersPostfach 11 29 · 85764 Neuherbergbeckers@gsf.de · www.gsf.deFür Rückfragen wenden Sie sich bitte an Hr. Dr. Beckers, Telefon 089/3187-3513

GSF – Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit

Referent/in des wissenschaftlich-technischenGeschäftsführers (# 40/04)Ihre Aufgabe wird es sein, den wissen-schaftlich-technischen Geschäftsführer beider Wahrnehmung sämtlicher Leitungs-funktionen durch vorbereitende und be-gleitende Arbeiten zu unterstützen. Die Po-sition bietet Ihnen die Gelegenheit, die Ma-nagementaufgaben einer Großforschungs-einrichtung aus der Perspektive einer inter-essanten und vielseitigen Stabsfunktionkennenzulernen.Sie sind ein/e junge/r Akademiker/in amAnfang der beruflichen Laufbahn. Voraus-setzung ist ein wissenschaftliches Hoch-schulstudium mit Promotion, vorzugsweiseder Fachrichtungen Biologie, Medizin oderChemie. Wir erwarten Selbständigkeit undEigeninitiative, taktisches Gespür und aus-geprägte Kontaktbereitschaft sowie dieFähigkeit, Gedanken präzise und überzeu-gend schriftlich formulieren zu können.Ziel unserer Forschung ist es, Gesundheits-risiken für Mensch und Umwelt frühzeitigzu erkennen, Mechanismen der Krankheits-entstehung zu entschlüsseln und Konzeptezur Prävention und Therapie von Erkran-kungen zu entwickeln.

Als Forschungseinrichtung des Bundes unddes Freistaats Bayern mit Sitz in Neuher-berg, im Norden Münchens, sind wir Mit-glied der Helmholtz-Gemeinschaft, dergrößten öffentlichen Forschungsorganisati-on Deutschlands. Unsere Arbeiten sind Teilder Forschungsbereiche 'Gesundheit' so-wie 'Erde und Umwelt'.Die GSF strebt generell eine Erhöhung desFrauenanteils an und fordert deshalb qua-lifizierte Interessentinnen ausdrücklich auf,sich zu bewerben.Die Stelle ist auf zwei Jahre befristet. Wirbieten eine Vergütung nach BAT. Schwer-behinderte werden bei gleicher Eignungbevorzugt.Ihre schriftliche Bewerbung mit den übli-chen Unterlagen wird innerhalb von zweiWochen erbeten an:

GSF – Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit GmbHWissenschaftlich-technischer GeschäftsführerProf. Dr. Dr. Ernst-Günter AftingPostfach 1129 · 85758 Neuherberg.dietz@gsf.de · www.gsf.deFür Rückfragen wenden Sie sich bitte an:Herrn Dr. Dietz, Telefon 089/3187-4271.

GSF – Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit GmbH

Mediziner/in (# 41/2004)

als wissenschaftliche/r Mitarbeiter/in vonder Wissenschaftlich-Technischen Abtei-lung für die Erarbeitung von Konzepten fürdie Gesamtplanung und -bewirtschaftungder GSF-Forschungsaktivitäten sowie diewissenschaftlich-technische Betreuung vonForschungs- und Entwicklungsprogrammenim Gesundheitsbereich gesucht.Wir setzen ein abgeschlossenes Hochschul-studium der Fachrichtung Humanmedizinmöglichst mit Promotion voraus. Erfahrungin molekularbiologischen Arbeiten, Kennt-nisse und/oder Erfahrungen im Projekt-management sowie gute Englischkenntnis-se sind erwünscht.Die GSF strebt generell eine Erhöhung desFrauenanteils an und fordert deshalb qua-lifizierte Interessentinnen ausdrücklich auf,sich zu bewerben.

Wir bieten eine Vergütung nach BAT.Schwerbehinderte werden bei gleicher Eig-nung bevorzugt. Das Arbeitsverhältnis istzunächst auf 2 Jahre befristet.Ihre schriftliche Bewerbung mit den übli-chen Unterlagen richten Sie bitte innerhalbvon drei Wochen an:

GSF – Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit GmbHWissenschaftlich-Technische AbteilungHerrn Dr. C. LangebartelsPostfach 1129 · 85758 Neuherberg.langebartels@gsf.de · www.gsf.deFür Rückfragen wenden Sie sich bitte an:Herrn Dr. C. Langebartels,Telefon 089-3187-3042.

Institut für Med. Biometrie und Epidemiologie des Klinikums der Philipps-Universität Marburg

Am Institut für Medizinische Biometrie undEpidemiologie des Klinikums der Philipps-Universität Marburg ist ab sofort die Stelleeiner/eines

wissenschaftlichen Angestellten(Statistiker/in/Biometriker/in)

zu besetzen. Die Besetzung erfolgt zu-nächst befristet mit Verlängerungsmöglich-keit und ggf. Möglichkeit zur Entfristung.Die Vergütung erfolgt nach BAT.Aufgabengebiet: Biometrische Betreuungmedizinischer Forschungsvorhaben, Beteili-gung an der statistischen Beratung und ander Lehre des Instituts für Medizinische Bio-metrie und Epidemiologie, Entwicklungbiostatistischer MethodenAnforderungsprofil: Abgeschlossenes wis-senschaftliches Hochschulstudium derMathematik, Statistik, Epidemiologie oderMedizin, fundierte Kenntnisse mathema-tisch-statistischer Methoden, Erfahrung inder Anwendung statistischer Verfahren inder Medizin und in der Benutzung von sta-tistischen AuswertungssystemenArbeitsschwerpunkte des Institutes: Klini-sche Studien, sequentielle und adaptivestatistische Verfahren, Genetische Epide-miologie, statistische Methoden der Bioin-formatik. Erfahrung in diesen Bereichen istvon Vorteil. Es besteht eine enge Zusam-menarbeit mit dem BMBF-gefördertenKoordinierungszentrum für Klinische Studi-en Marburg.Schwerbehinderte Bewerberinnen/Bewer-

51 Jobbörse

ber werden bei gleicher Eignung im Rah-men der geltenden Bestimmungen bevor-zugt eingestellt.Das Klinikum der Philipps-Universität strebteine Erhöhung des Frauenanteils im wis-senschaftlichen Bereich an und fordert des-halb insbesondere qualifizierte Wissen-schaftlerinnen nachdrücklich zur Bewer-bung auf.Aufgrund gesetzlicher Verpflichtung weisenwir darauf hin, dass Vollzeitstellen grund-sätzlich teilbar sind.Wir bitten nur Kopien ohne aufwendige Be-werbungsmappen vorzulegen, da die Un-terlagen nicht zurückgesandt werden; siewerden nach Abschluß des Auswahlverfah-rens vernichtet.Bewerbungen mit den üblichen Unterlagensenden Sie bitte an:

Prof. Dr. H. SchäferInstitut für Med. Biometrie und EpidemiologiePhilipps-Universität MarburgBunsenstraße 3 · 35037 MarburgTel.: 06421/28-66208hsimbe@med.uni-marburg.dewww.med.uni-marburg.de/medbiom

Für Fragen steht Ihnen Prof. Dr. Schäfergerne zur Verfügung:Tel.: 06421/28-66208

Deutsches Krebsforschungszentrum

Postdoc/Ph. D. Student

For the EU project “MitoCheck” on theautomatic multi-dimensional classificationof several hundred RNAi-mediated knock-outs of the mitotic process in mammaliancells, the group of “Imaging and CellularScreening” is looking for an expert in imageprocessing with biological background.Main focus of the work is 4D feature extrac-tion, registration, and object tracking.Knowledge in programming C++ andmicroscopy is a plus. The screening willinvolve also state-of-art machine-learningalgorithms, which were implemented at the"Intelligent Bio-Informatics Systems"(iBioS)-Group of the German Cancer Rese-arch Center (DKFZ). As a successful interdi-sciplinary group of bioinformaticians, biolo-

gists, biochemists, computer scientists,mathematicians, physicians and physicists,we are open to applicants with the descri-bed profile. We encourage anyone to applyfor a position at iBioS group who is cur-rently involved or is highly motivated tobecome involved in research and develop-ment of bioinformatics in molecular gene-tics, cell biology, and systems biology.The duration of the positions is 2-3 years forPh.D. students and 2 years up to long-termpositions for Postdocs.

To apply for a research position please sendyour CV, references and a short descriptionof your interest in this job. Direct your appli-cation to Roland Eils and Christian Conrad.

Deutsches Krebsforschungszentrum – TP3Intelligent BioinformaticsSystemsChristian ConradIm Neuenheimer Feld 58069120 HeidelbergTel +49-6221-422721 c.conrad@dkfz-heidelberg.dehttp://www.dkfz.de/ibios/index.jsp

GSF – Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit GmbH

Dipl. Biologe/in promoviert (# 46/04) (Teilzeit für 19,25 Stunden/Woche)

zur wissenschaftlichen und administrativenUnterstützung des Koordinationsteams derGerman Mouse Clinic (www.mouse-clinic.de) für die zentrale Auswertung derUntersuchungsergebnisse aus Primär- undSekundärscreens der German Mouse Clinic,sowie zur Erstellung und Ausarbeitung derwissenschaftlichen Abschlußberichte an dieexternen Kollaborationspartner gesucht.Hochschulabschluß der Fachrichtung Biolo-gie (bevorzugt mit Promotion), sehr gutePC-Kenntnisse, sehr gute Englischkenntnis-se, Organisationstalent und hohe Team-fähigkeit erforderlich.Ziel unserer Forschung ist es, Gesundheits-risiken für Mensch und Umwelt frühzeitigzu erkennen, Mechanismen der Krankheits-entstehung zu entschlüsseln und Konzepte

zur Prävention und Therapie von Erkran-kungen zu entwickeln.Als Forschungseinrichtung des Bundes unddes Freistaats Bayern mit Sitz in Neuher-berg, im Norden Münchens, sind wir Mit-glied der Helmholtz-Gemeinschaft, dergrößten öffentlichen Forschungsorganisati-on Deutschlands. Unsere Arbeiten sind Teilder Forschungsbereiche 'Gesundheit' so-wie 'Erde und Umwelt'.Die GSF strebt generell eine Erhöhung desFrauenanteils an und fordert deshalb qua-lifizierte Interessentinnen ausdrücklich auf,sich zu bewerben.Wir bieten eine Vergütung nach BAT.Schwerbehinderte werden bei gleicher Eig-nung bevorzugt. Das Arbeitsverhältnis istbis zum 31.10.04 befristet.Ihre schriftliche Bewerbung richten Sie bittean:

Frau Dr.Gailus-DurnerGSF – Forschungszentrum für Umwelt und GesundheitInstitut für Experimentelle GenetikPostfach 1129 · 85758 Neuherberg.hopfenspirger@gsf.de · www.gsf.de

Für Rückfragen wenden Sie sich bitte an:Frau Dr. Gailus-DurnerTelefon 089-3187-3613.

GSF – Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit GmbH

Nachwuchsgruppen-leiter/in (# 29/04)

für hervorragende Grundlagenforschungan hämatopoietischen Stammzellen mitSchwerpunkt auf der Regulation der Zell-teilungsmechanismen gesucht.Wir erwarten ein abgeschlossenes Hoch-schulstudium der Fachrichtung Biologie mitausgezeichneter Promotion; Erfahrung mitVideomikroskopie und FACS, molekular-und zellbiologischen Techniken; Führungs-qualitäten zur Koordinierung einer Arbeits-gruppe.Ziel unserer Forschung ist es, Gesundheits-risiken für Mensch und Umwelt frühzeitigzu erkennen, Mechanismen der Krankheit-sentstehung zu entschlüsseln und Konzep-

te zur Prävention und Therapie von Erkran-kungen zu entwickeln.Als Forschungseinrichtung des Bundes unddes Freistaats Bayern mit Sitz in Neuher-berg, im Norden Münchens, sind wir Mit-glied der Helmholtz-Gemeinschaft, dergrößten öffentlichen Forschungsorganisa-tion Deutschlands. Unsere Arbeiten sind Teilder Forschungsbereiche »Gesundheit« so-wie »Erde und Umwelt«.Die GSF strebt generell eine Erhöhung desFrauenanteils an und fordert deshalb qua-lifizierte Interessentinnen ausdrücklich auf,sich zu bewerben.Wir bieten eine Vergütung nach BAT.Schwerbehinderte werden bei gleicher Eig-nung bevorzugt. Das Arbeitsverhältnis istauf fünf Jahre befristet.Ihre Bewerbung richten Sie bitte schriftlichoder per e-mail an:

GSF – Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit Geschäftsführung, Herrn Dr. DietzPostfach 1129 · 85758 Neuherberg.dietz@gsf.de · www.gsf.de

Bei Rückfragen wenden Sie sich bitte ebenfalls an Herrn Dr. Dietz Tel.: 089/3187-4271

ImpressumGenomXPress Nr. 1/04 · März 2004 · Newsletter des DHGP, GABI, GenoMik und NGFN mit Informationen aus der deutschen Genomforschung.Der GenomXPress erscheint im März, Juni, September und Dezember. Redaktionsschluss für die nächste Ausgabe ist der 28.5.2004.

Herausgeber Wissenschaftliches Koordinierungskomitee des Deutschen Humangenomprojektes (DHGP)Die wissenschaftliche Koordinierungsstelle des deutschen Pflanzengenomprogramms (GABI) Die wissenschaftlichen Koordinierungsstellen des Genomprogramms Genomforschung an Mikroorganismen (GenoMik)Projektkomitee des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN)

RedaktionDr. Jörg WadzackDr. Angela HaeseGeschäftsstelle des DHGPHeubnerweg 6 · 14059 BerlinTel 030-32639-171Fax 030-32639-262dhgpinfo@dhgp.de

Dr. Jens FreitagValerie JacobGABI Geschäftsstellec/o Max Planck Institut für Molekulare PflanzenphysiologieAm Mühlenberg 1 · 14476 GolmTel 0331-567-8301Fax 0331-56789-8301freitag@mpimp-golm.mpg.de

Helga FrankensteinPM NGFNPostfach 24010753154 BonnTel 0228-3821-331Fax 0228-3821-332pm-ngfn@dlr.de

Dr. Werner Selbitschka (Genomik Bielefeld)Dr. Dietrich Trzeciok (GenoMik Göttingen)PD Dr. Michael Kuhn (PathoGenoMik Würzburg)Universität BielefeldPostfach 10013133501 BielefeldTel 0521-1065604Fax 0521-1065626werner.selbitschka@genetik.uni-bielefeld.de

Der Inhalt des GenomXPress ist auch über die Internetseiten des DHGP, GABI und NGFN (www.dhgp.de · www.gabi.de · www.ngfn.de) abrufbar.

ISSN 1617-562X Dieser Newsletter wird aus Mitteln des BMBF gefördert.Layout & Satz: Dirk Biermann, biermann@potsdam.de · Druck: sd:k Satz & Druck, Teltow

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