Gerinnungsmangement bei

Lebererkrankungen -

Diagnostik und Therapie

Ludwig Kramer

I. Med. Abteilung mit Gastroenterologie

KH Wien - Hietzing

ludwig.kramer@wienkav.at

11. Interdisziplinäre Gerinnungsrunde Süd

17.03.2011

© 2011, Kramer L

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Inhalt des Vortrags

• Diskussion über Pathophysiologie von Blutung, Thrombose und

Endothelfunktion bei Lebererkrankungen

• Laborparameter zur Einschätzung des Risikos

• Prävention und Therapie von Blutung

– Varizenblutung

– Nicht- Varizenblutung

• Interaktion mit Organfunktionen

• Möglichkeiten die Blutgerinnung zu beeinflussen

– Plasmatische Gerinnung

– Thrombozytenfunktion

• (Extrakorporale Therapie)

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Vorbemerkung

• „Hepatitis“

– Gerinnungsprobleme treten erst bei signifikanter Lebererkrankung auf (Zirrhose, akutes LV)

• Ausnahmen: Autoimmunphänomene bei

– Hepatitis C (HCV)

» Immunkomplexe; Kryoglobuline

» HCV- induzierte Vasculitis

» ITP

– Hepatitis B (HBV)

» Panarteriitis nodosa

» Glomerulonephritis

• HAV: Autoimmunhepatitis

INFEKTIÖS!

PAN

HCV

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Transdermales Hypothermiesystem bei akutem Leberversagen (Autoimmunhepatitis) unter

MARS - Therapie

Blutung in Haut und Muskel Weitreichende Muskelnekrosen

(Kryoglobuline)Akutbehandlung: sofortige Erwärmung

aktiviertes Protein C

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Leberkrankheiten und Blutgerinnung

• Gerinnungsprobleme sind erst bei

signifikanter Lebererkrankung nachweisbar

– Fulminantes Leberversagen

• HBV >> HAV

• Wird heute seltener

• Zunahme medikamentöser Ätiologien

• Meist Zeichen schlechter Prognose

– Ausnahme: Vit K Mangel bei cholestat.

Leberkrankheiten (PBC, PSC, skleros. Cholangitis)© 2011, Kramer L

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Leberzirrhose – wie definiert?

• Definition WHO:

• »ein diffuser Prozeß, der durch Fibrose und die

Umwandlung normaler Leberarchitektur in

strukturell abnorme Knoten charakterisiert ist«

• Leberbiopsie

• klinische Einschätzung

• (Bildgebung)

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Leberzirrhose - Verlauf

0 5 10 15 20 25 + Jahre

100%

50%

0

Lebe

rfunkt

ion

P R Ä S Y M P T O M A T I S C H SYMPTOMATISCH

Dekomp-

ensation

I n f l a m m a t i o n F i b r o s e Z i r r h o s e

© 2011, Kramer L

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Progression = Inflammation

• Pathophysiologie:

– Umbau der Leberarchitektur

– Verlust von Eliminationskapazität

• Chronische bakterielle Translokation

• Spill-over von LPS

• Inflammation (TLR-4, TNF-a, NO)

• Immunsuppression

– Anstieg der Splanchnicusdurchblutung

– Anstieg des Pfortaderdrucks

• Hepatische Vasokonstriktion

» Leber: NO - Mangel !

• Arterielle Hypovolämie

» Systemische Vasokonstriktion© 2011, Kramer L

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Frederik Dekker:

Practicae Circa Mendendi

Methodum, Leyden 1694 © 2011, Kramer L

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Leberzirrhose – Mortalität in A ?

• Österreich: 5. Platz der Todesstatistik

• Nr. 1 bei 25-40-jährigen

© 2011, Kramer L

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Leberzirrhose – Mortalität in der EU

I. IV. I. I. I. I.

© 2011, Kramer L

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Frühe Leberdysfunktion auf der ICU (Bilirubin > 2mg/dl innerhalb v. 48h)

multizentrische österr. Studie Patientenzahl: 38,036

Bekannte

Leberzirrhose

Aufnahmsgrund

"Leberversagen"

Leberdysfunktion

Bilirubin >2mg/dl

n=644 n=106 n=4146

1.69% 0.28% 10.90%

Kramer et al., Crit Care Med., 2007© 2011, Kramer L

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Stepwise logistic regression

Einfluß unterschiedl. Bilirubin-Strata

auf Mortalität nach Korrektur für alle

extrahepat. Organversagen (n=38,036)

Kramer et al.Crit Care Med

2007

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Leber und Blutgerinnung

• Leber:

• Entscheidender Syntheseort aller relevanten

Gerinnungsfaktoren und vieler Enzyme

– Ausnahmen:

• F VIII

• Tissue factor

• PAI-1

• Thrombomodulin

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Prognostische Scores und Gerinnung

• Child - Pugh

– Bilirubin 1-3

– Albumin 1-3

– INR 1-3

– Aszites 1-3

– HE 1-3

– Gesamt 5-15

Pugh Brit J Surg 1973

• MELD

– Bilirubin

– Kreatinin

– INR

– MELD = 3.8 [Ln Bil] +

11.2 [Ln INR] + 9.6 [Ln

Krea] + 0.643

Kamath PSHepatology 2001

MELD - Na

= MELD + 1.59 x

[135 - Na]

Biggins Gastroenterology 2006© 2011, K

ramer Ludwig

Amitraneo et al, Sem Liver Dis 2002© 2011, K

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Lebererkrankung und Gerinnungstests

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Vitamin K –abhängige FaktorenII, VII, IX, X, Protein C, S, Z

• Bei Lebererkrankung aus vielen Gründen vermindert

– Leberumbau, Zelluntergang

– Synthese vermindert

– Blutung

– Verlust von Faktoren

– Malnutrition

– verminderte enterale Aufnahme

– Geänderte Darmflora bei Zirrhose

– Störung der Gallensekretion

– Resorption von Vit K vermindert

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Erhebung des Blutungsrisikos

• Blutungsanamnese

• Körperliche Untersuchung• Hämatome

• Petechien

• Purpura

• Epistaxis

• Schleimhautblutung, Metrorrhagie

• Ikterus

• Aszites, Ödeme

• Muskelatrophie?

Bessere Prädiktoren als Laborparameter

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Klinische Szenarios mit Relevanz zum Thema

• Patient mit Lebererkrankung auf der ICU

– Zirrhose

– Akutes Leberversagen

• Leberdysfunktion bei Sepsis und Kreislaufversagen

• Hepatobiliäre Operationen

– Leberresektion

– Lebertransplantation

• Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose

• Pfortaderthrombose

© 2011, Kramer L

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© 2011, Kramer L

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Häufigkeit gramnegativer Translokation bei Zirrhose

Child Pugh Translokation %

A 3

B 8

C 30

Cirera I, Bauer TM, Navasa M, et alJ Hepatol 2001;34:32© 2011, K

ramer Ludwig

Verteilung von injiziertem LPS bei experimenteller Zirrhose

Nakatani et al., Liver 2001;21:64

Blut

Leber

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Biologische Zusammenhänge von bakteriellem LPS, Inflammation und

Gerinnung

Drosophila

TLR4, which encodes the LPS sensor in present-day mammals, emerged as a distinct entity 180 million years ago.

European Cytokine Network. Vol. 11, Issue 3, September 2000

Triggered by LPS:

• release of soluble proteins from intracellular granules

• coagulation cascade activated

• formation of insoluble clot

• phagocytosis activity

Limulus hemocyte

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LAL Testgewinnung

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LPS: Trigger von Entzündung und Koagulation bei Leberzirrhose

• LPS

• Aktivierung von Kupffer - Zellen

• Synthese inflammatorischer Zytokine

• Portale Vasokonstriktion

• Lebernekrosen bei Äthanoldiät der Ratte

» Verhinderung durch Antibiotika

• Neutralisation von LPS

• Anstieg des Leberblutflusses nach partieller Hepatektomie

• Portale Hypertension

• 9-fach vermehrte TNF-alpha Freisetzung nach LPS-Stimulation© 2011, K

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Charakteristika von Child B,C Zirrhose

• Schlechte Immunlage

• Beeinträchtigte Phagozytose – Leber enthält 70% der RES Zellen

• Erhöhte Konzentrationen zirkulierender Zytokine

• Wiederholte bakterielle Infektionen» HWI

» Spontane bakterielle Peritonitis

» Bakteriämie

• „Low-level“ - DIC

• Wiederholte Blutungsepisoden

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Zirrhotiker an der HLM –Outcome

• Child A Pat: überlebten Herzchirurgie

• exzessive Morbidität

• Child B,C: exzessive Mortalität

• perioperative Mortalität - exzessive Blutung

• Persistierende Leberdysfunktion auf der ICU

Hayashida, Ann Thorac Cardiovasc Surg 2004; 10: 140© 2011, K

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Hypothesis: Bacterial infections and variceal bleeding

Production of endothelin

Stellate cell contraction

intrahepatic portal

resistance

variceal pressure

Bacterial infection

Endotoxin

iNOS expression

NO production

platelet aggregation

primary hemostasis

COX products

TxA2 PgI2

bleeding

Goulis et al.

Lancet 1997;353:139

© 2011, Kramer L

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Massive Varizenblutung (GEV1)

© 2011, Kramer L

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Varizenblutung auf der Intensivstation

• Wichtige pathogenetische Faktoren: • Sinusoidale portale Hypertension >12 mmHg

– Grosse Ösophagusvarizen

– Magenvarizen / Gastropathie kann vorliegen

– Pfortader / Milzvenenthrombose

– Magenvarizen

• Thrombozytopenie

• Antikoagulantien

• Aktivierung der Gerinnung

– Hyperfibrinolyse: bester Prädiktor der Blutung

Violi et al, Thromb Hemost 1996;76:177–183© 2011, K

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• Natürlicher Verlauf • Erstblutung stoppt spontan bei 60-70%

• Blutungsrezidiv bei 17-45% innerhalb 5-10 Tagen

• Blutungsschock: 60% Todesfälle innerhalb von 6 Wochen nach Erstblutung

• Prophylaxe

– Pharmakologische Absenkung des Pfortaderdrucks

• ß- Blocker (Dilatrend 12,5mg besser als Inderal)

• Nitrate (ISMN)

• (Simvastatin)

– (antibiotische Dauertherapie)

• Norfloxacin 400 mg täglich

Varizenblutung auf der Intensivstation

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SBP HRS

Einschlusskriterien: Protein im Aszites < 15g/lChild-Pugh Score > 9KreaS > 1,2 mg/dlNaS < 130 mmol/l

© 2011, Kramer L

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• Erstbehandlung

– Flüssigkeit / Albumin, Atemweg sicherstellen bei komatösen und somnolenten Patienten

– Terlipressin 1 mg Bolus IV bis 6/day

- verbessert SVR und Nierenperfusion

- (Octreotide 25 - 50 µg/hr IV infusion)

- (Somatostatin 250µg/hr IV infusion)

– Blutkonserven

– Antibiotika

• Teilkorrektur der Koagulopathie– Gerinnungsfaktoren

– FFP

– rVIIa: Studien zeigten keinen signifikanten Benefit

Varizenblutung auf der Intensivstation

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Hemodynamic Changes And Transfusion Strategies In Cirrhotic Patients With Acute

Variceal Bleeding: RCT

• 147 patients with cirrhosis and acute variceal bleeding

– Restrictive transfusion strategy (target Hb 7-8 g/dl,n=74)

versus

– Liberal strategy (target Hb= 9-10 g/dl, n=73)

• Both therapeutic failure and 42-d survival without failure were

significantly worse in the liberal-strategy group

– Liberal strategy of transfusion significantly increased hepatic

venous pressure gradient (HVPG)

– restrictive-strategy: no change.

– HVPG: independent predictor of survival

AASLD 2009 #210 al.© 2011, Kramer L

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• Vorbehandlung

– Transfusion, Erythromycin, PPI, AB

• Endoskopische Therapie

– Bandligatur

– Beginn auf Höhe der Cardia nach proximal

– Fundusvarizen: Histacryl (Superkleber) - Injektion

– Sklerotherapie: nur bei ausgewählten Patienten

– Endoskopische Hämostaseclips

• Ösophagusfissuren

• Ulcusblutung

• (Varizen)

Varizenblutung auf der Intensivstation

© 2011, Kramer L

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• Versagen der Blutstillung

• Sengstaken Blakemore Sonde (Linton sonde)

– Distaler Ballon mit Luft auf 80-120 ml auffüllen

– Proximaler Ballon mit Luft auf 30 mm auffüllen

– Inflation unter 23(24) Stunden aufrechterhalten

» Nekrose

» Ulcera an Cardia

– 250g-500g Extension um Cardia zu komprimieren

– Thorax – Rö zur Lagekontrolle

• Gerinnungsfaktoren

Varizenblutung auf der Intensivstation

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• Versagen der Blutstillung

– TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic

stent-shunt)

– Kontraindikationen

• Alter >65

• Bilirubin >6 mg/dl

• Frühere Enzephalopathie

• Pfortaderthrombose

• (hepatozelluläres Karzinom)

Varizenblutung auf der Intensivstation

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Blutgerinnung bei akutem Leberversagen

• Beste prognostische Information über Lebersynthese und Regeneration

• F VII– Kurze HWZ, Proben wenig stabil

• F V– Längere HWZ

– Weniger Schwankungen

• „Paris Kriterien“ sagen Mortalität bei enzephalopathischen Patienten voraus

– F V <20% bei Pats <30 years

– F V <30% bei älteren Patienten

• London Kriterien: – PT > 100 sec (INR >6.5): schlechte Prognose © 2011, K

ramer Ludwig

• Geringes Blutungsrisiko trotz Koagulopathie

• Blutung bei • Thrombocytopenie

• SIRS, Nierenversagen

• Eingriffe, Cavakatheter etc.

• Bakterielle Infektion

• DIC

» Heparin vermeiden

» Blutung: Plasmaseparation ? Thrombozyten ?

• Prophylaktische Gerinnungsfaktoren: DIC verstärkt

Blutgerinnung bei akutem Leberversagen

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Verstärktes Thromboserisiko:

• Hyperkoagulabilität

– Cholestatische Lebererkrankungen

– Primäre biliäre Zirrhose

– Primäre sklerosierende Cholangitis

– Fortgeschrittene Zirrhose

– Vermehrte intravaskuläre Gerinnung

– Verbrauch physiologischer Antikoagulantien

» AT, Protein C

– F V Leiden / Prothrombin G20210 A - Mutation

– Anticardiolipin Antikörper

– ADAMTS-13

– Aprotinin (?)

– Berichte über tödliche Lungenembolien während der LTX

Sopher, Anesthesiology 1997;87:429 © 2011, K

ramer Ludwig

Kritische Rolle von ADAMTS-13 bei Lebererkrankungen

• = Metalloproteinase

– Fast ausschiesslich in hepatischen Sternzellen (HSC) produziert

• Spaltet multimeren VWF

• Lebererkrankung

– ADAMTS-13 Defizienz

• Ultragrosse (UL)-vWF - Multimere entstehen

– In transformierten Endothelzellen am Ort der Leberschädigung produziert

– Plättchenthromben, shear stress

– Störung der Mikrozirkulation

» Alkoholhepatitis

» Leberzirrhose© 2011, Kramer L

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ADAMTS13-act-ELISA: Abfall bei

schwerer Lebererkrankung

Thromb Haemost.

2008 Jun;99(6):1019-29.

Uemura, Thromb Haemost. 2008 Jun;99(6):1019-29© 2011, Kramer L

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Thromb Haemost.

2008 Jun;99(6):1019-29.

Uemura, Thromb Haemost. 2008 Jun;99(6):1019-29

vWF Ristocetin Cofaktor / ADAMTS 13

Anstieg bei schwerer Lebererkrankung

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normal

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normal

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Partielle Hepatektomie Pringle – Manöver

• Ischämie-Reperfusion triggert Endothelschaden bei fortgeschrittener Zirrhose

• Sinusoidale Aktivierung der Gerinnnung steigert postoperatives Risiko des Leberversagens

• Pringle- Manöver kann fast immer vermieden werden

Torzilli et al., World J Surgery 2004© 2011, Kramer L

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Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats

CONTROL APC-treated

Yoshikawa et al.

J Hepatol 2000

Diffuse

intrasinusoidal

fibrin deposition

Massive

hepatocellular

necrosis

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Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats

Pulmonary

edema and PMN

infiltration with

fibrin deposition

in microvessels

CONTROL APC-treated

Yoshikawa et al.

J Hepatol 2000© 2011, K

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rFVIIa (Novoseven) bei Varizenblutung

Survival: kein Unterschied

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Probleme von FFP bei Lebererkrankungen

• Bei bestehender Gerinnungsaktivierung kann Störung der Mikrozirkulation ausgelöst werden

• TRALI

• Natrium – Citrat Problem

• Osmolalitäts - Problem

• Infektions - Problem

– Detergentienbehandlung vermindert Gerinnungseffekt

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Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose in der Praxis

• Liegt eine Gerinnungsstörung vor?

– Ja, unkompliziert –

• keine Aktivierung, keine Sepsis

• Vit K ? IV Gabe, Wirkungsdauer ca. 2 Wochen

• Substitution

• Akutblutung: Substitutionsziele

– INR < 1,3

– Quick > 50%

– Plt >50.000

© 2011, Kramer L

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Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose

• Liegt eine Gerinnungsstörung vor?

• Ja, aber kompliziert - DIC ?

– möglichst effiziente Vorab-Therapie der Infektion

– Gerinnungssubstitution: Vorsicht

– Ernährungsstatus?

– Vortherapie - Hydrocortison?

– Thrombozytenfunktion?

» Desmopressin?

» ROTEM?

– Fibrinogen >80mg/dl© 2011, Kramer L

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Blutungsmanagement bei Zirrhose

• IMMER Antibiotika geben

– Mortalität minus 20-30%

• Dauer 3-5 Tage

• Art des AB ziemlich egal

– Blutende Patienten haben bereits Infektionen

– Klinische Einschätzung der Effizienz wichtig– 72 Stunden Regel

– Lebergifte vermeiden !

• Spezifische Gerinnungstherapie

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Zusammenfassung

• Hepatitis – Zirrhose

• Gerinnungsstörungen

– Antikoagulatorische

– Prokoagulatorische

• Blutungsrisiko

– Infektion !

– Portale Hypertension !

– Gerinnungsmodulation !

• Gerinnungsmonitoring

– ROTEM?

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