Gerontológia

Összefoglalás

Öregedés

• Az idő függvényében lejátszódó folyamat,

melynek eredményeképpen a szervezet

képessége a homeosztázis fenntartására

csökken (öregedés elméletek)

• Öregedéssel együtt járó betegségek

• Öregedés függő betegségek

Ö

r

e

g

e

d

é

s

Katasztrófa elm. (gén expresszió tisztaság)

Szomatikus mutáció (sérülés felhalmozódás)

Génreguláció (öregedés gének)

Elhasználódás (wear and tear)

Szabadgyök

Membrán elmélet

Apoptózis (genetikai krízisből származó sejthalál)

Állandó metabolikus potenciál (magas metab. rövid élet)

Neuroendokrin kontroll

Immunrendszeri hanyatlás

Biológiai védelem az oxidatív stresszel szemben

_____________________________________________________________

Antioxidáns védelem Megjelenés

_______________________________________________________

1. Preventive antioxidáns enzimek

Superoxide dismutase Cu,Zn-SOD Cytosol

Ec-SOD Extracellularis folyadék

Mn-SOD Mitochondria

Fe-SOD Cytosol, chloroplasts

Catalase Peroxisomes

Glutathione peroxidase Cytosol, extracellularis folyadék,

biomembranes

Glutathione S-transferase Cytosol

Biológiai védelem az oxidatív stresszel

szemben _____________________________________________________________

Antioxidáns védelem Megjelenés

_______________________________________________________

2. Antioxidánsok

-Tocopherol (vitamin E) Biomembranes, lipoproteins

Ascorbic acid (vitamin C) Cytosol, extracellular fluid

Ubiquinol Biomembranes, lipoproteins

Carotinoids Biomembranes, lipoproteins

Reduced glutathione (GSH) Cytosol, extracellular fluid

Uric acid Cytosol, extracellular fluid

3. Metal sequestration

Transferrin Extracellular fluid

Ferritin Cytosol

Ceruloplasmin Extracellular fluid

Biológiai védelem az oxidatív stresszel

szemben

_____________________________________________________________

Oxidatív sérülés javítás Megjelenés _______________________________________________________

Repair enzimek

Nuclease Nuclei, cytosol

Glycosylase Nuclei, cytosol

DNA polymerase Cytosol

Protease Cytosol

Phospholipase Biomembranes, lipoproteins

human dermal fibroblasts

human lens

C. elegans

rat liver

house fly

Levine et al., Free Rad Biol Med 32:790.

A szív öregedése

Szív öregedés

következtében bekövetkező változásai

A kor előrehaladtával a szervek funkció

csökkenése figyelhető meg (páros szervek)

Szív funkció ~ cadiac index (perctérfogat/1 mm2)

30 év → 60 év: 30%-os csökkenés

• Nagy erek átmérője és falvastagsága nő

simaizom hipertrófia – nem funkcionális,

hanem patofiziológiai változás

érfal merevedése (elastin↓, collagen↑)

• Az életkorral nő a perifériás ellenállás:

- ér tágulékonysága ↓

- izomtömeg ↓, kapillárisok ↓, össz. ér

keresztmetszet ↓, nyomás ↑

- különböző szervek, főleg a vese

vérellátása ↓

(70 év – 50%)

- bőr vérellátása ↓, kapillárisok ↓,

nyomás ↑

• Arteriosclerosis: szabadgyökök → LDL →

durva felületű habsejt → adhéziós sejtek

kitapasztják az érfalra

(életmód függő)

• Szív mérete/tömege 30-90 éves korig: ♂ 1g, ♀ 1,5g

növekedés évente → nem funkcionális, szívizom

sejtek mérete és főleg a septum ↑

• Szívizomban is felgyülemlik a β-amiloid

futtatott állatok: lebontás ↑, lebontó fehérje

aktivitása ↑

• Öregebb szív relaxációja

nem tökéletes: több Ca2+

marad a sejtekben

• 60 év fölött jelentősen

csökken a szív ingerképző

sejtjeinek a száma

(pacemaker)

• Aerob kapacitás 30-70 év: 40%-ra csökken –

mozgással ki lehet tolni, szív funkciót

jelentősen lehet növelni

• Öregedéssel a NO mennyisége ↑

NO + O2

- ONOO

-

aktiváció

PARP → apoptózis

• Életmóddal egy sor életkor függő betegséget

lehet befolyásolni:

táplálkozás mozgás

DNS

károsító

Légzőrendszer

öregedése

Öregedés következtében

létrejövő változások

• VO2 max. csökken az öregedéssel

• Diaphragma ereje csökken

• A tüdő öregedés hatására

„összeesik”

- kifeszítése csökken

- elasztikus elemek ↓

- kislégutak bezáródnak

gázcsere

felület ↓

• A gázcsere hatékonysága ↓

• Csökken a kemoreceptorok érzékenysége a

CO2-re

• A tüdőbetegségek előfordulása is nő az

életkorral (életmód és környezet függő is)

A vese és a kiválasztó

rendszer öregedése

• A dupázódott szervek jelentősen öregednek

• A vese szűrőkapacitása jelentősen csökken

- csökken a vesébe befolyó vér mennyisége is

- a vese erek bezáródnak, felszívódnak,

elhalnak

• A nephronok mennyisége jelentősen csökken,

elhalnak, elhasználódnak, megújulásuk nem

tökéletes

• A vese szerepe: transzport létrehozása a

koncentráció grádienssel szemben → energia

kell

nephron mitokondrium tartalma ↓

• Szabályozza a pH-t: szűri a H+-t

• Az öregedő vese már a fehérjét is kiszűri

• Kalória visszafogással állatoknál

csökkenthető az életkori funkció romlás

• Hormon receptorok érzékenysége is csökken

Alzheimer és Parkinson kór

AD megjelenési rátája 65 éves életkor felett

Életkor Megjelenés

(új érintett)

per ezer ember/év

65–69  3

70–74  6

75–79  9

80–84 23

85–89 40

90–100 69

Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb formája a

demenciának .

Gyógyíthatatlan, degeneratív betegség, melyet először

Alois Alzheimer élettanász írt le 1906-ban.

Általában a 65 évnél idősebb embereknél

diagnosztizálják, jóllehet, a kevésbé előforduló korai

stádiuma az Alzheimernek sokkal korábban

megjelenhet.

Becslések szerint 26.6 millió ember volt Alzheimeres

világszerte 2006-ban, ez a szám 2050-re 100 millió is

lehet.

A korai stádiumban a leggyakrabban tapasztalt tünet a

memória vesztés, mint nehéz emlékezés a mostanában

tanult dolgokra, mely viselkedési felmérésekkel,

kognitív tesztekkel és gyakran agyi scenneléssel is

igazolható.

Ahogy a kór kifejlődik, a tünetek rosszabbodnak, mint

a zavarodottság, ingerlékenység és agresszió,

hangulat ingadozások, beszéd problémák, hosszú távú

memória vesztés és általános tudati leépülés.

Az alapvető testi funkciók hanyatlanak, végül halálhoz

vezet, egyéni prognózist nehéz megbecsülni, ahogy a

betegség időtartama is változatos.

Predementia

Korai dementia

Dementia

Előrehaladott Dementia

Amyloid Plakkok

Az Alzheimer –kór egyik fémjelzője az amyloid plakkok felhalmozódása

az idegsejtek között az agyban. Amyloid egy általános tagja a fehérje

fragmenteknek, amit a szervezet normálisan is termel. Beta amyloid egy

amyloid precursor protein-ből (APP) kivágott fehérje darab. Az

egészséges agyban ezek a fehérje fragmentek széttöredeznek és

eltávolítódnak. Alzheimer-kórban a darabok felhalmozódnak, és

kemény, oldhatatlan plakkot képeznek.

Neurofibrilláris lerakódások

A neurofibrilláris gomolyagok (Neurofibrillary tangles) oldhatatlan

felcsavarodott rostok az agysejteken belül. Ezek a lerakódások

elsősorban egy tau nevű fehérjét tartalmaznak, ami a mikrotubulusnak

nevezett szerkezet részét képezi. A mikrotubulusok segítenek szállítani

a tápanyagokat és más fontos szubsztrátokat az idegsejt egyik részéből

egy másikba. Alzheimer-kórban azonban a tau fehérjék abnormálisak és

a mikrotubulus szerkezet összeesik.

2000 - 2010 American Health Assistance Foundation

Tanagles Tangles

ß –amyloid plakkok

Genetika

• Míg a ritka, korai kezdetű AD forma magyarázható három gén mutációjával, a sokkal gyakoribb formára nincs egyértelmű magyarázat. Az APOE gén ez idáig a legerősebb genetikai rizikó faktor, de a megjelenésével nem magyarázható a betegség összes előfordulása.

• Az AD-s esetek kevesebb, mint 10% jelentkezik a 60. életkor előtt, családi mutációk miatt. Amik így az összes esetnek csak kevesebb, mint 0.01%-át adják. Ezek az estek 3 különböző génhez kötődnek: amyloid precursor protein (APP), a presenilin1 és 2.

• Az AD legtöbb esetben nem mutat családi öröklődést, de a meglévő gének rizikófaktort jelenthetnek. A legjobban ismert genetikai rizikó faktor az APOE gén ε4 allél öröklődése. Ez a gén a korai kezdetű Alzheimerek 50%-ában megfigyelhető.

PARKINSON-kór

A betegség az angol élettanászról,

James Parkinson-ról kapta a nevét,

aki először közölte a betegség

részletes leírását tanulmányában.

Parkinson-kór a mozgászavarok csportjába tartozik. Izom merevség, tremor, a fizikai mozgások lassulása (bradykinesia) és extrém esetekben a fizikai mozgás elvesztése jellemzi.

Az elsődleges tünetek a motor cortex basalis gaglion általi csökkent ingerlésének az eredménye, melyet általában a dopamine elégtelen képződése és hatása okoz, ami az agy dopaminerg neuronjaiban képződik.

Másodlagos tünetként nagyfokú kognitív diszfunkciók léphetnek fel, valamint nyelvi problémák. A PD krónikus, progresszív betegség.

PD a leggyakoribb oka a kónikus, progresszív parkinsonizmus, ami a tremor, rigiditás, bradikinézia és posturális instabilitás tünetéhez vezet.

Motoros tünetek

Tremor: normálisan 4-6 Hz-es tremor, maximális, amikor a végtag nyugalomban van, és csökkent akaratlagos mozgás

során. Tipikusan egyoldali kezdetű. Ez a legláthatóbb és leg jól ismertebb tünet, a betegek kb. 30%-nak van kisfokú,

megfigyelhető tremorja, melyet akinetikus rigiditásként osztályoznak.

Rigiditás: merevség, növekvő izomtónus. Együtt a megmaradó tremorral, merevség, amikor a végtag passzívan mozgatott.

Bradikinézia/akinézia: a mozgások lassulása vagy megszűnése. Gyors, ismételt mozgások ritmustalanok és kis

aplitúdójuak.

Poszturális instabilitás: poszturális reflexek zavara, ami egyensúly zavarhoz és esésekhez vezet.

JÁRÁS: Csoszogó járás, fordítási blokk (nyakát és a törzsét mereven tartja), fagyos járás (akinézia, egyenetlen talajon rosszabbodik), dystónia (fájdalmas izomkontrakció)

BESZÉD: Hypophónia, monoton beszéd, nyálzás

MOTOROS PROBLÉMÁK: fáradás, maszkolt arc/hypomimia, rendszertelen pislogások, micrographia , károsodott finom motoros koordináció , gátolt nagy motoros koordináció

Okok

A legtöbb Parkinson-kóros betegnél idiopátiás Parkinson-kórt

diagnosztizálnak (nincs specifikus oka).

Sokkal kevesebb esetben kiváltó ok lehet a genetika, toxinok, feji traumák,

cerebrális anoxia és gyógyszer-okozta károsodás.

Kezelés

Parkinson-kór egy krónikus betegség,

mely alapos ellátást tesz szükségessé,

beleértve a beteg és a család oktatását,

segítő csoportok szolgálatát, általános

wellness megtartását, fizioterápiát, edzést

és táplálkozási előírásokat. Jelenleg nincs

eljárás, mellyel gyógyítható lenne, de

gyógyszerek vagy műtétek javíthatják a

tüneteket.

Neuropatológia

A legszélesebb körben használt terápia az L-DOPA különböző formái. L-dopa dopaminná alakul a dopaminerg sejtekben egy decarboxyláz enzim segítségével. Jóllehet az L-DOPA-nak csak 1-5% -a képes belépni a dopaminerg neuronokba. A megmaradó L-DOPA gyakran a szervezet más részén dopaminná bomlik, különböző mellékhatásokat okozva. A feedback gátlás csökkenti az endogén L-dopa termelését, így végül nemkívánatos eredményhez vezet.

Életszakaszok:

Öregedés

Csontrendszer és a bőr

öregedése

Csont

Vázrendszer felépítése

Mozgás kivitelezés

Szerv védelem

Összetétel:

kötőszövet

szerves mátrix-szervetlen összetevők

Csont sejtek:

Osteoblast:

Fehérje szintézis és szekréció, csont mátrix fehérjék

szintézise – csont mineralizációja, collagenase,

prostaglandin E szekréció

Osteoclast:

Nagy, több magvú sejtek, csont felszívás, H+

termelés-dekalcifikálja a környező csontot (savas

pH-lysosomalis enzim termelés-mátrix bontás)

Osteocyta:

Más osteocytákkal kapcsolódnak, valószínűleg ezek

reagálnak a PTH-ra, és szabályozzák a kálcium

homeosztázist.

A csont újraképződés zavarai

öregedés során

Túl nagy és túl sok üreg képződés

Megkésett csont képződés/újra feltöltés

Eredmény:

kisebb csont tömeg és nagyobb törésre való

hajlam

CSONT VESZTÉS

Az öregedés elkerülhetetlen következménye

Függ:

- Nem

- Csonttípus

- Életkor (kezdet: 30-as évek, megjelenés:

50-es évek, menopauza-osteoporosis)

OSTEOPOROSIS

Alacsony csonttömeg és növekvő érzékenység a törésekre kis traumák hatására.

Szakaszai:

- elsődleges (idiopátiás-fiatalkori, postmenopauzális, időskori osteoporosis)

- másodlagos (csak 10%, felismerhető klinikai tünetek)

VAGY:

- I. típus: porózus, szivacsos szerkezetű csont, 51-75 év, jellemző a csigolyák és a distalis radius törése;

nők : férfiak - 6:1

- II. típus: szivacsos szerkezetű csont, 70+év, ékcsigolyák és csípőtörések, nők : férfiak - 2:1

MENOPAUZA

Kezdeti fázisban gyors csontvesztés a

menses megszűnése után (10 év)

Növekvő osteoclast aktivitás – csont ásványi

anyag és mátrix vesztés

Alacsony serum ösztrogén

Ösztrogén – csont vesztés ???

PTH, D-vitamin, CALCITONIN

PTH: stimulálja a Ca kiáramlást a scontból, serkenti a vesetubulusokban a Ca visszaszívást, segíti a bioaktív D-vitamin átalakulását. Növeli az osteoclastok számát és aktivitását- osteoblastnak van PTH receptorja- ostebolast osteoclast aktivitást serkentő faktort termel.

D-vitamin forrás: táplálkozás vagy 7- dehydrocholesterol-ból képződik a bőrben UV sugárzás hatására; D3 inaktív, a májban majd a vesében hydroxilálódik létrehozva az aktív (D3,) vitamint.

Calcitonin: csökkenti az osteoclastok méretét, számát és mozgékonyságát.

RIZIKÓ FAKTOROK

Külső faktorok:

- fehér vagy ázsiai nők, vékony csontozat vagy alacsony csúcs csonttömeg a fejlődés végére, családi kórtörténet

- sebészi vagy korai menopauza, alkohol, dohányzás, mozgásszegény életmód, inadekvát Ca bevitel

CSONTVESZTÉS PREVENCIÓJA

Aktív életstílus – rendszeres fizikai aktivitás

Megfelelő Ca bevitel

Rendszeres csontsűrűség vizsgálat 50 év

felett (autoradiography)

Nap/fény terápia

Ösztrogén terápia

D-vitamin

ÉRZÉKELÉS ÖREGEDÉSE

Hallás öregedése A 65 éves korig a halláskárosultak aránya

29, 65 és 80 év között ez már 50%. Az

életkorral együtt járó halláskárosodás

rontja az életminőséget. Általában a

halláskárosodás mellett megtalálunk látás

romlást is. A hangok számos tényezője

szenved károsodás beleértve a hangerőt,

hangszínt, hangsúlyt. A károsodás miatt a

beszéd bizonyos hangerő alatt nem lesz

érthető, romlik az a képesség mellyel

sikerül megkülönböztetni a hasonló

hangzású szavakat.

A süketség öregedési

betegség, melynek

kifejlődésében a zaj fontos

szerepet játszik. A zaj

tönkreteszi a hallójáratban

elhelyezkedő hallószőröket,

nemcsak a zaj nagysága de az

időtartama is fontos. A rövid de

nagy zaj reverzibilis károsodást

okozhat, míg a hosszantartó és

többszöri veszélyesebb.

Néhány gyógyszer mint pl. a az

antibiotikumok okozhatnak

halláskárosodást, az aszpirin is.

A fülzsír és a dobhártya sérülése is

okozhat halláskárosodást. Az idősek

keverhetik a hasonló betűket, K, G, P,

B, stb.

Íz érzés öregedése

Az ízlelés és szaglás is romlik az életkorral, főleg az idegek, ízlelőbimbók degenerációja miatt. A bimbók száma is jelentősen csökken, (normál szám kb. 9000 és ez a felére is csökkenhet) de ezen változásoknak lehet nem életkor függő oka is, pl., allergia, polipok, vagy gyógyszerek mellékhatásai, dohányzás, AD vagy PD.

Elsózás, elfűszerezés stb.

A szaglás érzékenysége csökken öregedésre, különösen a 70. életkor után. Ez kapcsolatban állhat az orrban lévő idegvégződések számának csökkenésével. Az életkorral együtt járó íz és szag érzékelés csökkenéséről jelenleg is viták folynak. Sokan az érzés csökkenés jelentős részét környezeti tényezőknek, mint dohányzás és egyéb környezeti tényezők, tulajdonítják.

Szaglás öregedése

A szem öregedése nagyon gyors és a látás hatékonysága jelentősen csökken a korral. A szürke hályog előfordulása nő az életkorral,

Súlyosabb életkor-függő betegségek is előfordulhatnak: glaucoma, macula degeneráció és diabetic retinopathy.

Látás öregedése

Immunrendszer

Effect of Regular Swimming Exercise on Proteasome

Activity of Rat Brain and Skeletal Muscle

E x e r c i s e c o n d i t i o n s : 9 w e e k s o f s w i m m i n g 6 0 ( t h e n 9 0 ) m i n / d a y , 5 d a y s / w e e k )

n = 6 m e a n ± S D

＊ p < 0 . 0 5 ( e f f e c t o f e x e r c i s e )

4 w e e k - o l d 1 4 m o n t h - o l d

C o n t .

S u

c - L

L V

Y - M

C A

B r e

a k

d o

w n

μ m

o l /

m i n

0

＊

0 . 1

＊

E x . C o n t . E x .

0 . 2

0 . 3

Muscle

C o n t .

S u

c - L

L V

Y - M

C A

B r e

a k

d o

w n

μ m

o l /

m i n

0

＊

0 . 1

＊

E x . C o n t . E x .

0 . 2

0 . 3

0 . 4

4 w e e k - o l d 1 4 m o n t h - o l d

Brain

Radak et al.

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

P a

s s

i v e

a v

o i d

a n

c e

( %

)

*

‡

C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e

4 w e e k - o l d 1 4 m o n - o l d

P a s s i v e

E f f e c t o f S w i m m i n g E x e r c i s e

o n C o g n i t i v e F u n c t i o n s a n d

B r a i n P r o t e i n C a r b o n y l

A c

t i v

e a

v o

i d a

n c

e (

p o

i n t )

C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e

0

2

4

6

8

*

* A c t i v e

1 0

1 2

n m

o l

c a

r b

o n

y l /

m g

p r o

t e i n

0 . 6

0

0 . 2

0 . 4

0 . 8

1 . 0

C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e

4 w e e k - o l d 1 4 m o n - o l d

*

*

B r a i n P r o t e i n C a r b o n y l s

E x e r c i s e c o n d i t i o n s : 9 w e e k s o f s w i m m i n g ( 6 0 ( t h e n 9 0 ) m i n / d a y , 5 d a y s / w e e k )

A c t i v e a n d P a s s i v e A v o i d a n c e T e s t s

C a r b o n y l M e a s u r e m e n t

A kalória visszafogás és rák kapcsolata

Copyright ©2004 by the National Academy of Sciences

Colcombe, Stanley J. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 3316-3321

Regional differences in cortical recruitment as a function of cardiovascular fitness

E f f e c t s o f E x e r c i s e o n C o g n i t i v e F u n c t i o n , P r o t e i n O x i d a t i o n a n d P r o t e a s o m e A c t i v i t y

● 6 0 m i n / d a y : 6 w e e k s ( 5 d a y s / w e e k ) E x e r c i s e S w i m m i n g ( 9 w e e k s )

● 9 0 m i n / d a y : 3 w e e k s ( 5 d a y s / w e e k )

C o g n i t i v e F u n c t i o n s : P a s s i v e & A c t i v e A v o i d a n c e T e s t s

B r a i n

P a s s i v e A v o i d a n c e T e s t A c t i v e A v o i d a n c e T e s t

O x i d a t i v e S t r e s s M e a s u r e m e n t s

P r o t e i n

( c a r b o n y l )

O x i d a t i o n P r o t e a s o m e

A c t i v i t y

W i s t a r r a t s ( 4 w e e k - o l d ; 1 4 m o n t h - o l d )

4 w e e k - o l d 1 4 m o n - o l d

n m

o l c

a r b

o n y

l / m

g p

r o t e

i n

0 . 6

0

0 . 2

0 . 4

0 . 8

1 . 0

C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e

*

*

* p < 0 . 0 5

( e f f e c t o f e x e r c i s e )

n = 6 A v ± S D

M a l e W i s t a r R a t s

4 w e e k - o l d C o n t r o l E x e r c i s e

C B B W B C B B W B

C o n t r o l E x e r c i s e 1 4 m o n - o l d

C B B W B C B B W B

Effect of Regular Exercise on Protein Carbonyls in the Rat Brain

(Radak et al.

2001)

Western blot

Specrophotometric measurement

Ratio of 8-hydroxy-2’-

deoxyguanosine (8-OH-

dG) residues to 2’-

deoxyguanosine (dG)

residues in nuclear DNA

from organs of male

Fischer 344 rats during

aging. Values are means

with standard deviations. * Differences between the

values of old and young

rats statistically significant

at p<0.05. (Kaneko et al.,

1996)