Öregedés
• Az idő függvényében lejátszódó folyamat,
melynek eredményeképpen a szervezet
képessége a homeosztázis fenntartására
csökken (öregedés elméletek)
• Öregedéssel együtt járó betegségek
• Öregedés függő betegségek
Katasztrófa elm. (gén expresszió tisztaság)
Szomatikus mutáció (sérülés felhalmozódás)
Génreguláció (öregedés gének)
Elhasználódás (wear and tear)
Szabadgyök
Membrán elmélet
Apoptózis (genetikai krízisből származó sejthalál)
Állandó metabolikus potenciál (magas metab. rövid élet)
Neuroendokrin kontroll
Immunrendszeri hanyatlás
Biológiai védelem az oxidatív stresszel szemben
_____________________________________________________________
Antioxidáns védelem Megjelenés
_______________________________________________________
1. Preventive antioxidáns enzimek
Superoxide dismutase Cu,Zn-SOD Cytosol
Ec-SOD Extracellularis folyadék
Mn-SOD Mitochondria
Fe-SOD Cytosol, chloroplasts
Catalase Peroxisomes
Glutathione peroxidase Cytosol, extracellularis folyadék,
biomembranes
Glutathione S-transferase Cytosol
Biológiai védelem az oxidatív stresszel
szemben _____________________________________________________________
Antioxidáns védelem Megjelenés
_______________________________________________________
2. Antioxidánsok
-Tocopherol (vitamin E) Biomembranes, lipoproteins
Ascorbic acid (vitamin C) Cytosol, extracellular fluid
Ubiquinol Biomembranes, lipoproteins
Carotinoids Biomembranes, lipoproteins
Reduced glutathione (GSH) Cytosol, extracellular fluid
Uric acid Cytosol, extracellular fluid
3. Metal sequestration
Transferrin Extracellular fluid
Ferritin Cytosol
Ceruloplasmin Extracellular fluid
Biológiai védelem az oxidatív stresszel
szemben
_____________________________________________________________
Oxidatív sérülés javítás Megjelenés _______________________________________________________
Repair enzimek
Nuclease Nuclei, cytosol
Glycosylase Nuclei, cytosol
DNA polymerase Cytosol
Protease Cytosol
Phospholipase Biomembranes, lipoproteins
human dermal fibroblasts
human lens
C. elegans
rat liver
house fly
Levine et al., Free Rad Biol Med 32:790.
Szív öregedés
következtében bekövetkező változásai
A kor előrehaladtával a szervek funkció
csökkenése figyelhető meg (páros szervek)
Szív funkció ~ cadiac index (perctérfogat/1 mm2)
30 év → 60 év: 30%-os csökkenés
• Nagy erek átmérője és falvastagsága nő
simaizom hipertrófia – nem funkcionális,
hanem patofiziológiai változás
érfal merevedése (elastin↓, collagen↑)
• Az életkorral nő a perifériás ellenállás:
- ér tágulékonysága ↓
- izomtömeg ↓, kapillárisok ↓, össz. ér
keresztmetszet ↓, nyomás ↑
- különböző szervek, főleg a vese
vérellátása ↓
(70 év – 50%)
- bőr vérellátása ↓, kapillárisok ↓,
nyomás ↑
• Arteriosclerosis: szabadgyökök → LDL →
durva felületű habsejt → adhéziós sejtek
kitapasztják az érfalra
(életmód függő)
• Szív mérete/tömege 30-90 éves korig: ♂ 1g, ♀ 1,5g
növekedés évente → nem funkcionális, szívizom
sejtek mérete és főleg a septum ↑
• Szívizomban is felgyülemlik a β-amiloid
futtatott állatok: lebontás ↑, lebontó fehérje
aktivitása ↑
• Öregebb szív relaxációja
nem tökéletes: több Ca2+
marad a sejtekben
• 60 év fölött jelentősen
csökken a szív ingerképző
sejtjeinek a száma
(pacemaker)
• Aerob kapacitás 30-70 év: 40%-ra csökken –
mozgással ki lehet tolni, szív funkciót
jelentősen lehet növelni
• Öregedéssel a NO mennyisége ↑
NO + O2
- ONOO
-
aktiváció
PARP → apoptózis
• Életmóddal egy sor életkor függő betegséget
lehet befolyásolni:
táplálkozás mozgás
DNS
károsító
Öregedés következtében
létrejövő változások
• VO2 max. csökken az öregedéssel
• Diaphragma ereje csökken
• A tüdő öregedés hatására
„összeesik”
- kifeszítése csökken
- elasztikus elemek ↓
- kislégutak bezáródnak
gázcsere
felület ↓
• A gázcsere hatékonysága ↓
• Csökken a kemoreceptorok érzékenysége a
CO2-re
• A tüdőbetegségek előfordulása is nő az
életkorral (életmód és környezet függő is)
• A dupázódott szervek jelentősen öregednek
• A vese szűrőkapacitása jelentősen csökken
- csökken a vesébe befolyó vér mennyisége is
- a vese erek bezáródnak, felszívódnak,
elhalnak
• A nephronok mennyisége jelentősen csökken,
elhalnak, elhasználódnak, megújulásuk nem
tökéletes
• A vese szerepe: transzport létrehozása a
koncentráció grádienssel szemben → energia
kell
nephron mitokondrium tartalma ↓
• Szabályozza a pH-t: szűri a H+-t
• Az öregedő vese már a fehérjét is kiszűri
• Kalória visszafogással állatoknál
csökkenthető az életkori funkció romlás
• Hormon receptorok érzékenysége is csökken
AD megjelenési rátája 65 éves életkor felett
Életkor Megjelenés
(új érintett)
per ezer ember/év
65–69 3
70–74 6
75–79 9
80–84 23
85–89 40
90–100 69
Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb formája a
demenciának .
Gyógyíthatatlan, degeneratív betegség, melyet először
Alois Alzheimer élettanász írt le 1906-ban.
Általában a 65 évnél idősebb embereknél
diagnosztizálják, jóllehet, a kevésbé előforduló korai
stádiuma az Alzheimernek sokkal korábban
megjelenhet.
Becslések szerint 26.6 millió ember volt Alzheimeres
világszerte 2006-ban, ez a szám 2050-re 100 millió is
lehet.
A korai stádiumban a leggyakrabban tapasztalt tünet a
memória vesztés, mint nehéz emlékezés a mostanában
tanult dolgokra, mely viselkedési felmérésekkel,
kognitív tesztekkel és gyakran agyi scenneléssel is
igazolható.
Ahogy a kór kifejlődik, a tünetek rosszabbodnak, mint
a zavarodottság, ingerlékenység és agresszió,
hangulat ingadozások, beszéd problémák, hosszú távú
memória vesztés és általános tudati leépülés.
Az alapvető testi funkciók hanyatlanak, végül halálhoz
vezet, egyéni prognózist nehéz megbecsülni, ahogy a
betegség időtartama is változatos.
Amyloid Plakkok
Az Alzheimer –kór egyik fémjelzője az amyloid plakkok felhalmozódása
az idegsejtek között az agyban. Amyloid egy általános tagja a fehérje
fragmenteknek, amit a szervezet normálisan is termel. Beta amyloid egy
amyloid precursor protein-ből (APP) kivágott fehérje darab. Az
egészséges agyban ezek a fehérje fragmentek széttöredeznek és
eltávolítódnak. Alzheimer-kórban a darabok felhalmozódnak, és
kemény, oldhatatlan plakkot képeznek.
Neurofibrilláris lerakódások
A neurofibrilláris gomolyagok (Neurofibrillary tangles) oldhatatlan
felcsavarodott rostok az agysejteken belül. Ezek a lerakódások
elsősorban egy tau nevű fehérjét tartalmaznak, ami a mikrotubulusnak
nevezett szerkezet részét képezi. A mikrotubulusok segítenek szállítani
a tápanyagokat és más fontos szubsztrátokat az idegsejt egyik részéből
egy másikba. Alzheimer-kórban azonban a tau fehérjék abnormálisak és
a mikrotubulus szerkezet összeesik.
2000 - 2010 American Health Assistance Foundation
Tanagles Tangles
ß –amyloid plakkok
Genetika
• Míg a ritka, korai kezdetű AD forma magyarázható három gén mutációjával, a sokkal gyakoribb formára nincs egyértelmű magyarázat. Az APOE gén ez idáig a legerősebb genetikai rizikó faktor, de a megjelenésével nem magyarázható a betegség összes előfordulása.
• Az AD-s esetek kevesebb, mint 10% jelentkezik a 60. életkor előtt, családi mutációk miatt. Amik így az összes esetnek csak kevesebb, mint 0.01%-át adják. Ezek az estek 3 különböző génhez kötődnek: amyloid precursor protein (APP), a presenilin1 és 2.
• Az AD legtöbb esetben nem mutat családi öröklődést, de a meglévő gének rizikófaktort jelenthetnek. A legjobban ismert genetikai rizikó faktor az APOE gén ε4 allél öröklődése. Ez a gén a korai kezdetű Alzheimerek 50%-ában megfigyelhető.
PARKINSON-kór
A betegség az angol élettanászról,
James Parkinson-ról kapta a nevét,
aki először közölte a betegség
részletes leírását tanulmányában.
Parkinson-kór a mozgászavarok csportjába tartozik. Izom merevség, tremor, a fizikai mozgások lassulása (bradykinesia) és extrém esetekben a fizikai mozgás elvesztése jellemzi.
Az elsődleges tünetek a motor cortex basalis gaglion általi csökkent ingerlésének az eredménye, melyet általában a dopamine elégtelen képződése és hatása okoz, ami az agy dopaminerg neuronjaiban képződik.
Másodlagos tünetként nagyfokú kognitív diszfunkciók léphetnek fel, valamint nyelvi problémák. A PD krónikus, progresszív betegség.
PD a leggyakoribb oka a kónikus, progresszív parkinsonizmus, ami a tremor, rigiditás, bradikinézia és posturális instabilitás tünetéhez vezet.
Motoros tünetek
Tremor: normálisan 4-6 Hz-es tremor, maximális, amikor a végtag nyugalomban van, és csökkent akaratlagos mozgás
során. Tipikusan egyoldali kezdetű. Ez a legláthatóbb és leg jól ismertebb tünet, a betegek kb. 30%-nak van kisfokú,
megfigyelhető tremorja, melyet akinetikus rigiditásként osztályoznak.
Rigiditás: merevség, növekvő izomtónus. Együtt a megmaradó tremorral, merevség, amikor a végtag passzívan mozgatott.
Bradikinézia/akinézia: a mozgások lassulása vagy megszűnése. Gyors, ismételt mozgások ritmustalanok és kis
aplitúdójuak.
Poszturális instabilitás: poszturális reflexek zavara, ami egyensúly zavarhoz és esésekhez vezet.
JÁRÁS: Csoszogó járás, fordítási blokk (nyakát és a törzsét mereven tartja), fagyos járás (akinézia, egyenetlen talajon rosszabbodik), dystónia (fájdalmas izomkontrakció)
BESZÉD: Hypophónia, monoton beszéd, nyálzás
MOTOROS PROBLÉMÁK: fáradás, maszkolt arc/hypomimia, rendszertelen pislogások, micrographia , károsodott finom motoros koordináció , gátolt nagy motoros koordináció
Okok
A legtöbb Parkinson-kóros betegnél idiopátiás Parkinson-kórt
diagnosztizálnak (nincs specifikus oka).
Sokkal kevesebb esetben kiváltó ok lehet a genetika, toxinok, feji traumák,
cerebrális anoxia és gyógyszer-okozta károsodás.
Kezelés
Parkinson-kór egy krónikus betegség,
mely alapos ellátást tesz szükségessé,
beleértve a beteg és a család oktatását,
segítő csoportok szolgálatát, általános
wellness megtartását, fizioterápiát, edzést
és táplálkozási előírásokat. Jelenleg nincs
eljárás, mellyel gyógyítható lenne, de
gyógyszerek vagy műtétek javíthatják a
tüneteket.
Neuropatológia
A legszélesebb körben használt terápia az L-DOPA különböző formái. L-dopa dopaminná alakul a dopaminerg sejtekben egy decarboxyláz enzim segítségével. Jóllehet az L-DOPA-nak csak 1-5% -a képes belépni a dopaminerg neuronokba. A megmaradó L-DOPA gyakran a szervezet más részén dopaminná bomlik, különböző mellékhatásokat okozva. A feedback gátlás csökkenti az endogén L-dopa termelését, így végül nemkívánatos eredményhez vezet.
Csont
Vázrendszer felépítése
Mozgás kivitelezés
Szerv védelem
Összetétel:
kötőszövet
szerves mátrix-szervetlen összetevők
Csont sejtek:
Osteoblast:
Fehérje szintézis és szekréció, csont mátrix fehérjék
szintézise – csont mineralizációja, collagenase,
prostaglandin E szekréció
Osteoclast:
Nagy, több magvú sejtek, csont felszívás, H+
termelés-dekalcifikálja a környező csontot (savas
pH-lysosomalis enzim termelés-mátrix bontás)
Osteocyta:
Más osteocytákkal kapcsolódnak, valószínűleg ezek
reagálnak a PTH-ra, és szabályozzák a kálcium
homeosztázist.
A csont újraképződés zavarai
öregedés során
Túl nagy és túl sok üreg képződés
Megkésett csont képződés/újra feltöltés
Eredmény:
kisebb csont tömeg és nagyobb törésre való
hajlam
CSONT VESZTÉS
Az öregedés elkerülhetetlen következménye
Függ:
- Nem
- Csonttípus
- Életkor (kezdet: 30-as évek, megjelenés:
50-es évek, menopauza-osteoporosis)
OSTEOPOROSIS
Alacsony csonttömeg és növekvő érzékenység a törésekre kis traumák hatására.
Szakaszai:
- elsődleges (idiopátiás-fiatalkori, postmenopauzális, időskori osteoporosis)
- másodlagos (csak 10%, felismerhető klinikai tünetek)
VAGY:
- I. típus: porózus, szivacsos szerkezetű csont, 51-75 év, jellemző a csigolyák és a distalis radius törése;
nők : férfiak - 6:1
- II. típus: szivacsos szerkezetű csont, 70+év, ékcsigolyák és csípőtörések, nők : férfiak - 2:1
MENOPAUZA
Kezdeti fázisban gyors csontvesztés a
menses megszűnése után (10 év)
Növekvő osteoclast aktivitás – csont ásványi
anyag és mátrix vesztés
Alacsony serum ösztrogén
Ösztrogén – csont vesztés ???
PTH, D-vitamin, CALCITONIN
PTH: stimulálja a Ca kiáramlást a scontból, serkenti a vesetubulusokban a Ca visszaszívást, segíti a bioaktív D-vitamin átalakulását. Növeli az osteoclastok számát és aktivitását- osteoblastnak van PTH receptorja- ostebolast osteoclast aktivitást serkentő faktort termel.
D-vitamin forrás: táplálkozás vagy 7- dehydrocholesterol-ból képződik a bőrben UV sugárzás hatására; D3 inaktív, a májban majd a vesében hydroxilálódik létrehozva az aktív (D3,) vitamint.
Calcitonin: csökkenti az osteoclastok méretét, számát és mozgékonyságát.
RIZIKÓ FAKTOROK
Külső faktorok:
- fehér vagy ázsiai nők, vékony csontozat vagy alacsony csúcs csonttömeg a fejlődés végére, családi kórtörténet
- sebészi vagy korai menopauza, alkohol, dohányzás, mozgásszegény életmód, inadekvát Ca bevitel
CSONTVESZTÉS PREVENCIÓJA
Aktív életstílus – rendszeres fizikai aktivitás
Megfelelő Ca bevitel
Rendszeres csontsűrűség vizsgálat 50 év
felett (autoradiography)
Nap/fény terápia
Ösztrogén terápia
D-vitamin
Hallás öregedése A 65 éves korig a halláskárosultak aránya
29, 65 és 80 év között ez már 50%. Az
életkorral együtt járó halláskárosodás
rontja az életminőséget. Általában a
halláskárosodás mellett megtalálunk látás
romlást is. A hangok számos tényezője
szenved károsodás beleértve a hangerőt,
hangszínt, hangsúlyt. A károsodás miatt a
beszéd bizonyos hangerő alatt nem lesz
érthető, romlik az a képesség mellyel
sikerül megkülönböztetni a hasonló
hangzású szavakat.
A süketség öregedési
betegség, melynek
kifejlődésében a zaj fontos
szerepet játszik. A zaj
tönkreteszi a hallójáratban
elhelyezkedő hallószőröket,
nemcsak a zaj nagysága de az
időtartama is fontos. A rövid de
nagy zaj reverzibilis károsodást
okozhat, míg a hosszantartó és
többszöri veszélyesebb.
Néhány gyógyszer mint pl. a az
antibiotikumok okozhatnak
halláskárosodást, az aszpirin is.
A fülzsír és a dobhártya sérülése is
okozhat halláskárosodást. Az idősek
keverhetik a hasonló betűket, K, G, P,
B, stb.
Íz érzés öregedése
Az ízlelés és szaglás is romlik az életkorral, főleg az idegek, ízlelőbimbók degenerációja miatt. A bimbók száma is jelentősen csökken, (normál szám kb. 9000 és ez a felére is csökkenhet) de ezen változásoknak lehet nem életkor függő oka is, pl., allergia, polipok, vagy gyógyszerek mellékhatásai, dohányzás, AD vagy PD.
Elsózás, elfűszerezés stb.
A szaglás érzékenysége csökken öregedésre, különösen a 70. életkor után. Ez kapcsolatban állhat az orrban lévő idegvégződések számának csökkenésével. Az életkorral együtt járó íz és szag érzékelés csökkenéséről jelenleg is viták folynak. Sokan az érzés csökkenés jelentős részét környezeti tényezőknek, mint dohányzás és egyéb környezeti tényezők, tulajdonítják.
Szaglás öregedése
A szem öregedése nagyon gyors és a látás hatékonysága jelentősen csökken a korral. A szürke hályog előfordulása nő az életkorral,
Súlyosabb életkor-függő betegségek is előfordulhatnak: glaucoma, macula degeneráció és diabetic retinopathy.
Látás öregedése
Effect of Regular Swimming Exercise on Proteasome
Activity of Rat Brain and Skeletal Muscle
E x e r c i s e c o n d i t i o n s : 9 w e e k s o f s w i m m i n g 6 0 ( t h e n 9 0 ) m i n / d a y , 5 d a y s / w e e k )
n = 6 m e a n ± S D
* p < 0 . 0 5 ( e f f e c t o f e x e r c i s e )
4 w e e k - o l d 1 4 m o n t h - o l d
C o n t .
S u
c - L
L V
Y - M
C A
B r e
a k
d o
w n
μ m
o l /
m i n
0
*
0 . 1
*
E x . C o n t . E x .
0 . 2
0 . 3
Muscle
C o n t .
S u
c - L
L V
Y - M
C A
B r e
a k
d o
w n
μ m
o l /
m i n
0
*
0 . 1
*
E x . C o n t . E x .
0 . 2
0 . 3
0 . 4
4 w e e k - o l d 1 4 m o n t h - o l d
Brain
Radak et al.
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
P a
s s
i v e
a v
o i d
a n
c e
( %
)
*
‡
C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e
4 w e e k - o l d 1 4 m o n - o l d
P a s s i v e
E f f e c t o f S w i m m i n g E x e r c i s e
o n C o g n i t i v e F u n c t i o n s a n d
B r a i n P r o t e i n C a r b o n y l
A c
t i v
e a
v o
i d a
n c
e (
p o
i n t )
C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e
0
2
4
6
8
*
* A c t i v e
1 0
1 2
n m
o l
c a
r b
o n
y l /
m g
p r o
t e i n
0 . 6
0
0 . 2
0 . 4
0 . 8
1 . 0
C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e
4 w e e k - o l d 1 4 m o n - o l d
*
*
B r a i n P r o t e i n C a r b o n y l s
E x e r c i s e c o n d i t i o n s : 9 w e e k s o f s w i m m i n g ( 6 0 ( t h e n 9 0 ) m i n / d a y , 5 d a y s / w e e k )
A c t i v e a n d P a s s i v e A v o i d a n c e T e s t s
C a r b o n y l M e a s u r e m e n t
Copyright ©2004 by the National Academy of Sciences
Colcombe, Stanley J. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 3316-3321
Regional differences in cortical recruitment as a function of cardiovascular fitness
E f f e c t s o f E x e r c i s e o n C o g n i t i v e F u n c t i o n , P r o t e i n O x i d a t i o n a n d P r o t e a s o m e A c t i v i t y
● 6 0 m i n / d a y : 6 w e e k s ( 5 d a y s / w e e k ) E x e r c i s e S w i m m i n g ( 9 w e e k s )
● 9 0 m i n / d a y : 3 w e e k s ( 5 d a y s / w e e k )
C o g n i t i v e F u n c t i o n s : P a s s i v e & A c t i v e A v o i d a n c e T e s t s
B r a i n
P a s s i v e A v o i d a n c e T e s t A c t i v e A v o i d a n c e T e s t
O x i d a t i v e S t r e s s M e a s u r e m e n t s
P r o t e i n
( c a r b o n y l )
O x i d a t i o n P r o t e a s o m e
A c t i v i t y
W i s t a r r a t s ( 4 w e e k - o l d ; 1 4 m o n t h - o l d )
4 w e e k - o l d 1 4 m o n - o l d
n m
o l c
a r b
o n y
l / m
g p
r o t e
i n
0 . 6
0
0 . 2
0 . 4
0 . 8
1 . 0
C o n t r o l E x e r c i s e C o n t r o l E x e r c i s e
*
*
* p < 0 . 0 5
( e f f e c t o f e x e r c i s e )
n = 6 A v ± S D
M a l e W i s t a r R a t s
4 w e e k - o l d C o n t r o l E x e r c i s e
C B B W B C B B W B
C o n t r o l E x e r c i s e 1 4 m o n - o l d
C B B W B C B B W B
Effect of Regular Exercise on Protein Carbonyls in the Rat Brain
(Radak et al.
2001)
Western blot
Specrophotometric measurement
Ratio of 8-hydroxy-2’-
deoxyguanosine (8-OH-
dG) residues to 2’-
deoxyguanosine (dG)
residues in nuclear DNA
from organs of male
Fischer 344 rats during
aging. Values are means
with standard deviations. * Differences between the
values of old and young
rats statistically significant
at p<0.05. (Kaneko et al.,
1996)