GIAN Jurnal Asma

110 J Respir Indo Vol. 32, No. 2, April 2012

Patofisiologi dan Marker Airway Remodeling pada Asma Bronkial

Rahadi Widodo*, Susanthy Djajalaksana*** Mahasiswa PPDS I Ilmu Penyakit Paru dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya** Laboratorium Ilmu Penyakit Paru dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

Pathophysiology and Markers of Airway Remodeling in Bronchial Asthma

AbstractAsthma is a chronic inflammatory disease characterized by reversible airflow limitation and airway hyperresponsiveness.Persistent inflammation in airway tissues may lead to structural changes known as airway remodeling and consequentlyairway obstruction that is not fully reversible and progressive loss of lung function over time. In asthma, airway structuralchanges include subepithelial fibrosis, increased smooth muscle mass, enlargement of glands, neovascularization,and epithelial alterations. A number of markers have been and are being considered as noninvasive markers of airwayremodeling, including airway smooth muscle, eosinophil count and serum ECP, TGF-βββββ1, MMP-9 and TIMP-1, VEGF,serum tryptase, mucin and MUC genes, ADAM33, and functional markers : FEV1/FVC and airway distensibility (ΔΔΔΔΔVD).

Key words: asthma, airway remodeling, lung function, markers.

AbstrakAsma adalah penyakit inflamasi kronik yang ditandai dengan keterbatasan aliran udara yang reversibel sertahiperesponsivitas saluran napas. Inflamasi yang persisten pada jaringan saluran napas bisa menyebabkan perubahanstruktural yang dikenal sebagai airway remodeling dan konsekuensinya adalah obstruksi saluran napas menjaditidak sepenuhnya reversibel serta terjadi penurunan faal paru dari waktu ke waktu. Pada asma, perubahan strukturaldi saluran napas tersebut meliputi fibrosis subepitelial, peningkatan massa otot polos, pembesaran kelenjar,neovaskularisasi, dan perubahan epitel. Beberapa marker telah dan sedang dipertimbangkan sebagai marker non-invasif dari airway remodeling, diantaranya hitung eosinophil darah dan eosinophil cationic protein (ECP) serum, TGF-β1, MMP-9 dan TIMP-1, VEGF, tryptase serum, Mucin, ADAM33, serta marker fungsional: VEP1/KVP dan airwaydistensibility (ΔVD).

Kata kunci: asma, airway remodeling, faal paru, marker

PENDAHULUAN

Airway remodeling pada asma pertama kalidideskripsikan tahun 1922 oleh Hubert dan Koesslerpada kasus-kasus fatal asma.1 Remodeling padapenyakit-penyakit paru, terutama jalan napas, telahmenjadi subjek yang menarik perhatian sejak beberapadasawarsa lalu. Pada awal tahun 1960-an, telah adalaporan bahwa pasien-pasien yang sudah lamamenderita asma menunjukkan gejala obstruksi salurannapas yang persisten dan ireversibel. Ini mengejutkankarena hampir bertolak-belakang dengan definisifundamental asma sebagai penyakit yang ditandaidengan obstruksi saluran napas yang bersifat

reversibel. Kemudian diketahui bahwa “penyimpangan”dari reversibel ke ireversibel tersebut adalah akibatmodifikasi struktur saluran napas, yang disebut denganremodeling.2

Setiap klinisi sebaiknya mempertimbangkanairway remodeling pada semua pasien dengan asmadan rhinitis. Terjadinya obstruksi saluran napas yangmenetap bisa jadi merupakan manifestasi lanjut danireversibel dari airway remodeling. Oleh karena itu,walaupun belum tersedia alat pemeriksaan yang baikdan mudah dilakukan untuk memastikan adanyaremodeling, klinisi sebaiknya memberikan obat-obatpengontrol untuk mencegah perkembangan atauperburukan airway remodeling.1

J Respir Indo Vol. 32, No. 2, April 2012 111

DEFINISIAsma adalah gangguan inflamasi kronik pada

saluran napas yang melibatkan banyak sel danelemennya. Inflamasi kronik tersebut berkaitan denganhiperesponsif saluran napas yang menyebabkan gejalaepisode berulang berupa mengi, sesak napas, rasaberat di dada, dan batuk, terutama malam atau pagihari. Episode berulang tersebut berhubungan denganobstruksi jalan napas yang luas, bervariasi, danseringkali reversibel dengan/tanpa pengobatan. 3

Remodeling adalah perubahan ukuran, massa,atau jumlah komponen struktural jaringan yang terjadidalam pertumbuhan atau sebagai respons terhadapjejas dan/atau inflamasi.3,4 Perubahan tersebut bisabaik, seperti yang terjadi dalam masa pertumbuhanparu normal atau sebagai respons terhadap jejas akut,dan bisa juga tidak baik, bila menjadi kronik danmenyebabkan perubahan fungsi atau struktur jaringanyang abnormal.5

Airway remodeling adalah suatu istilah kolektifyang bisa didefinisikan sebagai perubahan menetapdari struktur saluran napas normal yang mencakupperubahan dalam komposisi, organisasi, dan fungsidari sel-sel struktural. Perubahan struktural tersebutmeliputi fibrosis subepitelial, peningkatan massa ototpolos, hiperplasia kelenjar mukosa, serta peningkatanvaskularisasi bronkial. Dengan demikian maka airwayremodeling menimbulkan penebalan dinding salurannapas pada penderita asma. 6

MEKANISME AIRWAY REMODELING

Peranan inflamasiHubungan yang tepat antara berbagai pencetus

asma dengan remodeling belum jelas, meskipunpaparan alergen terhadap orang-orang yang telahtersensitisasi merupakan stimulus paling kuat yangterlibat pada remodeling. Data dari asma eksperimentalpada beberapa spesies menunjukkan bahwa paparanalergen yang diikuti respons inflamasi bisamencetuskan terjadinya airway remodeling.7

Inflamasi alergik merupakan suatu proseskomplek yang melibatkan aktivasi sel-sel T, terutama

melalui presentasi antigen oleh sel-sel dendrit. Padaaktivasi tersebut, sel-sel T pada penderita asmamemproduksi sitokin T-helper cell type 2 (Th2) yangmengatur pengerahan dan aktivasi sel-sel inflamasiyang lain, termasuk eosinofil dan sel mast.Penguatanrespons inflamasi bisa juga terjadi melalui jalur yangtidak spesifik antigen, seperti neurokinin, eikosanoid,atau mediator-mediator lain.Selain itu, sel-sel strukturalsaluran napas juga memainkan peran aktif pada induksidan pemeliharaan respons inflamasi. Peranan sel-selinflamasi yang lain, termasuk makrofag dan netrofil,pada airway remodeling juga belum bisadikesampingkan. 7

Proses fibrosis saluran napas terkait denganberbagai sitokin yang diproduksi oleh sel-sel inflamasidan sel-sel struktural jalan napas. Diantaranya, TGF-β merupakan sitokin paling poten dan paling banyakditeliti, yang terutama diproduksi oleh eosinofil. TGF-β meningkatkan produksi fibroblas dari protein-proteinmatriks ekstraseluler seperti kolagen I, kolagen III, danfibronektin, serta menurunkan kadar kolagenase padamodel in vitro. Matrix metalloproteinases (MMPs)adalah sekelompok protease yang terlibat dalamdegradasi kolagen. Diantaranya, MMP-9 terkait intensif

Gambar 1 : Mediator-mediator dan akibat dari inflamasi yang

diperantarai oleh Th2 dan airway remodeling pada asma.

Dikutip dari : (7)


dengan asma. Ketidakseimbangan antara MMP-9 dantissue inhibitor metalloproteinase (TIMP-1) mendorongke arah rasio profibrotik dari MMP-9/TIMP-1. 8

Peranan pencetus lain terhadap airwayremodeling, seperti infeksi bakteri atau virus, masihbelum banyak diteliti. Data-data terakhir dari pasienasma berat, onset-lambat, dan non-atopikmenunjukkan bahwa infeksi Chlamydia pneumoniaemungkin berperan pada terjadinya obstruksi salurannapas yang menetap. Selain itu, efek dari infeksiMycoplasma terhadap deposisi kolagen, baik tersendirimaupun kombinasi dengan paparan alergen, juga telahditeliti pada hewan coba. 7

Mekanisme noninflamasiMeskipun umumnya dipercaya bahwa airway

remodeling terjadi akibat inflamasi kronik yangdiinduksi oleh paparan alergen yang berulang, teori-teori yang baru muncul saat ini meragukan konseptersebut. Pendapat yang menyatakan bahwa reaktivasiEMTU (epithelial mesenchymal trophic unit) merupakankunci utama dari induksi airway remodeling telahmengarah pada kesimpulan bahwa inflamasi danremodeling bukannya kejadian berurutan, melainkanparalel. (Gambar 2).6

Komunikasi antara epitel dan lapisan fibroblas dibawahnya mengingatkan pada proses yang

mengendalikan percabangan morfogenesis pada fetus,dimana epitel dan mesenkim berfungsi sebagai suatutrophic unit. Holgate et al. mengajukan pendapatbahwa EMTU yang tereaktivasi dalam perjalanan asmakronik memicu terjadinya remodeling patologis. Teoriini bisa menjelaskan temuan yang berlawananmengenai sel-sel inflamasi sehubungan denganmarker-marker remodeling, yang beberapa mungkinkonsekuen dengan inflamasi sedangkan yang laintidak. Selain itu, hipotesis ini mungkin bisa menjawabbeberapa dari kontroversi mengenai inflamasi padaasma, misalnya mengapa penggunaan jangka panjangkortikosteroid hanya sedikit atau tidak berpengaruhpada perjalanan penyakit asma, bahkan bilapunpengobatan sudah dimulai sejak awal masa kanak-kanak.6

Selain itu, rangsangan mekanis juga bisamendorong ke arah airway remodeling.Bronkokonstriksi menyebabkan terjadinya lipatan padadinding jalan napas, sehingga menyebabkan strespada lapisan epitel. Stres tersebut merangsang selepitel untuk memproduksi faktor-faktor yang akanmempengaruhi fibroblas dan sel otot-polos ke arahprofil profibrotik. Fibroblas yang teregang pada bronkuspenderita asma meningkatkan pengeluaran decorin danversican, sedangkan sel-sel pada subjek bukan-asmahanya meregulasi versican. 8

Di samping aspek-aspek fisiologis dan patologisasma, proses remodeling juga bisa dipengaruhi olehdeterminan genetik. Gejala-gejala fenotip asma akanberkembang pada individu yang peka secara genetikdan terpapar oleh pemicu dari lingkungan. Skrininggenome telah mendorong ke arah identifikasi gen ataucluster gen yang relevan dengan asma dan atopi.Diantaranya, a disintegrin and metalloproteinase(ADAM-33) telah menjadi fokus perhatian padabeberapa tahun terakhir. 8

PATOFISIOLOGI AIRWAY REMODELINGAirway remodeling berkaitan dengan perubahan

struktural saluran napas pada penderita asma, yangtidak terjadi pada orang sehat. Perubahan strukturaltersebut meliputi hilangnya integritas epitel, penebalan

Gambar 2 : Ringkasan dari konsep mutakhir tentang patogenesis

airway remodeling pada allergen-induced asthma.

Dikutip dari (6).


membran basal, fibrosis subepitelial, pembesarankelenjar submukosa dan sel goblet, peningkatan massaotot polos, berkurangnya integritas tulang rawan, sertapeningkatan vaskularisasi saluran napas. 1

Perubahan pada epitelEpitel saluran napas memainkan peran penting,

tidak hanya sebagai pertahanan terhadap lingkunganluar, tetapi juga sebagai regulator dari fungsi metabolikdan imunologi di dalam saluran napas. Ada penelitimelaporkan bahwa sel-sel epitel tersebut meningkatjumlahnya dalam dahak penderita asma, danterlepasnya epitel dari membran basal seringkalididapati pada berbagai model eksperimental penyakitasma.9 Kerusakan dan pengelupasan epitel permukaansaluran napas sering didapatkan pada pemeriksaanhistologis penderita asma. Terdapat sekelompokrontokan sel epitel (dikenal sebagai creola bodies)dalam sputum penderita asma, serta peningkatanjumlah sel epitel dalam cairan bronchoalveolar lavage(BAL), dan hilangnya permukaan epitel pada spesimenbiopsi saluran napas. 5

Penebalan membran basal dan fibrosissubepitelial

Penebalan epitel membran basal merupakan cirikhas remodeling pada asma yang sudah lama, tapi

Gambar 3 :

Dikutip dari (9).

Airway remodeling pada asma kronik meliputi hiperplasia sel

goblet, penebalan membran basal yang berkaitan dengan

fibrosis subepitelial, hipertrofi/hiper-plasia otot-polos saluran

napas dan angiogenesis

juga bisa ditemukan pada asma yang masih dini.12

Secara histologis, penebalan membran basal retikulerdari epitel saluran napas merupakan ciri khas asma,yang tidak didapatkan pada PPOK, termasuk bronkitiskronik.9 Penebalan membran basal yang terlihat denganmikroskop tersebut berhubungan dengan deposisimatriks ekstraseluler pada ruang subepitel yang bisadiamati dengan mikroskop elektron, dan disebutsebagai fibrosis subepitelial.10

Peningkatan massa otot polos saluran napasOtot polos saluran napas merupakan sel efektor

penting yang mengatur fungsi saluran napas. Padasaluran napas penderita asma, massa otot polosmeningkat sebagai akibat dari peningkatan ukuran(hipertrofi) maupun jumlah (hiperplasia) sel-sel otot-polos. Perlu diperhatikan bahwa sel-sel otot polospenderita asma tidak hanya berperan dalam proliferasidan sekresi, tapi juga bisa bermigrasi ke areasubepitelial. Sel-sel otot-polos berperan aktif pada

Gambar 4 :

Dikutip dari : (11).

Airway remodeling pada penderita asma yang meninggal.

Perhatikan peningkatan pada fibrosis sub-epitelial,

otot-polos yang prominen, metaplasia mukosa epitel, serta

mukus dan debris di lumen saluran napas.


proses inflamasi dan remodeling melalui pelepasansitokin, kemokin, dan protein-protein matriksekstraseluler, yang oleh karenanya berperan dalampatogenesis asma. Migrasi dari sel-sel otot polos inimerupakan gambaran airway remodeling.1

Hiperplasia kelenjar submukosa dan sel gobletHiperplasia sel goblet dan kelenjar submukosa

nampak pada saluran napas penderita asma, dewasamaupun anak-anak; terutama nampak jelas pada asmayang fatal. Konsekuensi fungsionalnya terutamamengarah pada peningkatan produksi sputum,penyempitan saluran napas oleh sekresi sputum, danpeningkatan ketebalan dinding saluran napas.1

Produksi mukus merupakan ciri penting asma sertaberperan besar terhadap morbiditas dan mortalitas,terutama pada penyakit yang berat. Sel-sel goblet dankelenjar submukosa mensekresi mukus, dan proporsisel goblet yang tinggi serta pembesaran kelenjarsubmukosa berhubungan dengan hipersekresi mukus,yang bisa menyebabkan penyempitan lumen salurannapas, sehingga memperberat obstruksi. 9

Unsur pembentuk mukus saluran napas terutamaadalah mucins, yang berperan signifikan pada sifatadesif dan viskoelastisnya. Unsur pembentuk lainnyameliputi protein-protein derivat plasma, terutamaalbumin, serta produk-produk dari sel mati seperti DNAdan actin. Mucins adalah komponen penting pertahanantubuh, tapi juga merupakan penyebab utama dariobstruksi saluran napas bila disekresi berlebihan.Misalnya pada fatal asma, hampir selalu berkaitandengan oklusi saluran napas akibat mucus plugs.Riwayat produksi sputum berhubungan denganpeningkatan kecepatan penurunan VEP1, menunjukkanbahwa hipersekresi mukus merupakan pertandaberatnya asma.10

Hilangnya integritas tulang rawanTulang rawan adalah determinan penting pada

kekakuan dan integritas saluran napas. Penurunanvolume tulang rawan dan peningkatan degradasiproteoglycan nampak pada saluran napas penderita

asma. Penurunan integritas tulang rawan bisamemperberat bronkokonstriksi akibat penguranganbeban bundel otot polos saluran napas. Degradasitulang rawan bisa menyebabkan obstruksi kronik sertamemungkinkan terjadinya bronkokonstriksi yang lebihhebat untuk setiap derajat kontraksi otot polos yangterjadi. 1

AngiogenesisEkspansi dari kompartemen vaskular dinding

saluran napas pada asma bisa timbul dari pembesaranstruktur-struktur vaskuler yang sudah ada tanpapembentukan pembuluh darah baru, dan bisa juga dariangiogenesis, yaitu pembentukan pembuluh darah barudari yang sudah ada. Kedua proses tersebut bisaterjadi secara simultan dan merupakan hasil darimigrasi dan proliferasi sel endotel, pengerahanperivascular supporting cell (pericytes), dan prosesmaturasi. Angiogenesis adalah suatu proses yangdiregulasi ketat, diperantarai oleh keseimbangan antarafaktor proangiogenik dan antiangiogenik. 12

Faktor proangiogenik meliputi endothelial cell-restricted tyrosine kinase receptor ligands, termasukvascular endothelial growth factor (VEGF), danangiopoietins yang bekerja bersama dengan growthfactors seperti fibroblast growth factor (FGF)-2,angiogenin, sitokin dan kemokin seperti Interleukin-6dan Interleukin-8 (IL-6 dan IL-8). Jaringan yang sakitatau mengalami cidera akan memproduksi danmelepaskan faktor-faktor tersebut ke jaringan yangberdekatan, untuk mengikatnya ke reseptor-reseptorpermukaan yang asalnya sama pada sel-sel endotelialdari pembuluh darah yang telah ada sebelumnya.Angiogenesis dihambat oleh banyak faktorantiangiogenik, meliputi arresten, canstatin, tumstatin,restin, dan endostatin, meskipun baru sedikit yangdiketahui mengenai peran masing-masing dalamneovaskularisasi pada asma. Jadi, perubahan ke arahangiogenik pada pembuluh darah bronkus sepertinyamelibatkan perubahan pada keseimbangan lokal antararegulator-regulator positif dan negatif tersebut.12


RELEVANSI KLINIS AIRWAY REMODELING PADAASMA

Airway remodeling, seperti halnya inflamasibronkial, bisa kita amati tanpa adanya gejala klinis,dan mungkin ada ambang batas yang sesudahkombinasi berbagai pengaruh terhadap fungsi salurannapas baru akan menginduksi gejala-gejalapernapasan.8 Pada asma, batuk bisa berupa batukkering atau disertai produksi sputum yang jernih ataukeruh. Batuk kering umumnya disertai sesak napas,dada terasa berat, dan mengi, yang dianggap berkaitandengan penyempitan saluran napas, tetapi mekanismepasti dalam hubungannya dengan airway remodelingmasih belum jelas. Remodeling dari kelenjar-kelenjaryang mensekresi mukus pada penderita asma akanmenyebabkan peningkatan produksi mukus, tapimungkin perlu akumulasi dan penimbunan mukus dariwaktu ke waktu untuk menimbulkan penyempitan hebatpada saluran napas. Pemendekan otot-polos di seputarsaluran napas akan memperberat efeknya. Aliranmukus yang meningkat pada asma bisa menyebabkanpenurunan bersihan (clearance) dan penumpukanmukus dalam saluran napas.3

Perubahan struktural saluran napas sudah terjadibahkan sebelum berkembangnya gejala-gejala asma,dan mungkin terjadi pada saat awal perkembanganpenyakit ketika proses repair diaktifkan. Proses repairyang abnormal bisa menimbulkan perubahan permanenyang menyebabkan atau mendukung berkembangnyapenyakit kronik di saluran napas. 8

Pengaruh terhadap faal paruSejak terapi kortikosteroid inhalasi diperkenalkan

secara global pada akhir abad ini, faal paru dan kualitashidup penderita asma telah meningkat tajam. Akantetapi, banyak klinisi mencatat bahwa keterbatasanaliran udara tetap berlanjut pada beberapa penderitaasma sesudah pemberian kortikosteroid oral, inhalasikortikosteroid dosis tinggi, dan bronkodilator. Selainitu, dilaporkan bahwa volume ekspirasi paksa detikpertama (VEP1) pada penderita asma menurun lebihcepat dibanding orang normal. 10

Remodeling bisa menyebabkan gangguan faalparu pada pasien asma pada masa awal kehidupan(atau pada saat onset penyakit) dengan menghambatparu untuk tumbuh sempurna atau denganmempercepat penurunan faal paru berbanding denganusia. Penurunan faal paru pada asma nampaknyaberhubungan dengan durasi dan beratnya gejala klinis.Penelitian terhadap penderita asma kronik beratmenunjukkan bahwa terjadinya obstruksi aliran udarayang persisten berhubungan dengan inflamasi(berdasarkan eosinofilia darah serta ekshalasi nitrogenoksida) serta remodeling (ditunjukkan denganpenebalan dinding saluran napas pada CT Scan).3

Efek protektif airway remodelingUraian di atas sepertinya hanya menyatakan

bahwa remodeling mempunyai efek merugikan.Walaupun begitu, sebaiknya juga dipertimbangkanbahwa peningkatan ketebalan dinding saluran napas,otot-polos, kelenjar mukus, dan deposisi proteinmatriks ekstraseluler mungkin juga mempunyai efekmenguntungkan. Mungkin kelainan awal yangmengenai struktur dan/atau fungsi saluran napas akandiikuti oleh proses remodeling sekunder untukmeminimalkan efek dari perubahan awal tersebut. Halitu bisa terjadi dalam jangka pendek atau lama, tapiyang jelas bisa bersifat protektif. Peningkatan matriksekstraseluler bisa bermanfaat untuk meminimalkanpemendekan otot-polos dengan menambah (bukanmengurangi) beban yang melawan pemendekan otot-polos, sehingga bisa membatasi penyempitan salurannafas. Perlu lebih banyak penelitian untuk menetapkanmanfaat relatif dari remodeling apakah protektifataukah merusak. Itu perlu karena pengobatan terhadapremodeling mungkin potensial untuk memutar-balikkanaspek remodeling, baik yang merugikan maupun meng-untungkan.3

MARKER - MARKER UNTUK MENILAI AIRWAYREMODELING

Banyak pendekatan yang bisa digunakan untukmenilai perubahan struktural pada saluran napas serta


remodeling. Jaringan bisa didapatkan dari otopsi danpembedahan, serta dari biopsi endo dan transbronkial.Bahan pemeriksaan bisa didapatkan dari cairan BAL,sputum, darah, saliva, udara ekshalasi napas,kondensat dari ekshalasi napas, dan urin, untukdianalisa kandungan sel-sel dan mediatornya. Selainitu, informasi tentang pembentukan kembali salurannapas bisa didapatkan dari teknik pencitraan, seperticomputerized tomography (CT Scan) dan endobronchialultrasound, serta metode pemeriksaan faal paru sepertispirometri, respon terhadap bronkodilator, danbronchial challenge. 4

Beberapa biomarker yang relatif noninvasif telahdan sedang dipertimbangkan. Beberapa diantaranyatelah diteliti secara luas mengenai reliabilitas danvaliditasnya untuk menilai inflamasi saluran napas padaasma, meliputi hitung eosinofil darah, eosinophilcationic protein (ECP) serum, udara ekshalasi napas,mediator-mediator dalam kondensat pernapasan atausputum induksi. Menggunakan biomarker tersebutdalam diagnosis, terutama untuk follow-up penyakit,bisa memberikan informasi tambahan pada pengukurankesembuhan klinis. Akan tetapi penggunaan rutin dariteknik ini pada praktek sehari-hari masih memerlukanpenyederhanaan dari metodologi terkait. Biomarkeryang ideal sebaiknya tidak saja mengukur inflamasisaluran napas melalui cara noninvasif, tapi juga cost-effective dan mudah dikerjakan berulang sesuaikeadaan klinis. 13

Marker faal paru : VEP1/KVP dan AirwayDistensibility (ΔΔΔΔΔVD )

Pemeriksaan faal paru sebagai marker fungsionaldari remodeling, sebelum dan sesudah pengobatanantiasma, masih belum didefinisikan. Oleh karena ituperwujudan airway remodeling ditentukan secaraarbitrase sebagai volume ekspirasi paksa detik pertamadibagi kapasitas vital paksa (VEP1/KVP), sertapersentase VEP1 terhadap prediksi, kurang dari 75%.14

Kelenturan saluran napas atau airway distensibility(ΔΔΔΔΔVD, ml/L) diukur sesudah pemberian 300 ug albuteroldalam hubungan antara anatomical dead space (ΔΔΔΔΔVD)dengan volume paru.15 Brown et al. menunjukkan bahwa

indeks ΔΔΔΔΔVD yang diukur dengan forced oscillationtechnique (FOT) menurun pada penderita asmadibandingkan dengan orang sehat. Indeks tersebuttidak berhubungan dengan karakteristik tekanan-volume dari paru dan tidak berubah sesudahpemberian bronkodilator. Peneliti menyatakan bahwapenurunan ΔΔΔΔΔVD hampir pasti merupakan efek dariperubahan struktural saluran napas atau remodeling. 16

Otot polos saluran napasIrisan dari kultur jaringan otot-polos telah

digunakan secara efektif dalam penilaian otot polossaluran napas. Irisan kasar digunakan untukmengevaluasi besaran dan kecepatan kontraksi ototpolos pada paparan agonis kontraktil, sedang irisantipis memberikan sinyal kejadian seperti kalsiumtransien untuk dinilai pada saat yang sama dengankontraksi. Penelitian terhadap kultur sel-sel ototpolos saluran napas menghasilkan informasi yangberguna, meskipun kontraktilitas dari sel-seltersebut tidak mudah untuk dinilai. 17

Eosinofil dan eosinophil cationic protein (ECP)Hitung eosinofil darah dan kadar eosinophil

cationic protein (ECP) serum bila dilakukan denganbenar hasilnya cukup konsisten dan reprodusibel.Tetapi hitung eosinofil darah menunjukkan korelasi yanglemah terhadap jumlah eosinofil biopsi, sertaspesifisitasnya rendah. Baik hitung eosinofil maupunkadar ECP berespon terhadap faktor-faktor yangdiketahui mempengaruhi derajat inflamasi salurannapas, seperti perubahan terapi atau paparan alergen.Sensitivitas ECP terhadap perubahan ini dibandingdengan biomarker lain belum diteliti secara luas. Daridata yang tersedia, nampaknya ECP agak lebih sensitifdibanding hitung eosinophil darah saja, tapi kurangsensitif dibanding hitung eosinophil sputum.13

Transforming growth factor (TGF)-βββββ1TGF-β1 adalah sitokin utama yang disintesis oleh

banyak sel dan menstimulasi produksi matriksekstraseluler. TGF-β1 meningkat pada penderita asmasedang dan berat dibandingkan pada orang normal,


dan ekspresi sitokin ini secara langsung berkaitandengan fibrosis subepitelial. Banyak dari efekInterleukin-13 (IL-13) mungkin diperantarai olehmetallo-proteinases, dan ekspresi berlebihan IL-13diperantarai oleh TGF-β, dan aktivasi TGF-âtergantung pada MMP-9. Smad7 adalah suatuprotein inhibitor yang menghambat transduksi sinyalintraseluler oleh TGF-β dan dianggap merupakanmodulator dari aksi TGF-β. Jadi, ekspresi Smad7mungkin terlibat dalam kelanjutan penebalanmembran basal.9

MMP-9 dan TIMP-1Penebalan ruang subepitelial berhubungan dengan

deposisi kolagen I, III, V, dan matriks extraseluler,seperti fibronektin, laminin, dan tenascin dan kelainanlain juga terjadi pada matriks nonkolagen termasukelastin, proteoglycans, dan tulang rawan. Mekanismedari deposisi matriks extraseluler ini akibat dariketidakseimbangan antara sintesis dan degradasinya.Deposisi kolagen dalam jaringan dikendalikan olehkeseimbangan antara matrix metalloproteinases(MMPs) dan faktor penghambatnya, yaitu tissueinhibitor of metalloproteinases (TIMPs). Pada asma,anggota potensial paling penting dari kelompok iniadalah MMP-9 dan TIMP-1. Ekspresi yang berlebihandari TIMP-1 menyebabkan deposisi matriksekstraseluler dan penebalan membran basal melaluipenghambatan degradasi matriks ekstraseluler.Penelitian pada penderita asma menunjukkanpeningkatan produksi MMP-9 maupun TIMP-1 padasputum dan cairan BAL. Rasio MMP-9 dan TIMP-1pada penderita asma lebih rendah dibanding orangnormal serta berhubungan dengan derajat obstruksisaluran napas. Sumber utama MMP-9 pada penderitaasma adalah eosinofil.9

Vascular endothelial growth factors (VEGF)VEGF berada di sel-sel epitel saluran napas, sel-

sel mononuclear, dan limfosit-T. VEGF dipahamisebagai regulator angiogenik multifungsi yangmenstimulasi proliferasi sel epitel, pembentukanpembuluh darah dan survival sel endotel. Kadar VEGF

pada sputum dan cairan BAL meningkat pada penderitaasma dan kadar tersebut berkorelasi langsung denganaktivitas penyakit. Spesimen biopsi bronkus yangdiambil dari penderita asma menunjukkan peningkatanvaskularisasi saluran napas dan pelepasan VEGF danreseptor VEGF pada mukosa bronkus. 9

Serum TryptaseBaru-baru ini, tryptase disebut sebagai mediator

penting berkaitan dengan airway remodeling. Kadartryptase signifikan lebih tinggi pada penderita asmabila dibandingkan dengan orang sehat, bahkan padaperiode asimtomatik, dan kadar tersebut lebih lanjutmeningkat selama serangan asma. Ada korelasi negatifantar kadar serum tryptase dan VEP1 yang ditentukansesudah pengobatan dengan agonis-β2. 9

Mucin dan gen-gen MUCJumlah sel-sel goblet meningkat signifikan pada

penderita asma, dan mucin yang tersimpan di salurannapas juga meningkat signifikan dibanding individunormal, meskipun tidak ada perbedaan dalam ukuranindividual sel goblet antara penderita asma dan individunormal. Jumlah mucin yang tersimpan di saluran napastidak berbeda antara asma ringan dan sedang; akantetapi, kandungan mucin pada sputum induksi lebihtinggi pada asma sedang dibanding asma ringan. Hasilini menunjukkan bahwa sekresi mucin akut terlibat padaeksaserbasi akut pada asma ringan dan sedang,sedangkan sekresi mucin kronik mungkin merupakansalah satu penyebab keterbatasan aliran udara kronikpada asma sedang. 18

Sel-sel goblet dan kelenjar mukus merupakansumber dari mucin glycoproteins (MUCs) dan saatini 13 MUC genes. Ekspresi gen MUC5AC nampakmenonjol pada saluran napas penderita asmamaupun bukan, tapi mungkin lebih besar padapenderita asma. Fahy et al. melaporkan peningkatanekspresi imunohistokimia dari MUC5AC pada biopsibronkial dari penderita asma. Pada penelitiantersebut, ekspresi MUC5AC, MUC2, dan MUC4sama-sama meningkat pada pasien yang samadibandingkan dengan orang normal. 10


ADAM33

A disintegin and metalloproteinase (ADAM)33adalah gen kerentanan terhadap asma yang pertamakali diidentifikasi dengan positional cloning,menunjukkan keterkaitan dengan asma danhiperesponsivitas bronkus, tapi tidak dengan atopi.Keterkaitan ini menunjukkan keseragaman padapopulasi etnis yang berbeda, serta pada metaanalisis.Polimorfisme ADAM33 juga berhubungan dengancepatnya penurunan faal paru pada populasi umum,pada penderita asma maupun PPOK. Polimorfismenukleotida tunggal berkaitan-dengan-asma padaADAM33 bisa memprediksi penurunan faal paru padaanak-anak, menunjukkan bahwa pengaruh ADAM33sudah mulai pada awal usia kehidupan. 2

Udara ekshalasi : NO, CO, dan HidrokarbonSaat ini, diantara gas-gas yang terdapat pada

hembusan napas, nitrogen oksida (NO) merupakanyang paling banyak diteliti. Didapatkan korelasi lemahantara exhaled nitric oxide (eNO) dengan jumlaheosinofil pada biopsi maupun sputum. eNO meningkatpada asma yang tidak diobati dengan steroid, meskipunpeningkatan ini tidak spesifik terhadap penyakit. Padaasma yang sudah nyata, didapatkan hubungan antaraeNO dan gejala asma serta dengan penggunaanagonis-β2. Eksaserbasi, baik pada anak maupundewasa, juga diikuti oleh peningkatan kadar NO. Padasuatu studi komparatif, eNO terbukti berkorelasi baikdengan beratnya asma, dibandingkan dengan serumECP atau reseptor soluble IL-2.13

Gas lain yang bisa diukur dalam udara ekshalasitermasuk karbon monoksida (CO) dan hidrokarbonseperti etana dan pentana. Keduanya dipertimbangkansebagai representasi dari tingkat stres oksidatif. Samadengan eNO, perbandingan dengan orang normalmenunjukkan bahwa exhaled CO meningkat pada non-steroid, tapi tidak pada asma yang diberi steroid.Peningkatan kadar etana dan pentana juga didapatkanpada asma yang tidak diobati dengan steroid. Penelitilain mendeskripsikan peningkatan kadar pentanaselama episode asma akut hingga kembali normal

segera sesudah surutnya serangan akut. Perlu dicatatbahwa merokok juga meningkatkan kadar etana.13

KESIMPULAN

1. Airway remodeling bisa terjadi pada asma melaluimekanisme inflamasi yang berlangsung terus-menerus, serta mekanisme noninflamasi.

2. Airway remodeling berkaitan dengan perubahanstruktural saluran napas yang meliputi hilangnyaintegritas epitel, penebalan membran basal,fibrosis subepitelial, pembesaran kelenjarsubmukosa dan sel goblet, peningkatan massaotot polos, berkurangnya integritas tulang rawan,serta peningkatan vaskularisasi saluran napas.

3. Airway remodeling bisa menyebabkan gangguanfaal paru pada pasien asma pada masa awalkehidupan (atau saat onset penyakit) denganmenghambat paru untuk tumbuh sempurna ataumempercepat penurunan faal paru berbandingusia. Akibat airway remodeling pasien asma jugamengalami obstruksi aliran udara yang menetapsebagaimana terjadi pada pasien PPOK.

4. Marker-marker yang berhubungan dengan airwayremodeling diantaranya adalah otot polos salurannapas, eosinofil dan/atau ECP, TGF-β1, MMP-9dan TIMP-1, VEGF, serum tryptase, mucin,ADAM33, dan udara ekshalasi berupa NO, CO,dan hidrokarbon; serta marker fungsional : VEP1/KVP dan ΔVD.

DAFTAR PUSTAKA

1. Bergeron C, Al-Ramli W, Hamid Q. Remodelingin asthma. Proc Am Thorac Soc. 2009; 6: 301-5.

2. Lazaar A. Bronchial vascular remodeling in asthmaand COPD. Lung Biology in Health and Disease.2006; 216: 1-264.

3. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airwayremodelling in airway disease. Eur Respir J. 2007;30: 134-55.

4. Larsson, K. Monitoring airway remodeling inasthma, The Clinical Respira-tory Journal. 2010;4 (Suppl. 1): 35-40.


5. Jeffery PK. Remodeling and inflammation ofbronchi in asthma and chronic obstructivepulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1: 176-83.

6. Lloyd CM, Robinson DS. Allergen-induced airwayremodelling. Eur Respir J. 2007; 29: 1020-32.

7. Fixman ED, Stewart A, Martin JG. Basicmechanisms of development of airway structuralchanges in asthma. Eur Respir J. 2007; 29: 379-89.

8. Bergeron C, Boulet LP. Structural changes inairway disease: characteristic, mechanisms,consequences, and pharmacologic modulation.Chest 2006; 129: 1068-87.

9. Tagaya E, Tamaoki J. Mechanisms of airwayremodeling in asthma. Allergology International2007; 56: 331-40.

10. Fahy JV. Goblet Cell and Mucin GeneAbnormalities in asthma. Chest 2002; 122:320S–6S.

11. Homer RJ, Elias JA. Airway remodeling in asthma:Therapeutic implications of mechanisms.Physiology 2005; 20: 28-35.

12. Bischof, RJ. Bourke JE, Hirst SJ, Meeusen ENT,Snibson KJ, Velden JVD. Measurement andimpact of remodeling in the lung: Airway neovascu-larization in asthma. Proc Am Thorac Soc 2009;6: 673-7.

13. Kips JC, Kharitonov SA, Barnes PJ. Noninvasiveassesment of airway inflammation in asthma. EurRespir Mon 2003; 23: 164-79.

14. Jang AS, Lee JH, Park SW, Park JS, Kim DJ,Park CS. Risk factors related to fixed airwayobstruction in patients with asthma afterantiasthma treatment. Ann Allergy AsthmaImmunol. 2007; 99: 408-12.

15. Ward C, Johns DP, Bish R, Pais M, Reid DW,Ingram C, Feltis B, Walters EH. Reduced airwaydistensibility, fixed airflow limitation, and airwaywall remodeling in asthma. Am J Respir Care Med2001; 164: 1718-21.

16. Brown NJ, Salome CM, Berend N, Thorpe CW,King GG. Airway distensibility in adults withasthma and healthy adults, measured by ForcedOscillation Technique. Am J Respir Crit Care Med2007; 176: 129-37.

17. Lauzon AM, Martin JG. Airway smooth muscle inexperimental models. In: Kian Fan Chung’s.Airway Smooth Muscle in Asthma and COPD,London: Jhon Wiley & Sons Ltd. 2008. p.159-79

18. Yamauchi K. Airway remodeling in asthma andits influence on clinical pathophysiology. TohokuJ. Exp. Med. 2006; 209: 75-87.

Documents

GIAN Jurnal Asma