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GLP 1 Analoga . Christine Hoff , Zürich . Winterthur 9. Juni 2011. Agenda. Herausforderungen in der Diabetestherapie Welche Inkretinmimetika stehen uns zur Verfügung ? Wirkprinzip und Therapieeffekt Klinische und praktische Anwendung Nebenwirkung und Kontraindikationen Nachteile - PowerPoint PPT Presentation
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GLP 1 Analoga Christine Hoff , Zürich
Winterthur 9. Juni 2011
Agenda Herausforderungen in der Diabetestherapie Welche Inkretinmimetika stehen uns zur
Verfügung ? Wirkprinzip und Therapieeffekt Klinische und praktische Anwendung Nebenwirkung und Kontraindikationen Nachteile Fallbeispiel und take home message
Herausforderungen in der Typ 2 Diabetestherapie
eine Verschlechterung der β-Zellfunktion eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen Gewichtszunahme und/oder Hypoglykämien sind
häufig bei einer Intensivierung Therapien
Typ 2 Diabetes ist eine multifaktorielle, progressiveErkrankung, welche charakterisiert ist durch:
UK Prospective Diabetes Study 16. Diabetes 1995:44(11):1249-1258
β-Zellfunktion
Extrapolierung der Beta-Zellfunktion vor der Diagnose0
20
40
100
–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4
80
60
–12 8
Diagnose des Diabetes
Jahre seit der Diagnose
Beta
-Zel
lfunk
tion
(%, H
OMA)
HOMA: homeostasis model assessmentLebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (Daten der UKPDS-Population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
Zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnose sind bereits etwa 50% der β-Zellfunktion verloren
6.2% – obere Grenze des Normalbereichs
Med
ian
des H
bA1c
(%)
DiätGlibenclamid (Sulfonylharnstoff)Metformin
UKPDS
6
7
8
9
Jahre seit der Randomisierung2 4 6 8 100
7.5
8.5
6.5
Empfohlenes Therapieziel
<7.0%
8
6
7.5
7
6.5
Zeit (Jahre)0 2 3 4 51
ADOPT MetforminGlibenclamid(Sulfonylharnstoff)
Rosiglitazon
Die Blutzuckerkontrolle verschlechtert sich im Laufe der Zeit
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65 Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
UKPDS: The United Kingdom Prospective Diabetes Study ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial
Viele gegenwärtige Therapien erhöhen das Risiko für Gewichtszunahme und Hypoglykämien
p<0.05 Glibenclamid (Sulfonylharnstoff)
vs. Rosiglitazon
Patie
nten
mit
Hypo
glyk
ämie
** (%
)
10
39
05
1015202530354045
Rosiglitazon Metformin Glibenclamid
12
** selbst berichtete (nicht überprüfte) Hypoglykämien
Glibenclamid (n=277)(Sulfonylharnstoff)
Jahre seit der Randomisierung
Metformin (n=342)
Gewi
chts
verä
nder
ung
(kg)
01
5
0 3 6 9 12
8
7
6
4
3
2
1. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865. n=bei Studienbeginn 2. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–2443
Hypoglykämien während ADOPT2
Gewichtszunahme während UKPDS (bis zu 8 kg in 12 Jahren)1
Diät (n=411)
DPP-4 Inhibitoren, z.B. Sitagliptin,
Vildagliptin, Saxagliptin
Inkretin-basierte Therapien
Humanes GLP-1 Analogon
(Liraglutide)
Exendin-basierteTherapie
(Exenatide)
DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4GLP-1, glucagon-like peptide-1
Inkretin-basierte Therapien
GLP-1 Rezeptor Agonisten
Glucagon-like-peptide
Inkretin Peptidhormon im Dünndarm ( terminalem Ileum)
von neuroendokrinen L Zellen gebildet und Sekretion nach orale Glucoseaufnahme
Höchste Plasmaspiegel 15-45 Min. pp der aktiven Form 1-2 Min. ( Abbau durch DPP-4 )
Inkretineffekt ist bis zu 60% der Insulinausschüttung verantwortlich
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Arg
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Glu
Asp
His Gly Thr Thr SerPheGlu Gly AspLeu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
Ile Glu Trp Leu ProLys Gly Gly ProSer Ser Gly SerAla Pro Pro
Humanes GLP-1
Liraglutid
Exenatid
97%Aminosäure- Homologie zu humanem GLP-1
53%Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1
C-16 Fettsäure
GLP-1: physiologische Wirkung
Verminderte Energieaufnahmedurch verstärktes Sättigungsgefühl
Verminderte hepatische Glukoseproduktion
Verminderte Motilität
Verstärkte Insulinsekretion (glukoseabhängig) und Beta-Zell-Sensitivität
Zunahme der Beta-Zell-Masse*
Verminderte Glukagonsekretion (glukoseabhängig)
Verstärkte Insulinsynthese
Nach Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–2157
↑Insulin und ↓Glukagon reduzierenhepatische Glukose- produktion
glukoseabhängig Insulin aus Betazellen
(GLP-1 und GIP)
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483
Hyperglykämie
Inkretinsystem : Regulierung der Glucosehomöostase durch dualen Effekt auf
Pankreaszellen
Glukagon aus Alphazellen
(GLP-1)glukoseabhängi
g
Freisetzung von
Inkretinen aus dem
Darm
Pankreas
α-cellsβ-cells
Insulinerhöht periphere Glukose-aufnahme
Nahrungs-
aufnahme
GI-Trakt
Verbesserte physiologische
Blutzuckersteuerung
Exenatide
Speichel der Krustenechse Gila-Monster
Kurze HWZ 2,4 Stunden Max. Wirkzeit 2-3 Std Sequenzhomologie 53% 40-50%
Antikörperbildung
Liraglutide
Gentechnisch hergestelltes GLP1 Analogon
HWZ 11-15 Stunden Max. Wirkzeit 10-15 Std Sequenzhomologie 97% Antikörperbildung ca. 9%
Exenatide
HbA1c ca. -1, 3% Nüchtern BZ moderate Senkung BZ pp besser Gewicht -2,9 kg pleiotrope Effekte auf
kardiovask. Risiko und Surrogatparameter
Milde Senkung Trigyceride, erhöht HDL
Systolische BD Senkung ca 5,6mmHG
Studienpr. : AMIGO 1-3
Liraglutide
ca. 1,5% bessere nüchtern BZ
Senkung BZ pp moderate -3,2 kg Idem idem Idem
LEAD 1-6
Hummel M, Diabetes und Stoffwechsel 2010 19, 419-425
Victoza® (Liraglutide) in Kombination mit Metformin reduziert das HbA1c signifikant1
p<0.0001
Mean±2SE
1. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–902. Nauck et al. Postgrad Med 2009;121(3):5-15
LEAD-2, zuvor mit OAD Monotherapie behandelte Patienten
Eine Patientengruppe mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert von >9.5% zeigte mit Victoza® 1.2 mg eine HbA1c-Reduktion um 2.74%2
8.4% 8.4%8.3% 8.4%Baseline
-1.8-1.6-1.4-1.2
-1-0.8-0.6-0.4-0.2
0
Liraglutide 1.2 mg +Met
Liraglutide 1.8 mg +Met
Placebo + Met Glimepirid + Met
Verä
nder
ung
des H
bA1c
(%)
-3.0
1.0
0.0
-1.0
-2.0
-4.0Verä
nder
ung
des G
ewich
ts (k
g)
2 8 12 18 26Woche
* * p<0.0001vs. Glim+Met
1. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–902. Jendle et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009;11(12):1163-1172
Victoza® (Liraglutide) führt zu einer Gewichtsabnahme1
40 6 10 14 20 2416 22
Liraglutide 1.2 mg + MetLiraglutide 1.8 mg + Met
Glimepirid 4mg + Metnur Metformin
-2.8 kg vom Ausgangsgewicht
2/3 des Gewichtsverlustes war Fett (hauptsächlich viszeral)2
Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das Körpergewicht (Patienten mit
Metformintherapie)
0 4 26
-5
-3
-2
-1
0 8 12 16 20
-4
Zeit seit der Randomisierung (Wochen)
Verä
nder
ung
des
Körp
erge
wich
ts (k
g)
NS
1x tgl. 1,8 mg Victoza® 2x tgl. 10 µg Exenatid
Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group,
multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47
Geringes Hypoglykämierisiko, aufgrund der glukoseabhängigen Wirkung
Leich
te H
ypog
lykä
mie
n/Pa
tient
/Jahr
Liraglutide1.2 mg + Met
Placebo + Met
Glimepirid + Met
00,20,40,60,8
11,21,4
Liraglutide1.8 mg + Met
Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 und Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:268–278
***p<0.0001 vs. Glimepirid; LEAD-2
leichte Hypoglykämien traten selten auf (Placeboniveau)
******
Victoza® (Liraglutide) senkt den systolischen Blutdruck, bevor ein deutlicher Effekt hinsichtlich
des Körpergewichtes auftritt
0
**p<0.001 und ***p<0.0001 für die Veränderung gegenüber Baseline
** ***
26
Zinman et al. Diabetes Care 2009;23(7):1224-1230 (LEAD 4);Mittelwerte±2 Standardfehler1. Patel et al. Lancet 2007; 370:829-840
• Es wurde gezeigt, dass eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 5.6 mmHg das relative Risiko für kardiovaskulären Tod um 18% reduziert1
118120122124126128130132
0 4 8 12 16 20 24Zeit (Wochen)
Sys
tolis
cher
Blu
tdru
ck (
mm
Hg)
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Placebo
HbA1c Senkung im Vergleich Metformin 1,5%Long acting insulin 1,5-2,5%Rapid acting insulin 1,5-2,5%Sulfonylharnstoff 1,5%Thiazolidine 0.5-1,4%Repaglinide 1-1,5%GLP-1-Agonisten 0.5-1%DPP-4- Inhibitor 0,6-0,8%
Daniel J. et al Diabetes Care, Volume 33, Nr. 2 February 2010
SGED Empfehlungen
*SGED = Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und der DiabetologiePhilippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55
GLP1 Analoga können wie folgt kombiniert werden
Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz®
Praktische Anwendung ♦ 60 Dosen pro Pen (30-Tages-Vorrat)♦ Nach Erstgebrauch kann Exenatide bei Zimmertemperatur
gelagert werden (jedoch nicht über 25ºC)
♦ Exenatide (Byetta) wird ca 1 Std. vor der Mahlzeit verabreicht
♦ Kein zusätzliches BZ-Monitoring erforderlich bei beiden Substanzen
Victoza® 1x täglich – zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten
Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz®
Nebenwirkungen GLP-1-Analoga
Nausea initial ( Exenatide – 48% / Liraglutide 25%) Erbrechen ( -13% Exenatide) und Diarrhoe (-15%
Exenatide, Liraglutide 12,6%) Kopfschmerzen ObstipationSeltener: Infektion der oberen Luftwege, Reflux und Aufstossen Meteorismus DyspesieSehr selten: Pankreatitis
Pankreatitis als Nebenwirkung ist selten Allgemeine Bevölkerung*
Neuere Schätzungen zur Inzidenz von Pankreatitis in der allgemeinen US-Bevölkerung:
• 0,7 Ereignisse pro 1,000 Erwachsene pro Jahr 2,3,4 • In 15-20% dieser Pankreatitis-Fälle kommt es zur schweren
Erkrankung5,6
• 2-9% der Fälle verlaufen tödlich5,6
• Arzneimittelinduzierte Pankreatitis ist ein relativ seltenes Ereignis (1,4 – 2,0% aller Fälle) 6
Patienten mit T2D Eine neuere epidemiologische Studie zeigte, dass das Pankreatitis-Risiko
von Patienten mit T2D fast 3 Mal so hoch ist wie bei Nicht-Diabetikern. 2
2. Noel RA, et al. Diabetes Care. 2009. 3. Steinberg W, Tenner S. N Engl J Med. 1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol. 2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology. 2007;132:2022-2044. 6. Frossard JL, et al. Lancet. 2008;371:143-152.
*Hinweis: Die Pankreatitis-Rate in der allgemeinen Bevölkerung sollte nicht direkt mit den Raten verglichen werden, die bei Exenatide-Patienten zu beobachten sind.
Relative Kontraindikation Gastroparese Entzündliche Darmerkrankungen Pankreatitis in der Vorgeschichte oder anderweitig
erhöhtes Risiko ( Alkoholismus) Bei schwerer Niereninsuffizienz existieren keine
Daten Keine Daten zu Herzinsuffizienz NYHA III-IV
Kontraindikationen GLP-1-Analoga
Typ 1 Diabetes Kinder mit Diabetes Typ 2 Schwangerschaft, Stillzeit Leberfunktionsstörungen
Nachteile GLP-1 Analoga Muss s.c. injiziert werden Anfängliche häufig und nicht unerhebliche GIT
Nebenwirkungen ( gute Aufklärung des Patienten) Keine harten Endpunktdaten für mikro und
makrovaskuläre Erkrankungen vorhanden Langzeiteffekt und Wirkungsverlust ungeklärt Ökonomischer Aspekt bei Tagestherapiekosten 5-6
CHF! Watchful waiting bezüglich Pankreatitis und
Schilddrüsenkarzinom/ Pankreaskarzinom ( siehe Stellungnahme SGED homepage vom 24.3.2011 )
Fallbeispiel H.H. Zuweisung 1/2011 zur BZ
Einstellung bei 46 jährigem Patienten. Diabetes seit 6 Jahren. „Patient ist nicht compliant „ Jetzt zum Teil BZ bis 17mmol/l pp.
SA: Banker, verh., früher viel Sport, im Rahmen der beruflichen Belastung Sport vernachlässigt, jetzt wieder begonnen.
Seit Diagnose SH aktuell Metformin 2x 500mg/ Daonil Maximaldosis . Ca. 25 kg zugenommen in 10 Jahre Aktuell 100,7 kg!
FA: Mutter und Vater Diabetes mit Adipositas
BMI 32kg/m2, Unter Ramipril 5 mg: BD
132/98mmHg unter Simvastatin 40 mg:
LDL 2,1mmol/l, HDL 1,2mmol/l
Labor: BZ 14,2mmol/l pp, HbA1C ( DCA2000) 8,6%,
Noxen: Nikotinstopp vor 10 Jahren, wenig Alkohol.
Was nun????
Erweiterte Anamnese zeigt, dass er mittags Fitnessraum besuchte, jedoch um 15 Uhr massiven Heisshunger ! und Konzentrationsstör. ! hatte.
Ernährungsprotokoll über 10 Tage nach Tellermodell
Patientenwunsch
- Gewicht reduzieren
- Wieder optimale BZ Werte
- Gesünder leben
-Wahrscheinlich andere Medikamente, aber definitiv kein Insulin!
Zielvereinbarung: 3 Säulentherapie
Glykämische Effekte
Nicht-glykämische
Effekte
o HbA1c-Senkungo Hypoglykämie-Risikoo Insulinsekretionskapazität o Sicherheitsprofil
Auswahl spezifischer Diabetes-Interventionen
o Gewichtsveränderungo Kardiovaskuläre Risikofaktoren o Sicherheitsprofilo Verträglichkeit o Einfache Anwendung o Kosten
Entscheid für Therapie
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203.
Therapie der Wahl von Herrn H.H.
Therapieschwierigkeiten Motivation für 3 Säulentherapie,
Ernährungsstruktur anfangs mühsam Heftige gastrointestinale NW ; Liraglutid 0.6mg
über 4 Wochen belassen, schnellere Steigerung war nicht möglich. Erst nach 1 Monat erhöht auf 1,2mg s.c.
s.c. Applikation war nur in der ersten Woche eine Überwindung
Therapieergebnis Nach 6 Wochen im Februar 2011 HbA1C 7.8%,
Gewicht 98,2kg Nach 3 Monaten im März 2011 HbA1C 6,9%, Gewicht 92,4 kg Nach 5 Monaten im Mai 2011 HbA1c 6,0 % ( - 2,6%)
Gewicht 89,8kg (-11kg)
Patient hatte selbst vor Konsultation Liraglutid auf 0,6mg reduziert, 3x/Woche über Mittag Kardiotraining , 1x Am Wochenende Bewegung ( Tischtennis, Velofahren mit der Familie)
Gute Ernährungsstruktur durch Sättigungsgefühl, keine Zwischenmahlzeiten mehr! Muss nicht mehr BZ messen.
Take home message
Es gibt keine einfache Therapie bei komplexer Erkrankung, eine erfolgreiche Therapie sollte immer im Kontext mit
Bewegungstherapie und Ernährungstherapie stehen Eine alleinige BZ senkende Therapie ist nie genügend, Risikofaktoren ( Dyslipoproteinämie, Blutdruckeinstellung, Nikotinstopp) müssen mitbehandelt werden!GLP-1-Analoga ergänzen mit neuem pathophysiologischem Ansatz, das medikamentöse Spektrum mit dem Vorteil keine Hypoglykämie zu verursachen und einer therapeutisch gewünschten Gewichtsreduktion.
Herzlichen Dank für ihre Aufmerksamkeit !