Glycosid Tim

7/15/2019 Glycosid Tim

http://slidepdf.com/reader/full/glycosid-tim 1/36

GLYCOSID TIM

Mục tiêu:

Định nghĩa.

Cấu trúc hoá học. Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụngcủa glycosid .

Tính chất, định tính, định lƣợng.

Các dƣợc liệu chứa glycosid tim: trúcđào, strophantus, digital, đay



Định nghĩa glycosid tim Glycosid tim là những glycosid steroid có

tác dụng đặc biệt lên tim. Ở liều điều trị cótác dụng cƣờng tim, làm chậm và điều hoànhịp tim. qui tắc 3R của Potair.

Renforcer Ralentir Regulariser

Nếu quá liều: Gây nôn, chảy nƣớc bọt, tiêu chảy,

Loạn nhịp tim, nhĩ thất phân ly, ngoại tâmthu, giảm sức co bóp của timCuối cùng là ngừng tim ở thời kỳ tâm thu

trên tim ếch và tâm trƣơng trên động vậtmáu nóng.

= cƣờng.

= chậm . = điều hoà.



Cấu trúc hoá học:

Glycosid tim gồm 2 phần: Aglycon + đƣờng.

Phần aglycon: 2 phần: Nhân hydrocarbon + Mạchnhánh (vòng lac to n)

Nhân hydrocarbon (nhân steroid):

10, 13 dimethyl

cyclopentanoperhydrophenanthren.

C3 : Hầu hết có OH hƣớng

C14: GTcó tác dụng có OH

hƣớng Sự oxy hoá ở vị trí : 1, 5, 11,12, 16, 19.

Mức độ oxy hoá ở C19 có

thể là CH2OH, CHO, COOH

1

2

35

7

8

9

10

11

12

13

14 15

16

17

4 6

18

19

BA

C D



Phần lớn:A, B : cis;

B,C : trans;C,D : cis

BA

C D

HO

H

OH

OO

BA

C D

HO

H

OH

OO

(S)

(R) (S)

(S)

(S)

(E)

OHO

H

CH3

CH3

O

AB

C D

H

OH

Uzarigenin

Digitoxygenin

O

CH3

CH3O

A B

CD

OH

HH

HO

Một số ít A,B nối vòng trans; còncác vòng tiếp theo không thay đổi

Cách nối vòng:



Vòng lacton :

D

OH

OO

Vòng 5 cạnh : 4C, 1 nối đôi vị trí - ,

những aglycon vòng lacton này có 23C

xếp vào nhóm “Cardenolid”.

D

OH

O

O

Nối vào C17 của khung (mạch nhánh) các chất có TD sinh học vòng

lacton hƣớng .

Có 2 loại vòng lacton, 5 cạnh và 6cạnh.

Vòng 6 cạnh: 5C, 2 nối đôi, phầnaglycon có 24 C đƣợc xếp vào loại

“Bufadienonid”(Bufa = cóc, dien = 2 nối đôi). Trong

nhựa cóc có chất cấu trúc hoàn toàngiống nhƣ aglycon của nhóm này.



Phần đƣờng: Nối vào OH ở C3 của aglycon, 40 loại đƣờng khác nhau.

Nhƣ D glucose, L Rhamnose, D fructose…

Đƣờng đặc biệt đáng chú ý là đƣờng: 2, 6- desoxy.CHO

CH3

H

OH

O

O

H

H

H

H H

HO

H

H

O

H

OH

H

CH3

CHO CHO

CH3

H

OCH3

OH

OH

H

H

H

H

HO

H

H

H

H

OCH3

H

CH3

CHO

HO

D-digitoxose D-Boivinose D-cymarose L-oleandrose

Dễ bị thuỷ phân, cho phản ứng màu với thuốc thử Keller –

Kiliani và thuốc thử xanhthydrol. Mạch đƣờng có thể là Monosacchrid, hoặc Olygosacharid,

glucose bao giờ cũng ở cuối mạch



Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng. Phần quyết định tác lên tim là phần aglycon (nhân

Steroid + vòng lacton chƣa bão hoà).

Giữ vòng lacton thay nhân steroid = nhân benzen,naphtalen… Mất tác dụng. Giữ nhân steroid thay đổi vòng lacton: bão hoà nối đôi,

mở vòng lacton, thay vòng lacton bằng vòng lactan mất tác dụng hoặc giảm đi rất nhiều.

Sự hấp thu qua dạ dầy, tá tràng, ruột non phụthuộc vào số lƣợng nhóm OH của phần aglycon.

Digitoxin có 1 nhóm OH tự do / aglycon dễ hấpthu qua đƣờng tiêu hoá, tái hấp thu qua thận, gan.

Oubain có 5 nhóm OH tự do/ aglyconrất khóhấp thu qua đƣờng tiêu hoá nên phải tiêm tĩnh

mạch. Thải từ nhanh



Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng. Nhóm OH có C14 rất quan trọng không có nhóm này

tác dụng giảm đi rất nhiều. Cách nối vòng cũng ảnh hƣởng :

C/D nối vòng cis có tác dụng quyết định lên tim;

A/B nối vòng trans giảm tác dụng 10 lần so với cáchnối cis tƣơng ứng.

Nhóm OH ở C3 hƣớng giảm tác dụng nhiều .

Vòng lacton hƣớng cũng giảm tác dụng .

Nếu ở dạng aglycon thì hoạt tính nhóm Bufadienolidmạnh hơn dẫn chất cardenolid tƣơng ứng.

Phần đƣờng có ảnh hƣởng đến tác dụng nhƣng ít,chủ yếu ảnh hƣởng đến độ hoà tan.



Tính chất, định tính, định lƣợng

Tính chất.

Kết tinh không màu,

Vị đắng

Có năng suất quay cực,

Tan trong nƣớc, cồn

Không tan trong benzen, ether.Glycosid tim có đƣờng 2,6-desoxy dễ bị thuỷ phân

khi đun với acid vô cơ 0,05N trong MeOH 30 phút.

Glycosid tim dễ bị thuỷ phân bởi enzym (enzym này có

sẵn trong cây) cắt bớt các đơn vị đƣờng cuốimạch (xa aglycon) glycosid thứ cấp.

Vòng lacton 5 cạnh hay 6 cạnh: dễ bị mở vòng bởi tácdụng của kiềm rồi tạo thành dẫn chất iso không

có tác dụng.



Các thuốc thử định tính và định lượng.

Chủ yếu : Thuốc thử tạo mầu ở ánh sáng thƣờng

Tạo hình quang dƣới ánh sáng cực tím. Chiết suất:

Loại tạp chất = ether dầu hoả hoặc Hexan

Chiết bằng cồn pha loãngLoại tạp tiếp bằng DD chì acetat 15%

Loại chì thừa bằng Na2SO4,

Lắc lọc dịch với CHCl3 hoặc CHCl3/ EtOH (4/1).

Bốc hơi dịch chiếtHoà trong dung môi thích hợp để làm phản ứng



Các thuốc thử tác dụng phần đường. Thuốc thử Xanthydrol:Dƣơng tính đƣờng 2.6 desoxy + glycosid có đƣờng

này màu đỏ mận rõ, ổn định ( chỉ dùng trong 1-2ngày).

Công thức : Xanthydrol 10mg.

A. acetic 99ml Trộn đều

HCl 1ml TT acid photphoric đặc: glycosid tim hoà trong 1ml

aceton nhúng nƣớc nóng 15 phút, làm nguội Dung dịch có mầu vàng, (= 474 nm)

TT Keller – Kiliani: pha 2 dung dịch

100ml acid acetic đậm đặc + 1ml FeCl35%. 100ml acid sulfuric đậm đặc + 1ml FeCl35%

Hoà glycosid /dung dịch 1, chồng dung dịch 2, mặtngăn cách có mầu đỏ, nâu đỏ, dần dần trên có mầu

xanh dƣới khuyếch tán lên.



Các thuốc thử lên phần aglycon Nhân steroid:

TT libermann – burchardt (bocsa): mầu nhânsteroid nói chung

Theo Stoll: glycosid tim + vài giọt acid acetic + vàigiọt hỗn hợp (50 phần anhydric acetic + 1 phầnacid sulfuric) : mầu hồng đến xanh lá.

Theo BriesKorn : glycosid tim + CHCl3 + 2ml hỗnhợp (1ml H2SO4 đậm đặc + 20ml anhydric acetic )mầu đỏ - hồng - xanh lá - xanh tràm.

TT acid photphoric: huỳnh quang xanh lục mạnh ởánh sáng tử ngoại.

TT Tattje: acid photphoric 85%: 62,5g, H2SO4 37,5gvà FeCl3.6H2O 0,05g cho mầu đỏ đậm.



Vòng lacton.

TT beljet: acid picric 1% trong môi trƣờng

kiềm mầu đỏ da cam (dùng mới pha) TT Kedde : 3.5. dinitrobenzoic acid 2% trong

Etanol, trong môi trƣờng kiềm mầu đỏ

tía.TT Raymond- Marthoud (m. dinitrobenzen 1%

trong cồn tuyệt đối môi trƣờng kiềm chomàu tím (không bền).

TT Legal: (Natrinitroprussiat) thêm kiềm thừasẽ xuất hiện màu đỏ.



ĐỊNH LƯỢNG

- Phản ứng tạo màu hay huỳnh quang. - Định lƣợng glycosid tim toàn phần hayGlycosid tim tinh khiết (tách)

- bằng máy đo mật độ quang trên SK đồ - làm phản ứng màu, đo mật độ quang

- Định lƣợng aglycon/genin sau khi thủy phân

bằng HCl 0,2 N .



ĐÁNH GIÁ BẰNG PHƯƠNG PHÁP SINH VẬT

• DĐVN và DĐ các nƣớc đánh giá hiệu lực của glycosid tim bằng

phƣơng pháp sinh vật. • Súc vật : mèo, ếch

• Phƣơng pháp :

- mèo : tiêm tĩnh mạch đùi, dựa vào liều gây ngừng tim ở

thời kỳ tâm trƣơng → đơn vị mèo- ếch : tiêm dƣới da vào túi bạch huyết, dựa vào liều gây

ngừng tim ở thời kỳ tâm thu → đơn vị ếch.

• Đơn vị ếch (Đ.V.Ê) là liều tối thiểu của dƣợc liệu hay của

glycosid tim làm cho đa số ếch trong một lô thí nghiệm bịngừng tim (TN đƣợc tiến hành trong điều kiện qui định).

• Đơn vị mèo (Đ.V.M) là liều tối thiểu của dƣợc liệu hay của

glycosid tim làm cho tim mèo ngƣng đập tính theo 1kg thể

trọng.



DIGITAL = DƢƠNG ĐỊA HOÀNG 28 loài, 100 dẫn chất cardenolid

- Digital tía : Digitalis purpurea L.

- Digital lông Digitalis lanata .Họ Hoa mõm sói : Scrophulariaceae

Đặc điểm thực vật Cây thảo, sống 2 năm hoặc lâu hơn

Năm đầu : một cụm lá mọc ở gốc. Năm thứ 2 cao từ 50 – 150 cm, phía ngọn

mang hoa mọc thành chùm

Lá mọc so le, hình trái xoan, dài 10-30 cm,rộng 4-10 cm.

Hoa mọc một phía, chúc xuống, nở từdƣới lên

Tràng hợp dài gấp 4 lần đài (hình ngón tay= Digitatus)

Mặt ngoài tràng hoa có màu đỏ tía(purpuratus = màu tía)

Quả nang, hạt nhỏ



Thành phần hoá học

OO

H

OH

RO

OO

OH

H

OH

RO

R = Glucose + (digitoxose)3 ==>

Purpurea glycosid A

R = (digitoxse)3 ==> Digitoxin

(digitoxosid, digitalin kết tinh)

Digitalin: Khó tan trong nƣớc, hơi tantrong cloroform, tan trong cồn, kết tinhdạng vi tinh thể trắng, vị rất đắng

Thành phần chính là Glycosid tim nhóm cardinolid :

digitoxigenin

Gitoxigenin

R = Glucose + (digitoxose )3 ==>Purpurea glycosid B

R = (digitoxose)3 ==> Gitoxin (gitoxosid)

R = Glucose + (digitalose) ==>Digitalinum

verum



OO

H

OH

O C CH3

O

RO

HRO

O

O

R2

R 1

H

R = Glucose + (digitoxose)3

==> Glucogitaloxin

R = (digitoxose)3 ==> Gilatoxin

Gitaloxigenin Saponosid:

R1 R2

Digitogenin: OH OH

Gitogenin: OH H

Tigogenin : H H

saponosid làm cho những cardenolid trong dƣợc liệudễ hoà tan và hấp thu. Quan trọng: Digitogenin (Kết tủa gần hoàn toàn vớicholesterol ==> ứng dụng để định lƣợng cholesterol và

các sterol khác trong thực vật.



Tác dụng và công dụng

Các glycosid tim của lá digital có tác dụng chủ yếutrên tim, bộ máy tuần hoàn và chức phận tiết niệu:

Giam tần số co bóp của tim, Giảm thời kỳ tâm thu, Kéo dài thời kỳ tâm trƣơng

Làm cho tim co bóp mạnh, Làm chậm sự dẫn truyền xung bên trong tim tác

dụng tốt tới sự dinh dƣỡng cơ tim Lƣu lƣợng máu trong tuần hoàn tăng lên,

máu ở tĩnh mạch về tim dễ dàng. Huyết áp đƣợc điều hoà, máu cung cấp cho não

đƣợc đầy đủ hơn, giấc ngủ trạng thái toàn thân bệnhnhân tốt hơn.

Có tác dụng lợi liệu đặc biệt trƣờng hợp bệnh phùdo tim.



Digitixin chậm đào thải, gắn vào protein huyếttƣơng, vào gan thận, tái hấp thu qua ruột.

Thời gian tác dụng kéo dài 20 ngày dùng phải

cận thận sau 10 ngày dùng phải nghỉ một thờigian.

Dạng dùng, liều dùng. Bột lá:

Tối đa 1g/lần/ 24 giờ,Ngâm 24 h, hoặc hãm nƣớc sôi (lọc uống) Cồn 1/10: Liều tối đa 1,5g cồn/lần ; 6g cồn/24giờ. Dung dịch digitalin 0,1%: pha trong cồn, glycerin, H2O1ml cho 50 giọt và có 1mg digitalin:liều X giọt/lần; XXV giọt/ngày. Tối đa 1ml/lần, 1,5ml/ngày. Thuốc rất độc dùng phải cẩn thận.



TRÚC ĐÀO Nerium Oleander L.

Họ: Trúc đào - Apocynaceae

Đăc điểm thực vật

Cây cao 3-4 m, cành mọc đứng

Lá mọc vòng 3 lá một, nguyên

hình mũi mác,Hoa mầu hồng hay trắng xếpthành ngù ở ngọn. Hoa đều lƣỡngtính có bao hoa và bộ nhị mẫu 5

Quả cấu tạo bởi 2 đại nứt dọc,bên trong có hạt mang trùm lôngmầu hung.Toàn cây có nhựa mủ trắng,độc.




Oleandrin (Oleandrosid,neriolin, folinerin): 40.000

ĐVE/1g

Tinh thể hình kim không

màu, vị rất đắng, Tan trong cồn 950 và

cloroform, khó tan trongnƣớc, hầu nhƣ không tantrong ether, benzen.

Thuỷ phân oleandrose +oleandrigenin.

Điểm chảy: 249-250oC

Tỷ lệ oleandrin trong lá

khô: 0,08-0,15%

Lá chứa 17 glycosid khác nhau, hàm lƣợng glycosidtoàn phần 0,5%.

OO

O

H

OH

O C CH3

O

oleand.

Oleandrin



Desacetyl oleandrin: Hoạt tính sinh vật 6000 ĐVE/1g.

OO

OH

OH

OH

oleand.

OO

OH

Glc.

OH

OO

OH

digin

O

AdenerinDesacetyl oleandrin Neriantin

Trong lá: acid ursolic, rutosid, nicotiflorin

Vỏ cây: 4 glycosid tim, plumierid

Hạt: 26 glycosid

Adenerin: C14 không có nhóm OH, hàm lƣợng thấp,không có tác dụng lên tim .

Neriantin: Hàn lƣợng nhiều nhƣng hoạt chất sinhvật thấp vì không có OH ở C14.



Tác dụng và công dụng. Neriolin + các chế phẩm lá trúc đào, tác dụng nhƣ chế

phẩm lá digital , tác dụng nhanh hơn, ít tích luỹ hơn. Neriolin làm chậm nhịp tim kéo dài thời kỳ tâm trƣơng. đặc biệt có lợi đối với bệnh nhân hẹp van 2 lá vì kéodài thời kỳ tâm trƣơng giúp cho máu có đủ thời giờxuống tâm thất trái qua lỗ van 2 lá bị hẹp lƣợng máu

phóng vào đại tuần hoàn trong mỗi chu chuyển tim lớnhơn nâng cao hiệu suất của tim.

Tác dụng lên tim rất nhanh: chỉ sau vài giờ có trƣờnghợp sau 15- 20 phút, bệnh nhân bớt khó thở.

Neriolin thải trừ nhanh. Tác dụng thông tiểu giảm hiện tƣợng phù. Thuốc chữa bệnh tim dùng tròng trƣờng hợp suy tim,

khó thở, phù do bệnh tim.



Dạng dùng:

Dung dịch 1/5000 Neriolin

Neriolin 0,20g

Cồn 700 vừa đủ1000ml

Dạng viên: 0,0001 – 0,0002g oleandrin.

Liều dùng:

Neriolin : Một lần: 0.0002g; 24 giờ: 0,0004g

Dạng cao lỏng (lá) : 0,1g một lần và 0,5g/24 giờ

Bột lá : 0,05g/1 lần 0.5g/24 giờ

Thuốc độc bảng A, uống sau bữa ăn vì kích thíchniêm mạc dạ dày.



STROPHANTHUS

Strophanthus

- Là một chi gồm khoảng 35 – 40 loài thuộc họ Trúc đào.

- Có nguồn gốc chính ở vùng nhiệt đới châu Phi,

-Tên Strophos : băng xoắn và anthos : hoa có nghĩa là

hoa xoắn (loài S . coro l la phần phụ này kéo dài đến 30 –

35 cm).

-Một vài loài trong chi Strophanthus đƣợc các bộ tộc ở

châu Phi sử dụng để tẩm các mũi tên độc.



STROPHANTHUS hisp idus DC.



Strophanthus g ratus (Wall. et

Hook.) Baillon,



Strophanthus kombe Oliver



STROPHANTHUS

Bộ phận dùng : Hạt

1. Strophanthus gratus

2. Strophanthus kombe

3. Strophanthus hispidus

Thành phần hóa học :

- Hạt chứa 30 % chất dầu,

- Glycosid tim nhóm cardenolid : G, K, H strophanthin

(hàm lƣợng 3 – 8 %).



Strophanthus gratus (Wall. Et Hook.) Baillon

CH2OH

O

O

O

OH

OH

OH

OH

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

18

L-rha

1. Ouabain (G. strophanthin )

- Thành phần hóa học : Ouabain(3 -7 %). Kết tinh không màu, vịđắng,

-Tan ít trong nƣớc lạnh, tan nhiềutrogn nƣớc nóng và cồn.

- Không tan trong ether và

Chloroform.

- Phần aglycon : 6 nhóm OH

- Đƣờng : L-rhamnose



Strophanthus kombe Oliver.

CHO

OH

OH

O

cymglcglc

acid

strophantobiaseb - glucosidase

O

O

- Hàm lƣợng cardenolid : 5 – 8 %

-TP chính K. strophanthosid γ - Dƣới tác dụng của enzym β-glucosidase và

strophantobiase tạo thành K..strophanthosid β và K.

strophanthosid α (cymarin).



TÁC DỤNG

- Hạt Strophanthus đƣợc thổ dân châu Phi dùngđể tẩm mũi tên độc (cùng với mủ cóc).

-Ouabain có tác dụng nhanh, thải trừ nhanh,

không tích lũy (hấp thu kém qua đƣờng uống). - K. strophanthin có tác dụng nhƣ ouabainnhƣng kém độc hơn (2 lần).

- K. strophanthosid γ độc hơn K. strophanthosid

β và cymarin.

HẠT ĐAY



HẠT ĐAY Đay quả dài: Corchorus olitorius L.

Họ đay: Tiliaceae.

• Đặc điểm thực vật: Cây thảo, sống 1 năm, cao 1-2

m, ít phân nhánh

Lá hình trứng, đỉnh nhọn, méplá có răng cƣa, lá kèm hình sợi

Hoa nhỏ màu vàng, 1-3 chiếc ởlách lá

Quả nang dài hình trụ, có 5sống dọc

Mỗi quả có vài trăm hạt




OO

OH

RO

C

O H

OH

R = boivinose

Corchorosid AR = boivinose + glucose

Olitorisid R = Digitoxose + glucose

Erysimosid R = Digitoxose Helveticosid

Strophanthidin

Digitoxigenin + boivinose+ glucose

Corolocid

Strphanthiol + boivinose

Olitorin



Tác dụng :

Olitorisid tác dụng giống K. strophanthinkhông tích luỹ, 1g chứa 60.000 ĐVÊ.Dùng dung dịch 0,04% ống 1ml tiêm tĩnhmạch liều 0,5 1ml/ngày dùng 10 – 15

ngày liền .

Corchorosid cũng chứa 60.000 ĐVÊ

Documents

Glycosid Tim