Gregory A. Jicha, M.D. Ph.D.Assistant Professor of NeurologyUK Alzheimer’s Disease CenterUK Alzheimer s Disease CenterSanders‐Brown Center on Aging

There are now more than 5 million people in the United States living with Alzheimer’s, almost 8  h  i  KY80,000 here in KY

Every 72 seconds, someone develops Alzheimer’s, i h             d  i  KY  l  with 3 to 4 new cases per day in KY alone 

Kentucky ranks 8th in state death rates/100,000 l f l hpopulation for Alzheimer’s

Kentucky ranks 13th in state rates for nursing home residents with cognitive impairment

22

23

atio

n

260

265

atio

n Heart disease

18

19

20

21

22

per 1

00K

pop

ula

245

250

255

260

per 1

00K

pop

ula

AD

15

16

17

18

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

230

235

240

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

1999 2000 2001 2002 2003 1999 2000 2001 2002 2003

196

197

198

pula

tion

59

60

pula

tion

193

194

195

196

es p

er 1

00K

pop

55

56

57

58es

per

100

K p

op

Neoplasm CVD

190

191

192

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

t

53

54

55

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tNeoplasm CVD

The direct and indirect costs of Alzheimer’s and other dementias amount to more than $148 billion annually

d b ll d In 2005, Medicare spent $91 billion (compared to $117 billion on the Iraq war) for persons with Alzheimer’s and other dementias  projected to Alzheimer s and other dementias, projected to increase to $160 billion by 2010 and $189 billion by 2015y 5

Congress spent only $647 million on AD research in 2005

DSM IV CriteriaDSM‐IV Criteria

Memory and at least one other cog domain involvedinvolved

Impaired general cognitive function

Social, educational, occupational function impairedp

No medically reversible cause found

Good Brain Bad Brain

Alzheimer’s disease (NINDS ADRDA)Alzheimer s disease (NINDS‐ADRDA)

•Dementia by DSM‐III‐R/V criteria

•Deficits in two or more areas of cognition•Deficits in two or more areas of cognition

•Progressive worsening of memory and cognitive dysfunction

•Onset age 40 90•Onset age 40‐90

•Absence of other systemic/brain disorders

HypertensionDi i Diagnosis

Treatment Adaptation to disease process Adaptation to disease process Prevention of complications End stage of the disease process End stage of the disease process

Di i Diagnosis This is easy…

Drug Trade Name Diuretics (partial list)Chlorthalidone (G)‐HygrotonHydrochlorothiazide (G)‐Hydrodiuril, Microzide, EsidrixIndapamide‐ LozolMetolazone‐Mykrox, Zaroxolyn

Loop diureticsBumetanide (G)‐ Bumex

Calcium antagonistsNondihydropyridinesDiltiazem hydrochloride‐ Cardizem SR, CardizemCD, Dilacor XR, TiazacVerapamil hydrochloride‐ Isoptin SR, Calan SR Verelan, Covera HS

DihydropyridinesAmlodipine besylate‐ Norvasc

ACE inhibitors and diureticsBenazepril hydrochloride and hydrochlorothiazide‐Lotensin HCTCaptopril and hydrochlorothiazide‐ CapozideEnalapril maleate and hydrochlorothiazide‐VasereticLisinopril and hydrochlorothiazide‐ Prinzide, Zestoretic

Bumetanide (G) BumexEthacrynic acid‐ EdecrinFurosemide (G)‐ LasixTorsemide‐ Demadex

Potassium‐sparing agentsAmiloride hydrochloride (G)‐MidamorSpironolactone (G‐ AldactoneTriamterene (G)‐Dyrenium

Amlodipine besylate NorvascFelodipine‐ PlendilIsradipine‐DynaCirc, DynaCirc CRNicardipine‐Cardene SRNifedipine‐Procardia XL, Adalat CCNisoldipine‐ Sular

ACE inhibitorsBenazepril hydrochloride‐ LotensinCaptopril (G)‐ Capoten

l l l

Angiotensin II receptor antagonists and diurecticsLosartan potassium and hydrochlorothiazide‐Hyzaar

Calcium antagonists and ACE inhibitorsAmlodipin besylate and benazepril hydrochloride‐LotrelDiltiazem hydrochloride and enalapril maleate‐Teczem

Adrenergic inhibitorsPeripheral agentsReserpine (G)‐ SerpasilCentral alpha‐agonistsClonidinehydrochloride (G)‐ CatapresGuanabenz acetate (G)‐WytensinGuanfacine hydrochloride (G)‐ TenexMethyldopa (G)‐Aldomet

Al h bl k

Enalapril maleate‐ VasotecFosinopril sodium‐MonoprilLisinopril‐ Prinivil, ZestrilMoexipril‐UnivascQuinapril hydrochloride‐ AccuprilRamipril‐AltaceTrandolapril‐Mavik

Angiotensin II receptor blockersLosartan potassium‐ Cozaar

TeczemVerapamil hydrochloride (extended release) and trandolapril Tarka‐ Felodipine and enalaprilmaleate‐ Lexxel

Other combinations Triamterene and hydrochlorothiazide‐ Dyazide, Maxide Spironolactone and hydrochlorothiazideAldactazideAmiloride hydrochloride and hydrochlorothiazideModuretic

Alpha‐blockersDoxazosin mesylate‐ CarduraPrazosin hydrochloride (G)‐MinipressTerazosin hydrochloride‐ Hytrin

Beta‐blockersAcebutolol‐ SectralAtenolol (G)‐ TenorminBetaxolol‐ KerloneBisoprolol fumarate‐ ZebetaCarteolol hydrochloride‐ Cartrol

Losartan potassium CozaarValsartan‐ DiovanIrbesartan‐ Avapro

(G) indicates generic available.

DrugTrade Name (Combination Drugs) Beta‐adrenergic blockers and diuretics

Guanethidine monosulfate and hydrochlorothiazideEsimilHydralazine hydrochloride and hydrochlorothiazideApresazideMethyldopa and hydrochlorothiazideAldorilReserpine and hydrochlorothiazideHydropresReserpine hydralazine hydrochloride, and hydrochlorothiazidey

Metoprolol tartrate (G)‐ LopressorMetoprolol succinate‐ Toprol‐XLNadolol (G)‐ CorgardPenbutolol sulfate‐ LevatolPindolol (G)‐ ViskenPropranolol hydrochloride (G)‐ Inderal, Inderal LATimolol maleate (G)‐ Blocadren

Combined alpha‐ and beta‐blockersC dil l C

Atenolol and chlorthalidone‐ TenoreticBisoprolol fumarate and hydrochlorothiazide‐ ZiacMetoprolol tartrate and hydrochlorothiazide‐Lopressor HCTNadolol and bendroflumethiazide‐ CorzidePropranolol hydrochloride and hydrochlorothiazide‐ InderidePropranolol hydrochloride and hydrochlorothiazide (extended release)‐ Inderide LATimolol maleate and hydrochlorothiazide‐ Timolide

ySer‐Ap‐EsClonidine hydrochloride and chlorthalidoneCombipresMethyldopa and chlorothiazideAldochlorReserpine and chlorthalidoneDemi‐RegrotonReserpine and chlorothiazideDiupresPrazosin hydrochloride and polythiazideMinizideCarvedilol‐ Coreg

Labetalol hydrochloride (G)‐Normodyne, Trandate

Direct vasodilatorsHydralazine hydrochloride (G)‐ApresolineMinoxidil (G)‐ Loniten

Minizide

22

23

atio

n

260

265

atio

n Heart disease

18

19

20

21

22

per 1

00K

pop

ula

245

250

255

260

per 1

00K

pop

ula

AD

15

16

17

18

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

230

235

240

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

1999 2000 2001 2002 2003 1999 2000 2001 2002 2003

196

197

198

pula

tion

59

60

pula

tion

193

194

195

196

es p

er 1

00K

pop

55

56

57

58es

per

100

K p

op

Neoplasm CVD

190

191

192

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

t

53

54

55

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tNeoplasm CVD

22

23

atio

n

260

265

atio

n Heart disease

18

19

20

21

22

per 1

00K

pop

ula

245

250

255

260

per 1

00K

pop

ula

AD

15

16

17

18

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

230

235

240

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

1999 2000 2001 2002 2003 1999 2000 2001 2002 2003

196

197

198

pula

tion

59

60

pula

tion

193

194

195

196

es p

er 1

00K

pop

55

56

57

58es

per

100

K p

op

Neoplasm CVD

190

191

192

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

t

53

54

55

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tNeoplasm CVD

1906‐ first description of Auguste D. age 51

1976‐ cholinergic deficit in AD discovered

1984‐ b‐amyloid discovered as key component of AD plaques

1986‐ tau protein discovered as key component of NFT

Alzheimer’s Alzheimer s disease pathology

1) APP is a membrane‐bound glycoprotein that 

2)APP is normally cleaved by ‐secretase and ‐

3) ‐amyloid is toxic to cells and accumulates in brain g y p

may serve as a growth factor in injury and repair

secretase, but in AD, ‐secretase is active

tissue as amyloid plaques, a hallmark of the diseaseinjury and repair of the disease

Increeasing seeverity oAmyloid plaques

of diseaseNFTs

Amyloid plaquese

Check for reversible causes of dementia MMSE or other bedside cognitive testing? MMSE or other bedside cognitive testing? Imaging studies? MRI  PET  SPECT  PIB MRI, PET, SPECT, PIB

Genetic testing? ApoE status ApoE status

Biomarkers?CSF  l id & t CSF amyloid & tau

V‐subdural hematoma, reversible posterior l k h l hleukoencephalopathy

I‐Syphilis, HIV, PML T‐trauma, NPH, drugs A‐SLE, Sjogren’s, MS M‐Thyroid, Wernicke’s, Wilson’s, SCD (B12) I‐Vasculitis, Hashimoto’s N‐neoplasm, limbic encephalitis S‐nonconvulsive status (EPC)

Clinical cause of MCI following Medical evaluation per AAN practice parameter

Probable degenerative

B12 deficiencyB12 deficiency

thyroid dysfunction

vascular

NPH

SDH

Benzodiazepines: valium, ativanp , NSAIDs: ASA, ibuprofen, indomethacin, naproxen, sulindac Antidepressants: TCAs, SSRIs Anticonvulsants: PHT  VPA  CBZ  PHB Anticonvulsants: PHT, VPA, CBZ, PHB Antihypertensives: B‐blockers, Ca‐channel blockers H2 receptor antagonists: cimetidine, ranitidine Antibiotics: Cephalexin, metronidazole, fluoroquinolones Anticholinergics: Benztropine, trihexiphenidyl Antiarrhythmics: disopyramide, quinidine, tocanaide, amiodaroney py , q , , Antiparkinson agents: L‐DOPA, pergolide, bromocriptine Muscle relaxants: Baclofen, cyclobenzaprine, methocarbamol Others: antihistamines/decongestants  digoxin  steroids  narcotics Others: antihistamines/decongestants, digoxin, steroids, narcotics

1. Memory loss. Difficulty performing familiar tasks  2. Difficulty performing familiar tasks. 

3. Problems with language. Di i t ti  t  ti   d  l4. Disorientation to time and place.

5. Poor or decreased judgment. bl h b h k6. Problems with abstract thinking. 

7. Misplacing things. 8. Changes in mood or behavior. 9. Changes in personality. 10.Loss of initiative. 

33

5M 5

35

MM 5

1

MS 1

213

SE 3

11

E126

Wahlund et al, 1999 Psych Res 90(3): 193‐199

Smith et al, Neurology. 2007 Apr 17;68(16):1268‐73. 

Shoghi‐Jadid K, et al. Localization of neurofibrillary tangles and beta‐amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease 

Rowe CC et al., Imaging beta‐amyloid burden in aging and dementia. Neurology. 2007 May 15;68(20):1718‐25.

POPULATION AD

E2      8%

E3     77%

E2     4%

E3    58%E3     77%

E4     15%

E3    58%

E4    38%4 5 4 3

Petersen et al., JAMA 1995;273:1274‐1278

No proven serum biomarkers

CSF amyloid and tau are commercially available

Not proven yet

Not covered by most insurance

BiomarkerBiomarker SensitivitySensitivity SpecificitySpecificity Sample (n)Sample (n)

CSF total tauCSF total tau 81.481.4 91.591.5 30273027

CSF CSF phosphophospho--tautau 81.381.3 91.291.2 15881588phosphophospho tautau

CSF AB42CSF AB42 85.985.9 88.588.5 12011201

CSF AB+tauCSF AB+tau 89.389.3 90.290.2 11951195

Blennow K, NeuroRx. 2004 Apr;1(2):213‐25. Review

SecondarySecondaryPreventionPrevention TreatmentTreatmentPrimaryPrimary

PreventionPreventionIntervention:Intervention:

NormalNormal ADADPrePre--

symptomatic symptomatic ADAD

Mild Mild Cognitive Cognitive

ImpairmentImpairment

Clinical Clinical StateState

No DiseaseNo DiseaseNo SymptomsNo Symptoms

Early BrainEarly BrainChangesChanges

No S mptomsNo S mptoms

AD Brain AD Brain ChangesChanges

Mild S mptomsMild S mptoms

Moderate toModerate toSevere Severe

ImpairmentImpairment

BrainBrainPathologic Pathologic StateState

Disease ProgressionDisease Progression

No SymptomsNo Symptoms No SymptomsNo Symptoms Mild SymptomsMild Symptoms ImpairmentImpairmentStateState

Disease ProgressionDisease Progression

National Institute on Aging, USANational Institute on Aging, USA..

AD Research: the Search for Causes

Scientists examine characteristics, lifestyles, and disease rates f    f  l  t   th   l   b t  ibl     f AD  

Epidemiologic Studies

of groups of people to gather clues about possible causes of AD. The NIA is currently funding epidemiologic studies in a variety of different groups. Two of the studies focus on religious communities  Researchers conduct yearly exams of physical and communities. Researchers conduct yearly exams of physical and mental status, and studies of donated brains at autopsy. Some early results indicate:

• Mentally stimulating activity protects the brain in some ways.

• In early life, higher skills in grammar and density of ideas are associated with protection against AD in late life.

Green R & DeKosky S, Neurology. 2006 Nov 14;67(9 Suppl 3):S2‐5. 

g AD

f dev

elop

inRisk of

Zandi PP et al, JAMA. 2002 Nov 6;288(17):2123‐9. 

Schumaker et al, JAMA. 2004 Jun 23;291(24):2947‐58.

McGeer & McGeer, Neurobiol Aging. 2007 May;28(5):639‐47. 

2,528 subjects 4 year duration4 y NSAIDs actually actually increased the risk of developing AD

ADAPT Research Group, Neurology. 2007 May 22;68(21):1800‐8. 

AD Research: the Search for TreatmentsDrugs used to treat mild to moderate AD symptoms include:

• Aricept (donepezil)

• Exelon (rivastigmine)Exelon (rivastigmine)

• Razadyne (galantamine)

• Namenda (memantine)

• These drugs can help improve some patients’ abilities to carry out activities up to a year or so, but they do not stop or reverse AD.

Scientists are also studying agents that someday may be useful in preventing AD. For example, they have experimented with a vaccine against AD. Although the first clinical trial was stopped due to side effects in some participants, valuable information was gathered. 

e of

AD

e

of A

D

00

55

88

66

Prev

alen

cPr

eval

enc

ons)

ons)

.5.5

11

22

66

44

U.S

. PU

.S. P

(mill

io(m

illio

DelayDelay

5522

Delay Delay (years)(years)

20072007 20172017 20272027 20372037 20472047

YY

00

19971997 20072007 20172017 YearYear

Brookheimer et al. Brookheimer et al. Am J Pub HealthAm J Pub Health. 1998;88:1337. 1998;88:1337--1342.1342.

‐6Improve

0

6

Decline in ADAS‐Cog scorebased on the natural history of

12

18

based on the natural history ofuntreated patients with moderateAlzheimer’s disease* Decline

0 6 12

Cumulative Weeks From Baseline of the Double‐blind Study

9862 74 8526 38 5014

Rogers SL, Friedhoff, LT. Eur Neuropsychopharmacol. 1998;8:67‐75.*Stern RG, et al. Am J Psychiatry. 1994;151:390‐396.

*** p < 0.0001** p < 0.005

Holmes: Neurology, Volume 63(2).July 27, 2004.214‐219

Normal functionNormal functionNormal functionNormal function

Alzheimer’s Alzheimer’s diseasedisease

Treated with Treated with M tiM tiMemantineMemantine

Tariot PN. Farlow MR. Grossberg GT. Graham SM. McDonald S. Gergel I. Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 291(3):317‐24, 2004 Jan 21.

100%

Level of detection

ction

 of F

unc

Leve

l

TIME

100%Mi i l i t 

Level of detection

Minimal improvement seen in most cases

ction Or here?

 of F

unc

Leve

l

In several years do you want to be here?

TIME

you want to be here?

100%

Level of detection

ction

Or here?

Or here?

 of F

unc Or here?

Or here?

Leve

l

In several years do you want to be here? O  h ?

TIME

you want to be here? Or here?

5C     5

5

Case 1: 1995

3

5

72 yo ♂

Forgetful

No functional impairment 5

3

No functional impairment

Tests normal

Dx: “worried well”2

1

33

1

11

30

ortic

albi

c

C

ona

l

Lim

bEn

torh

in

Normal MCI Dementia

Increeasing seeverity oAmyloid plaques

 of diseasNFTs

Amyloid plaquesse

4C     6 4

5

Case 1: 1996

3

5

73 yo ♂

More forgetful

No functional impairment 5

1

No functional impairment

Memory tests abnormal

Dx: MCI2

1

33

1

11

28

ortic

albi

c

C

ona

l

Lim

bEn

torh

in

Normal MCI Dementia

Increeasing seeverity o

MCI

of diseaseAmyloid plaques

eNFTs

Amyloid plaques

Cognitive ContinuumCognitive Continuum

NormalNormal

Mild CognitiveMild CognitiveImpairmentImpairmentpp

D tiD tiDementiaDementia

30 16

20

25

MiniMini 10

12

14

LogicalLogical

10

15

MiniMini--mental mental state state examexam 6

8

10LogicalLogicalmemorymemoryIIII

0

5

10

0

2

4

0NormalNormal MCIMCI ADAD

General cognitionGeneral cognition

0NormalNormal MCIMCI ADAD

MemoryMemory

Petersen RC et al: Arch Neurol 56:303‐308, 1999

MCI MCI AD 12%/yrAD 12%/yr Control Control AD 1AD 1--2%/yr2%/yr100100

80

90

80

90

60

70

60

70

5050Initial 12 24 36 48exam Months

Initial 12 24 36 48exam Months

Petersen RC et al: Arch Neurol 56:303Petersen RC et al: Arch Neurol 56:303--308, 1999308, 1999

Neuro‐imaging with MRINeuro imaging with MRI

Jack CR. In Mild Cognitive Impairment. Ed. RC Petersen, Oxford University Press 2003

MCI: Conversion to DementiaMCI: Conversion to Dementia100

75

St blSt blW W 00

50StableStable(%)(%)

25--2.5 < W <2.5 < W < 00

WW 2 52 50

0 1 2 3 4 5 6YearsYears

W W --2.52.5

Jack CR. In Mild Cognitive Impairment. Ed. RC Petersen, Oxford University Press 2003

‐6Improve

0

6

Decline in ADAS‐Cog scorebased on the natural history of

12

18

based on the natural history ofuntreated patients with moderateAlzheimer’s disease* Decline

0 6 12

Cumulative Weeks From Baseline of the Double‐blind Study

9862 74 8526 38 5014

Rogers SL, Friedhoff, LT. Eur Neuropsychopharmacol. 1998;8:67‐75.*Stern RG, et al. Am J Psychiatry. 1994;151:390‐396.

1C    4

Case 1: 2000

3

5

77 yo ♂

Starting to have trouble with ADLs

Multiple cognitive domains abnormal 5

0

Multiple cognitive domains abnormal

Dx: Early AD

2

1

33

1

11

22

ortic

albi

c

C

ona

l

Lim

bEn

torh

in

Normal MCI Dementia

Increeasing seeverity oof diseaseAmyloid plaques

eNFTs

Amyloid plaques

*** p < 0.0001** p < 0.005

Holmes: Neurology, Volume 63(2).July 27, 2004.214‐219

0C    0

Case 1: 200481 yo ♂

Even basic ADLs affected

1

0

Even basic ADLs affected

Severely fragmented cognitive function

Prominent behavioral changes 0

0

Dx: Late stage AD

1

1

1

0

00

4

ortic

albi

c

C

ona

l

Lim

bEn

torh

in

Normal MCI Dementia

Increeasing seeverity oof diseaseAmyloid plaques

eNFTs

Amyloid plaques

Tariot PN. Farlow MR. Grossberg GT. Graham SM. McDonald S. Gergel I. Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 291(3):317‐24, 2004 Jan 21.

22

23

atio

n

260

265

atio

n Heart disease

18

19

20

21

22

per 1

00K

pop

ula

245

250

255

260

per 1

00K

pop

ula

AD

15

16

17

18

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

230

235

240

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

1999 2000 2001 2002 2003 1999 2000 2001 2002 2003

196

197

198

pula

tion

59

60

pula

tion

193

194

195

196

es p

er 1

00K

pop

55

56

57

58es

per

100

K p

op

Neoplasm CVD

190

191

192

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

t

53

54

55

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tNeoplasm CVD

22

23

atio

n

260

265

atio

n Heart disease

18

19

20

21

22

per 1

00K

pop

ula

245

250

255

260

per 1

00K

pop

ula

AD

15

16

17

18

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

230

235

240

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tes

1999 2000 2001 2002 2003 1999 2000 2001 2002 2003

196

197

198

pula

tion

59

60

pula

tion

193

194

195

196

es p

er 1

00K

pop

55

56

57

58es

per

100

K p

op

Neoplasm CVD

190

191

192

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

t

53

54

55

1999 2000 2001 2002 2003

Dea

th ra

tNeoplasm CVD

You can You can help us help us help us help us promote promote 

l  l  normal, normal, healthy, healthy, brain brain 

aging for aging for g gg gall!all!