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Leucemias Linfoblástica en Niños
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–
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Julio- Dic- 2003
Leucemias Linfoblástica en Niños
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–
CONTENIDO
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--FFaaccttoorreess ddee rriieessggoo
-Prevención
-Manifestaciones clínicas
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Leucemias Linfoblástica en Niños (C81-C96)
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Definición.
La leucemia aguda (LA) es la
entidad neoplásica más frecuente
de la edad pediátrica,
representan el 98 – 99 % de
todas las leucemias; mientras que
la leucemia mielocitica crónica (la
única forma crónica) representa
entre el 1 y 2 %. No existe en la
población pediátrica la leucemia
linfocitica crónica. La LA Se
caracteriza por la proliferación y
diferenciación anárquica de las
células progenitoras linfoides y
mieloides, incapaces de madurar
adecuadamente, llegando a
invadir la mayor parte o la
totalidad de la medula ósea;
dando lugar a una insuficiencia
medular, acompañándose de una
disminución de la producción de
las células sanguíneas normales.
Lo que define a las leucemias no
es únicamente el incremento de
células atípicas que escapan a los
mecanismos normales de la
regulación de la hematopoyesis,
sino también el fracaso de la
medula ósea normal. Por lo tanto,
se debe partir de la base que
estas enfermedades son propias
de la medula ósea. (Rivera Luna
R, 2002)
En Pediatría, las leucemias agudas
dependiendo del predominio de la
línea celular involucrada se
clasifican globalmente en dos
tipos:
1. Leucemias Linfoblásticas
Agudas, que constituyen el 80
% y
2. Leucemias Mieloblásticas
Agudas, que representan el 15
%.
Existe un tercer grupo, el 5 %
que son las Leucemias Agudas
Indiferencias.
En términos generales el periodo
de evolución de las formas
agudas, en cualquiera de sus
variedades, es de semanas a
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menos de 6 meses antes de
establecerse el diagnostico.
Desde el punto de vista de
laboratorio, hablamos de leucemia
cuando la población de blastos
corresponde a más de un 20 % de
las células en una muestra, ya
sea mielograma o biopsia de
médula ósea.
La caracterización de los blastos
se hace por métodos
morfológicos, citoquímicos,
marcadores inmulógicos de
membrana, marcadores
citoplasmaticos y citogeneticos;
de estos criterios dependerá el
tratamiento y el pronostico del
paciente.
Epidemiología.
En el mundo, la LLA, es más
frecuente en China, Japón,
Estados Unidos, Europa y muy
probablemente en México; con
baja incidencia en Africa y Medio
Oriente (Rivera Luna R, 2002)
La Sociedad Americana del Cáncer
pronostica que cerca de 3.000
niños serán diagnosticados con
leucemia en los Estados Unidos
durante el año 2004; de los
cuales el 81.5 % serán
diagnosticados con leucemia
linfoblastica aguda, y del 18.5 %
restante muchos serán
diagnosticados con leucemia
mieloblastica aguda.
La leucemia linfoblastica aguda es
más común en la infancia
temprana, y alcanza su mayor
incidencia entre las edades de 2 a
3 años (> 80 por millón por año),
con tasas que disminuyen a 20
por millón entre niños de 8 a 10
años de edad.
La incidencia de LLA en pacientes
de 2 a 4 años de edad es
aproximadamente 4 veces mayor
que entre niños menores de 2
años y casi 10 veces mayor que
entre los de 19 años de edad; es
ligeramente más común entre los
niños de raza blanca que en los
de raza negra y asiáticos, y en los
varones que en las niñas en una
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proporción de 2.9 a 1.9 en todas
las edades ( Hoffbrand, 2001 )
En México, La relación de casos
de leucemias agudas en nuestro
medio, entre linfoblasticas y
mieloblasticas es de 6:1 en favor
de las agudas. El número general
de egresos hospitalarios por
leucemia para el año 2001 fue de
13.558 personas con una tasa de
13,4 por 100.000 habitantes. Las
defunciones registradas en México
para el año 2001 en el grupo de
edad de 1 a 4 años ocurrieron
232 muertes para una tasa de
2.69 por 100.000 habitantes, para
el grupo de 5 a 14 años el
número de muertes por leucemias
fue de 588 para una tasa de 2.60
por 100.000 habitantes. (SSA,
2001) Tabla 1, 2 y 3 anexo.
En cuanto a la frecuencia por
regiones en la República
Mexicana, aún cuando su
prevalencia es prácticamente
igual en todas las entidades
federativas, se sospecha que
existen ciertas áreas como son
México, Veracruz, Oaxaca,
Chiapas, Guerrero y Morelos los
Estados con mayor afección.
(Rivera Luna R, 2002)
Factores de riesgo
• Genéticos.
Algunos síndromes genéticos se
asocian a un mayor riesgo de LA,
el síndrome de Down es el más
frecuente, que se asocia a un
riesgo de 10 a 30 veces superior
al normal de desarrollar ambos
tipos de LA. (Bourantas K.L,
2000)
Aproximadamente dos tercios de
los casos de leucemia aguda en
niños con síndrome de Down son
LLA. No está suficientemente
aclarado el porqué los niños con
trisomía 21 presentan este riesgo
incrementado. ( Sacchi N, 1992)
Un grupo menos frecuente de
enfermedades genéticas
autosómicas recesivas que se
asocian con un aumento de la
fragilidad cromosómica y con
predisposición a desarrollar LA
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son la ataxia-telangiectasia, el
síndrome de Bloom y la anemia
de Fanconi ( Hoecht F, 1990)
Factores familiares.
Se han descrito numerosos casos
de familias con dos o más
miembros, con parentesco de
primer y segundo grado con
leucemias. ( Pui CH, 1996). El
hermano de un gemelo idéntico
que contrae la leucemia linfocítica
aguda o la leucemia mielógena
aguda antes de los 6 años de
edad tiene un riesgo de 20% a
25% de contraer leucemia.
Peso al nacimiento.
Diversos estudios han analizado
este parámetro y han encontrado
un riesgo dos veces superior al
normal de desarrollar LA en niños
con alto peso al nacimiento y un
riesgo menor de sufrir esta
enfermedad entre los de bajo
peso al nacimiento; las
asociaciones estadísticamente
significativas con alto peso
normalmente han sido observadas
en niños diagnosticados en los
primeros años de vida. Diversas
teorías relacionadas con el
metabolismo energético y
hormonal han intentado explicar
estos hallazgos pero hasta el
momento actual se desconoce el
mecanismo que explique
convincentemente esta relación.
( Kaye SA, 1991)
Perdida Fetal.
Diversos trabajos han investigado
la relación entre neoplasias
hematológicas pediátricas y la
historia materna de abortos
espontáneos. El riesgo se
incrementa de manera directa
con el numero de abortos. El
antecedente materno de perdida
fetal sugiere una misma
exposición preconcepcional o un
defecto genético hereditario que
pueda producir efectos variables
en el feto, desde la no viabilidad
hasta la LA. Esta hipótesis precisa
ser validada en estudios
posteriores. (Yeazel MW, 1995))
Radiaciones Ionizantes.
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La radiación ionizante constituye
el agente cancerigeno mejor
documentado ( Cardis E, 1995).
La exposición preconcepcional
ocupacional e incluso con fines
diagnósticos de los padres se ha
asociado a un riesgo mayor de
desarrollar LA en sus
descendientes. Los exámenes
radiológicos a las mujeres
embarazadas incrementa hasta el
50 % la probabilidad de LLA y
LMA en sus hijos expuestos
estando el riesgo directamente
relacionado con el número de
exámenes realizados (Boice JDJ,
1996)
Exposición a productos
químicos.
La exposición ocupacional o
doméstica a hidrocarburos
policiclicos, solventes y
pesticidas de los padres se ha
asociado a un mayor riesgo de
LLA y LMA entre sus
descendientes. También la
exposición ambiental doméstica
postnatal a pesticidas incrementa
el riesgo de LMA y LLA durante la
época pediátrica. (Leiss JK, 1995)
El abuso materno del alcohol
durante el embarazo incrementa
el riesgo de LMA Y LLA,
encontrándose una relación
significativa dosis respuesta. (
Shu XO, 1996)
Drogas quimioterapicas.
Muchas drogas quimioterapicas
usadas para tratar enfermedades
malignas e incluso no malignas
(inmunoinflamatorias) son
genotoxicas, e inducen
alteraciones y mutaciones del
DNA que conllevan al desarrollo
de diversas neoplasias
secundarias. (Smith MA, 1996)
Entre estas neoplasias destacan
por su frecuencia la LA con un
predominio notable de la LMA. El
riesgo afecta al 5 – 2 % de los
supervivientes tras un periodo
variable de latencia, dependiendo
de las drogas usadas, su esquema
de administración y la duración
del tratamiento. La radioterapia
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aún incrementan el riesgo para
originar dos tipos diferentes de LA
secundaria. Las patologías
pediátricas primarias más
afectadas son la LLA, linfoma no-
Hodgkin y la enfermedad de
Hodgkinn ( Pedersen – Bjergaard
J, 1994))
Infecciones Víricas.
Hay evidencias del rol en la
leucemogénesis humana de
algunos agentes infecciosos. En
1981 se identifico el primer
retrovirus leucemógeno humano,
denominadose HTLV-1 (Human T
cell Leukemia Virus type I) .
Endémico del sudeste asiático,
África y América Central es el
agente etiológico de la leucemia
de células T inmunofenotipo CD4
+ de los adultos. Hasta el
momento todos los intentos
efectuados para demostrar la
participación de los retrovirus en
las LLA infantiles han sido
infructuosos ( Harras A, 1996))
La relación entre el virus Epstein-
Barr con el linfoma de Burkittt y el
subtipo L3 de las LLA, así como la
mayor incidencia de LLA infantiles
entre los 2 – 5 años de edad
sugiere que las infecciones víricas
probablemente predisponen al
desarrollo de estas neoplasias
hematológicas ( Smith MA, 1997))
Los pacientes que reciben
tratamiento intensivo para
suprimir su función inmunológica
(sobre todo los pacientes con
trasplantes de órganos) tienen
mayor riesgo de contraer cáncer,
especialmente del sistema
linfoide. Esto incluye la leucemia
linfocítica aguda.
Prevención
Se desconoce la causa de la
mayoría de los casos de LLA en
niños y por consiguiente se
desconoce la prevención, pero
evitar al máximo la exposición a
toxinas, radiación, químicos, etc.,
durante el periodo gestacional y
en los primeros años de vida
pueden disminuir el riesgo.
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Los niños con un mayor riesgo
conocido de contraer leucemia
debido al síndrome de Down, por
ejemplo deberán hacerse
exámenes médicos cuidadosos
periódicamente.
Se observó una asociación
protectora entre la
suplementación con hierro o
folato (ácido fólico) durante el
embarazo y el riesgo de leucemia
linfoblástica aguda en el niño. El
análisis en cuanto al tiempo de
suplementación no mostró
variaciones de este efecto
protector.
Los autores del estudio
concluyeron que sus resultados
son inesperados pero sugieren
que la suplementación de folato o
ácido fólico en el embarazo
reduce el riesgo de leucemia
linfoblástica aguda en la infancia.
Fisiopatología.
La LA resulta de cambios
cromosómicos que producen
alteraciones en los mecanismos
del comportamiento celular. El
mecanismo de transformación
leucémica requiere de
alteraciones genéticas y
moleculares.
La LA, se presenta como resultado
de la activación de un
protooncogen o la activación de
un gen supresor (antioncogen) o
bien ambos fenómenos lo que
ocasiona una o varias mutaciones
somáticas en las célula madre y
sus descendientes que puede ser
de la línea celular linfoide o
mieloide, perdiendo su capacidad
de diferenciación y maduración;
conduciendo a la proliferación
neoplásica.
La proliferación no regulada
generalmente se acompaña de la
detención del proceso de
maduración de la célula y por
ende de la clona entera en etapas
ontogénicas muy primitivas
(blastos). Al aumentar la
población leucémica la población
la población celular
hematopoyetica normal resulta
desplazada y la concentración de
células normales disminuye. La
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consecuencia inevitable es la
citopenia resultante en sangre
periférica. Otros fenómenos que
pueden acompañar el fenómeno
leucémico son la acumulación
tisular y orgánica de las células
leucémicas (leucemia
extramedular) con la consiguiente
insuficiencia del órgano
comprometido; así como la
expresión de productos proteicos
característicos de la en casos
especiales. (Cervera E, 2003)
En el caso de la LLA, esta es
consecuencia de una proliferación
clonal incontrolada de células
progenitoras linfoides inmaduras
bloqueada en un punto de su
desarrollo, que reemplaza e
inhibe el crecimiento y
maduración del resto de las
células hematopoyeticas
normales.
Clasificación.
En las leucemias linfoblásticas
agudas es necesario una exacta
clasificación; esto debido porque
los diferentes tipos de leucemia
tienen un pronostico diferente.
La mejor clasificación que puede
efectuarse de una leucemia aguda
es la clasificación MIC
(morfología, inmunológica y
citogenética).
Clasificación morfológicas de
la LLA.
La LLA, en base a sus
características de tamaño y
aspecto de la célula leucémica; se
clasifica como L1, L2 y L3.
Variedad L1. Los linfoblastos son
pequeños, con escaso citoplasma,
nucléolos no visibles o de difícil
visualización, aspecto monomorfo
de la médula ósea. Entre el 70 y
85 % de los pacientes pediátricos
cursan con LAL L1.
Variedad L2, está constituida por
blástos grandes, con abundante
citoplasma, nucléolos visibles, hay
una doble población celular en
médula ósea, pudiendo encontrar
linfoblastos pequeños del tipo L1,
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variante mas frecuente en el
adulto.
Variedad L3, es
citomorfológicamente idéntica a
las células del linfoma de Burkitt,
es una variante de LLA de células
B, con translocación t (8;14), y
necesita un enfoque terapéutico
especial.
En la Tabla 4, anexo, se describen
los 11 tipos de LA que en la
actualidad reconoce el grupo
cooperativo Franco-Americano-
Británico (FAB) de acuerdo a su
morfología.
CLASIFICACION
INMUNOLOGICA DE LA LLA.
Existen diferentes subtipos
inmunológicos de LLA,
convirtiéndola en una enfermedad
heterogénea en la cuál la
transformación y expresión clonal
puede ocurrir a diferentes etapas
de la diferenciación linfoide.
El desarrollo de anticuerpos
monoclonales y policlonales a
partir de antígenos celulares
relacionados con la diferenciación
celular (CD), a proporcionado los
reactivos específicos para la
clasificación inmunológicas de las
leucemias.
En la década de los años 80 las
leucemias linfoblásticas agudas se
clasificaban en B, T, Común y
Nula, el desarrollo de reactivos de
mayor especificidad ha permitido
describir subgrupos de LLA, esta
clasificación inmunológica actual a
diferencia de la clasificación
morfológica FAB, es usada como
factor pronóstico y en conjunto
con otras características clínicas
para decisión terapéutica.
Los antígenos de diferenciación
celular (CD), asociados con el
linaje celular, expresados en los
blástos linfoides de la LLA de la
infancia, caracterizan el
inmunofenotipo de la LLA de
linaje T (CD7+, CD3+), de linaje
B (CD19+, CD22+, CD79+), las
LLA de linaje B son el 85% de las
leucemias de la infancia.
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Las LLA de linaje T constituye el
15 – 20% de las leucemias
agudas de la infancia, en este
grupo prácticamente no hay
subclasificaciones, mientras que
las de linaje B son un grupo
heterogéneo formado por varios
subgrupos con características
clínicas y pronóstico diferente.
La distribución de los subgrupos
de inmunofenotipos de la LLA son
influenciados por la edad, estatus
socioeconómico, y posiblemente
factores hereditarios, en la
infancia son preponderantes los
factores hereditarios.
Inmunofenotipos de LLA.
De la serie B:
Pre B temprana (pre pre B), Pre
B, Pre B transicional ó Pre B tardía
y B.
De la serie T:
LLA T.
El estadio Pre pre B ó pre B
temprana, los blástos leucémicos
se asemejan al precursor B
normal pero con pérdida de
inmunoglobulinas, expresan
cluster de superficie, CD19, CD72,
CD79, HLA DR, todas presentan
CD22 citoplasmático, el 90%
tienen TDT y CD10, CD20 aparece
en los blastos que producen
cadenas pesadas, el 83% expresa
CD34.
La LLA Pre B, el 25 % de las LLA
son de esta estirpe fenotípica,
expresan CD19, CD22, CD72,
CD79 y HLA DR, más del 95%
expresan CD10 y TDT, el 61%
expresa CD34, sólo el 40% tiene
CD20 de superficie, comparada
con la pre pre B, esta variante
tiene tendencia a presentar un
conteo celular más alto, mayor
concentración sérica de ácido
láctico y de hemoglobina, las
translocaciones cromosómicas son
mayores, este inmunofenotipo es
de peor pronóstico que el Pre Pre
B, sobre todo si se detecta t(1;9).
La LLA transicional ó Pre B tardía;
se cree que sea un estadio de
transición del Pre B al B, el blásto
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de la Pre B tardía tiene una
morfología L1 ó L2 y t(8;14),
t(8;22) ó t(2;8). Presenta CD10 y
TDT. Esta variante se presenta en
el 1% de LLA de la infancia, la
LDH y el conteo de leucocitos es
bajo, tiene una excelente
respuesta al tratamiento.
La LLA B, consiste en dos tipos
clínicos y fenotípicos distintos, la
más común se caracteriza por
blastos FAB L3, masa tumoral
extramedular principalmente en
cuello y abdomen, translocación
t(8;14), t(8;22) ó t(2;8) y blastos
que carecen de gránulos PAS
positivos, de TDT y CD34. Muchos
niños con LLA B, son considerados
como una fase leucémica de un
línfoma tipo Burkitt.
Una LLA B sin masa
extramedular, y sin
translocaciones t(8;14), t(8;22) ó
t(2;8) y con rearreglo c-Myc, con
blástos FAB L1-2, con gránulos
citoplasmáticos PAS positivo, con
expresión frecuente de TDT y
CD34 es la otra variante de la LLA
B, esta segunda variante de LLA B
es de mejor pronóstico.
LLA T.
Todos los blástos de la LLA T,
expresan Antígeno de superficie
CD7 y citoplasmáticos CD3, CD2,
CD5, CD6, CD45 y TDT. Entre el
40 y 45% de los blástos T pueden
expresa CD10 y CD21.
El sexo masculino, la avanzada
edad, altas cifras de leucocitos y
la invasión del sistema nervioso
central, masa mediastinal,
linfadenopatias y esplenomegalia
son características de LLA T.
La LLA T es de mal pronóstico y
mala respuesta al tratamiento, la
morfología FAB L2 es la más
común.
Clasificación Citogenética de la
LLA.
La clasificación citogenética de la
LLA permite subclasificar la
entidad según su respuesta clínica
y pronóstico.
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En la infancia el número de
cromosomas ploidia y la presencia
ó ausencia de las translocaciones
cromosómicas se usa para asignar
los pacientes a grupos de riesgo,
para determinar la intensidad de
tratamiento, digamos una especie
de estadiamiento citogenético
para la enfermedad.
Sólo una anormalidad
cromosómica la hiperploidia con
más de 50 cromosomas se asocia
con buena respuesta clínica.
Las alteraciones cromosomicas de
mal pronóstico incluyen
hipoploidia ó cerca del número
haploide de cromosomas, las
translocaciones t(1;19)
(q23;p13), t(4;11) (q21;q23) y
t(9;22) (q34;q11), el resto de las
translocaciones que ocurren no
marcan diferencia con los casos
sin translocaciones en lo que
respecta a pronóstico y respuesta
al tratamiento, cuando se
emplean esquemas agresivos de
quimioterapia.
Manifestaciones clínicas.
El cuadro clínico es consecuencia
de la falta de producción de
células hemáticas normales, al ser
sustituida la población medular
por células leucémicas y por la
propagación de las células
leucémicas a otros órganos. Por lo
tanto pueden existir
manifestaciones inespecíficas
tales como malestar general,
astenia, adinamia, anorexia y
pérdida de peso que se traducen
en la afección sistémica de este
padecimiento sobre el huésped.
Además, pueden estar presentes
palidez de tegumentos, petequias,
púrpura, sangrado, fiebre e
infección que significa la falla de
la médula ósea con la
consecuente falta de producción
de elementos eritroides,
plaquetarios y granulocíticos. La
infiltración al sistema nervioso
central puede condicionar en el
paciente manifestaciones clínicas
de hipertensión endocraneana
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caracterizada por náusea, vómito
en proyectil, fotofobia, cefalea y a
la exploración física papiledema
con o sin hemorragia, alteración
de los cruces arteriovenosos y
rigidez de nuca, con el signo de
Brudzinski y Kernig positivos;
ocasionalmente puede infiltrar
nervios de los pares craneales.
Los testículos son infiltrados en el
1 % de los pacientes.
En la tabla 5, anexo. se presentan
las manifestaciones clínicas de la
LLA según su frecuencia.
Diagnóstico
Como en todas las patologías la
historia clínica es el principal
punto de partida para un
adecuado diagnóstico; orientada a
la búsqueda de signos y síntomas
expresados en la tabla 5, anexo.
Pruebas de laboratorio.
La biometría hemática constituye
la prueba de laboratorio que
permite en la mayoría de los
pacientes sospechar la posibilidad
de una leucemia aguda. En el
análisis de esta prueba es
importante conocer el estado de
las tres líneas relevantes,
eritrocitos, leucocitos y plaquetas,
para sospechar el posible
diagnóstico de una leucemia. En
la tabla 6, anexo. se puede
apreciar la frecuencia de
alteraciones en la biometría
hemática. De ahí se puede
concluir por un lado que una
cuenta dentro de límites normales
de leucocitos no descarta la
posibilidad de una leucemia
aguda. Por otro lado la presencia
de un blastos en una biometría
hemática debe sugerir una
leucemia aguda hasta no probarse
lo contrario.
Otros estudios de laboratorio que
permiten sugerir la posibilidad de
una leucemia aguda lo
constituyen la elevación de la
deshidrogenasa láctica que se
traduce en la rápida proliferación
celular de los linfoblastos y la
elevación del ácido úrico que
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significa la destrucción celular
acelerada.
Como consecuencia de esta
última prueba estos pacientes
serán candidatos a desarrollar
alteraciones de la pruebas renales
(elevación de la creatinina sérica
y una baja depuración de
creatinina) con la consecuente
insuficiencia renal. En términos
generales sólo una quinta parte
de los pacientes con leucemia
aguda tendrán alteraciones de las
pruebas de funcionamiento
hepático.
Al correlacionar los hallazgos
clínicos, de biometría hemática y
resto de pruebas de laboratorio
anteriormente mencionadas, el
clínico está obligado a efectuar un
estudio de médula ósea por
aspiración. Esta prueba es la
única que brinda el diagnóstico
definitivo. ver tabla 7 anexo,
En el contexto general de la
pediatría el procedimiento de
médula ósea por aspiración debe
efectuarse en el niño por abajo
del año de edad en el tercio
proximal de la cara anterointerna
de la tibia y por arriba de esta
edad en las crestas iliacas
anterosuperior o posterosuperior.
Consideramos que este último
sitio es preferible ya que se
permite inmovilizar al paciente
más fácilmente en decúbito
abdominal por parte de un
ayudante. En el paciente con
obesidad extrema existe la
dificultad de efectuar un estudio
correcto en cualquiera de las
crestas iliacas debido al exceso
del panículo adiposo, de tal
manera que se puede efectuar en
los procesos espinosos
vertebrales a la altura de las
vértebras lumbares de L1 a L3
preferentemente en posición
sentada. Por abajo de los 12 años
no debe efectuar se el estudio en
el esternón debido al riesgo de
perforación del mismo con la
consecuente complicación grave
de perforación del pericardio y/o
producción de neumomediastino.
Leucemias Linfoblástica en Niños
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Rutinariamente en la toma de
médula ósea se incluyen frotis
para tinción de Wright, PAS,
peroxidasa y otras tinciones.
Además se debe aspirar un
segundo especimen en jeringa
heparinizada para
inmunofenotipos y citogenética.
La característica citomorfológica
de los blastos es indispensable
conocerla para tratar de
determinar el tipo de leucemia de
acuerdo al criterio de FAB ver
tabla 8 anexo.
En LLA, es indispensable la
identificación del linaje celular a
través de anticuerpos
monoclonales lo que nos permitirá
ofrecer un diagnóstico más
correcto y un pronóstico y
tratamiento más racional para
este tipo de enfermedades (Chen
YH, 2004) ver tabla 9 anexo.
En años recientes la
determinación del índice de ADN
(ácido desoxirribonucleico)
constituye una prueba pronóstica
en los niños con leucemia aguda
linfoblástica.
Es indispensable efectuar estudios
de citogenética en médula ósea
para determinar sobre todo las
translocaciones. Dentro de éstas
las más importantes sobre todo
desde el punto de vista de
tratamiento lo constituyen las de
estirpe B (19) como t(8;22),
t(8;14) y t(2;8). O bien
translocaciones que se han
documentado en leucemias pre B
como la t (1;19) y t (9;22) y las
de la estirpe T (19) como t
(11;14), t (10;14), t (7;14), t
(8;14), t (7;9) o la t (1;7).
Además de estas alteraciones se
puede observar un aumento o
disminución en el número total de
cromosomas (hiper o
hipodiploidia) sin que este último
número tenga efecto verdadero y
constante sobre el pronóstico. La
translocación t (12;21) al parecer
ofrece buen pronóstico en las
leucemias de estirpe B temprana.
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 18
–
Estudios de Gabinete
Al momento del diagnóstico el
clínico está obligado a efectuar
una radiografía de tórax en
proyecciones antero posterior y
lateral para determinar la
presencia o ausencia de
crecimiento ganglionar de la
región anterior y superior del
mediastino. Esta situación sobre
todo se observa en las LAL de
estirpe T. Además, es importante
efectuar una serie ósea
metastásica con el fin de
documentar cualquiera de las
lesiones observadas en huesos
largos, las cuales pueden ser
placas de detención de
crecimiento en los huesos largos,
lesiones líticas por lo general
diseminadas, levantamientos
periósticos y en forma ocasional
lesiones sobre las grandes
articulaciones caracterizadas por
sinovitis. En la radiografía simple
de cráneo se puede observar,
sobre todo en el paciente por
abajo de los 18 meses de edad,
separación de las suturas
principalmente la coronal, así
como lesiones líticas de tamaño
muy pequeño.
Dado que las leucemias son un
grupo heterogéneo de
padecimientos pero con la
característica común de ser
sistémicos los estudios regionales
como ultrasonido abdominal,
urografía excretora y otros, no
aportarán datos de importancia
para el padecimiento y por lo
tanto, deberá valorarse su
indicación y/o utilidad en cada
caso en particular.
Diagnóstico diferencial
Como se ilustra en la tabla 10
anexo. El diagnostico diferencial
es sumamente amplio; por un
lado existen padecimientos
benignos los cuales pueden en un
momento dado semejar una
leucemia aguda. En este grupo de
enfermedades debe hacerse
énfasis que la fiebre reumática al
afectar las grandes articulaciones,
producir fiebre y malestar general
puede semejar una leucemia
aguda linfoblástica. De hecho
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 19
–
25% de los pacientes con LAL
presentan al momento del
diagnóstico fiebre y ataque
articular. Otros padecimientos
autoinmunes como la artritis
reumatoidea, condicionan
también fiebre, malestar general,
dolor articular de pequeñas
articulaciones que en un momento
inicial es difícil de distinguirla de
una LLA. Lo importante en estos
pa decimientos es que a la
exploración física no existen
adenopatías generalizadas,
hepatomegalia y mucho menos
esplenomegalia.
La púrpura trombocitopénica
idiopática es un padecimiento que
además del antecedente de
procesos generalmente virales,
desencadena un cuadro de
petequias generalizadas y
equimosis. A la exploración física
no existen adenopatías ni
visceromegalia, la biometría
hemática no muestra al
teraciones y sólo la cuenta de
plaquetas se encuentra
disminuida. La médula ósea
mostrará precursores de las
plaquetas (megacariocitos)
normales o aumentados sin
células leucémicas.
La púrpura anafilactoide de
Henoch-Schönlein se cataloga
dentro de los padecimientos
autoinmunes y se caracteriza por
presentar petequias
primordialmente en miembros
inferiores pero con una cuenta de
plaquetas normales. Este
padecimiento presenta una
vasculitis que además puede
afectar el riñón, intestino y
pulmón. La médula ósea presenta
precursores plaquetarios
normales.
Dentro del contexto de
padecimientos malignos la
situación debe necesariamente
hacerse a través de una
correlación clínico-patológica.
En este último grupo de
padecimientos el neuroblastoma
en ocasiones es difícil su
diagnóstico diferencial ya que
puede clínicamente presentarse
con equimosis y/o petequias,
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 20
–
equimosis periorbitarias, gran
compromiso del estado general
así como anemia, leucopenia y/o
trombocitopenia (por invasión
medular), y aún al efectuar un
estudio de médula ósea poder
producir una infiltración difusa de
células neoplásicas en la médula
ósea que en un momento dado
sea difícil diferenciarlas de los
linfoblastos.
Factores pronósticos .
Se agrupan en las siguientes
categorías:
• Indicadores clínicos y de
laboratorio al momento del
diagnostico.
• Respuesta inicial al
tratamiento.
Existen muchos factores
pronósticos en LLA;
indiscutiblemente que los más
importantes lo constituyen la
edad y la cuenta de leucocitos en
sangre periférica al momento del
diagnóstico. En la tabla 11anexo,
se ilustra la serie de factores que
de manera importante inciden
sobre el pronóstico. Partiendo de
esta base diversos grupos
cooperativos han clasificado a las
LLA en factores de riesgo, de tal
manera que el pronóstico y el
tratamiento de estos niños pueda
ofrecerse de una manera
coherente y con solidez.
Los dos factores más sólidos de
riesgo para clasificar a los niños
con LLA son cuenta de leucocitos
y edad. Se define como riesgo
habitual cuando la cuenta de
leucocitos al momento del
diagnóstico está por abajo de 50
000/mm3 y con edad por arriba
de un año y por abajo de diez
años.
Desde el punto de vista
puramente pronóstico se acepta
que la LLA de riesgo habitual
tiene una posibilidad de curación
de aproximadamente 75 a 80%.
En aquellos niños con LLA de alto
riesgo con leucocitosis (por arriba
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 21
–
de 50 000/mm3), por abajo de un
año o arriba de diez años de
edad, o con inmunofenotipo de
células T, la posibilidad de curarse
es del 55 a 70%.
El cromosoma Filadelfia.
t(9;22) está presente
aproximadamente en el 4% de los
LLA pediátricos y confiere un
pronóstico desfavorable, sobre
todo cuando se relaciona ya sea
con un conteo alto de GB o una
respuesta inicial lenta al
comenzar la terapia y algunos
estudios reportan recaídas hasta
del 100 %. (Laatiri MA, 2001)
Sexo. Las niñas tienen mayores
probabilidades de curarse que los
niños; esto se debe en parte a los
episodios de recaídas testiculares
y además los niños tienen mayor
riesgo de recaídas en la medula
ósea debido a factores que no se
comprenden en su totalidad.
Etapas de la leucemia
linfoblástica aguda
infantil.
No existe un sistema de
clasificación específico para la
leucemia linfoblástica aguda
infantil. El tratamiento dependerá
de la edad, los resultados de
laboratorio, y si el niño ha
recibido tratamiento contra la
leucemia con anterioridad o no.
LLA sin tratamiento
Leucemia linfoblástica aguda
infantil (LLA) sin tratamiento
significa que el paciente no ha
recibido tratamiento, excepto
para reducir los síntomas. Hay
demasiados glóbulos blancos en la
sangre y médula ósea, y pueden
haber otros signos y síntomas de
leucemia.
LLA en remisión
Se ha administrado tratamiento y
el número de glóbulos blancos y
otros glóbulos y células de la
médula ósea es normal. No hay
signos o síntomas de leucemia.
LLA Recurrente/refractaria
Enfermedad recurrente significa
que la leucemia ha vuelto
(recurrido) después de haber
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 22
–
estado en remisión. Enfermedad
refractaria significa que la
leucemia nunca estuvo en etapa
de remisión después de haber
sido tratada.
.
Los niños con leucemia linfocítica
aguda se clasifican en dos grupos
de riesgo:
Alto riesgo.
Bajo riesgo.
La parte más importante de las
pruebas de laboratorio para las
leucemias se centra en
determinar el tipo de leucemia y
los factores pronósticos
Tratamiento
Conceptos generales sobre
tratamiento
Éste deberá de abarcar los
siguientes puntos:
1. Medidas generales;
2. Medidas de sostén y
sintomáticas;
3. Bases generales del manejo
con quimioterapia;
4. Tratamiento de santuarios;
Manejo de complicaciones, y
Tratamiento de la etapa
terminal
Medidas generales.
Se debe partir de la base que más
de la mitad de estos niños
lograrán su curación; por lo tanto,
es importante para el médico
pediatra tener en mente que la
alimentación debe ser bien
balanceada, la actividad escolar
debe ser esencial y evitar el
ausentismo y el abandono
durante su tratamiento. Ésta
constituye una verdadera terapia
ocupacional que de alguna
manera relajará el ambiente de
tensión en la relación con el resto
de la familia y en el ámbito del
hogar. Las actividades físicas
deberán estar condicionadas por
el estado de bienestar del niño y
se le permitirá desarrollarlas de
acuerdo a su voluntad. Claro está,
que cuando se encuentre con
efectos tóxicos a la quimioterapia,
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 23
–
con procesos infecciosos o bien
con cuadros de aplasia medular lo
conveniente será el reposo en el
hogar. Las relaciones amistosas
con sus compañeros de escuela,
hospital y/o con sulta externa
deben fomentarse. Es
indispensable que el paciente
tenga el conocimiento de su
enfermedad, de su tratamiento y
efectos colaterales así como de
toda la información referente a su
padecimiento que el paciente
solicite. De esta manera los
periodos de angustia, rebeldía o
manifestaciones psicosomáticas
se verán minimizados.
Los pacientes con leucemias
agudas no deberán ser
inmunizados sobre todo con
vacunas de virus vivos atenuados,
por el riesgo de producir la
enfermedad viral en los periodos
en que el paciente se encuentre
con inmunosupresión.
En términos generales las
inmunizaciones se reiniciarán seis
meses después de haber
terminado el tratamiento de
quimioterapia.
Medidas de sostén y
sintomáticas
En el manejo integral de estos
niños es indispensable las
medidas de sostén incluyendo la
utilización de soluciones para
hidratación, transfusiones de
productos sanguíneos, utilización
de antieméticos, antibióticos,
factores estimulantes de
granulocitos, etc., para tratar de
disminuir al máximo la morbilidad
que pueden presentar. Se evitará
en la medida de lo posible las
hospitalizaciones frecuentes y sólo
se internará para complicaciones
o bien tratamiento de
quimioterapia (infusiones) que
requieran de un periodo
prolongado.
Cualquiera que sean las
manifestaciones de dolor, náusea,
vómito, etc., deberán ser
manejadas diligentemente por el
médico tratante con productos
farmacológicos éticos.
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 24
–
Bases generales del manejo
con quimioterapia
Existen una infinidad de
protocolos de quimioterapia en la
literatura, los cuales ofrecen
diferentes opciones siguiendo los
factores de riesgo. En términos
generales todos los esquemas de
quimioterapia incluyen:
• Un periodo de inducción a la
remisión de
aproximadamente cuatro a
seis semanas de duración.
• Un periodo de consolidación
de 4 a 12 semanas de
duración y
• Un periodo de
mantenimiento que durará
hasta completar entre 24 a
36 meses de duración.
Existen excepciones para ciertas
leucemias incluyendo la de células
B en las cuales el tratamiento se
ha acortado a seis meses.
Es indispensable saber que al final
del periodo de inducción de la
remisión en LLA el 90 a 95% de
los pacientes se encontrarán con
una exploración física normal así
como una biometría hemática y
cuenta de plaquetas dentro de la
normalidad, sin que estas
observaciones signifiquen que el
paciente está curado, de tal
manera que el continuar con el
tratamiento es indispensable.
Tratamiento de santuarios
Se consideran santuarios aquellos
sitios anatómicos y/o fisiológicos
en los cuales rutinariamente la
quimioterapia no penetra y/o
alcanza niveles terapeúticos
eficaces para lograr una
erradicación de las células
leucémicas. Dentro de estos sitios
se incluyen el sistema nervioso
central y los testículos. Por lo
tanto, se considera que en el
manejo antileucémico todo
paciente con esta enfermedad
debe tener profilaxis al sistema
nervioso central con quimioterapia
intratecal. Sin embargo, cuando
existe evidencia de blastos en el
líquido cefalorraquídeo al
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 25
–
diagnóstico o posterior se debe
considerar además de la
quimioterapia el uso de
radioterapia a cráneo.
Cuando exista crecimiento de un
testículo se debe pensar en la
posibilidad de infiltración
leucémica hasta no probarse lo
contrario, principalmente si el
testículo contralateral es más
pequeño. En estos casos el
paciente debe someterse a
tratamiento de radioterapia a
ambos testículos con la
consecuente producción de
esterilidad además de reiniciar
tratamiento sistémico de
quimioterapia.
Manejo de complicaciones
Éstas pueden ser de causa
infecciosa, hematológica,
metabólica, renal,
gastrointestinal, etc. En estos
casos en particular se deberá
abordar el problema de acuerdo al
tipo de complicación.
Tratamiento de la etapa
terminal
Ante todo se debe respetar la
integridad y dignidad del paciente
en esta fase. Es muy pobre el
concepto de tratar de utilizar
medidas heroicas de sostén en
estos casos, ej. alimentación
parenteral. Así también evitar en
caso de un paro
cardiorrespiratorio la intubación
traqueal y el uso de ventiladores-
respiradores. El pediatra deberá
abordar esta problemática
siguiendo el concepto del "buen
vivir-buen morir".
Por lo tanto, será necesario la
utilización de analgésicos
potentes, sedantes,
tranquilizantes y en general
cualquier medida que evite el
sufrimiento de estos niños. Es
indispensable la comunicación
amplia, sincera, abierta con los
padres del paciente, de tal
manera que se forme un
ambiente con un umbral de estrés
lo más bajo posible. El respetar
las creencias religiosas y el
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 26
–
auxiliarse con un psicólogo y/o
tanatólogo en esta etapa es
conveniente.
Seguimiento
Los pacientes que entran en
remisión continúan siendo
examinados regularmente por el
médico. Una vez inducida la
remisión y completada la terapia
posterior a ella, es necesario
seguir con una cuidadosa
evaluación periódica del estado de
salud del paciente, hacer
recuentos de las células
sanguíneas y, si es necesario,
trasplantes de médula. Con el
transcurso del tiempo, las
evaluaciones pueden hacerse más
espaciadas pero deberán
continuar indefinidamente.
Si bien la terapia actual para la
leucemia linfocítica aguda puede
curar a la mayoría de los niños, la
terapia puede tener
consecuencias a largo plazo,
incluyendo efectos sobre el
crecimiento, el desarrollo
psicológico y otros. Debido a
estos posibles efectos
secundarios, es importante
continuar el seguimiento por largo
tiempo y con asesoría médica a
largo plazo.
Es importante un seguimiento
cuidadoso de los niños con
anormalidades genéticas
conocidas que pueden aumentar
su riesgo de desarrollar la
leucemia, de los que han sido
tratados por otro tipo de cáncer
con quimioterapia, o con
quimioterapia y radioterapia
combinadas, y los que han
recibido trasplantes de órganos y
están tomando medicamentos
supresores del sistema
inmunológico.
Costo - efectividad
En pacientes pediátricos con LLA
en remisión completa, se realizo
un estudio de casos y controles
para comparar resultados clínicos
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 27
–
y de costos entre dos
tratamientos:
1. trasplante de medula ósea 2.
Uso de células progenitoras de
sangre periférica (10
microgaramos/kg día por 4 días
consecutivos. Las variables
clínicas de resultados resultado
fueron el número de muertes,
periodo libre de enfermedad a los
100 días, 1 y 2 años y otros
resultados médicos adversos pro
el tratamiento; las variables de
resultado de los costos fueron lo
relacionado con el costo de los
antibióticos, las transfusiones de
hemoderivados, la alimentación
parenteral, estudios de laboratorio
y rayos x, tiempo de
hospitalización y otros. Las
conclusiones clínicas del estudio
fueron que el tratamiento con
células progenitoras de sangre
periférica es tan seguro como el
tratamiento de trasplante de
medula ósea y que los pacientes
que fueron tratados con células
progenitoras de sangre periférica
se recuperaron más rápidamente
y las compilaciones medicas no
fueron peores que los tratados
con trasplante de medula ósea;
las conclusiones de los costos en
términos generales fue que el
costo del tratamiento con células
progenitoras de sangre periférica
fue mejor que el tratamiento con
trasplante de medula ósea.
(Madero L, 2000)
El uso del factor estimulante de
granulocitos para reducir la
severidad de la neutropenia en
niños que han recibido
tratamiento con trasplante de
medula ósea con el propósito de
reducir el riego de infecciones
intrahospitalarias. Hay varios
estudios que demuestran la
eficacia del uso del factor
estimulante de los granulocitos
en restaurar los niveles de
neutrofilos en pacientes adultos.
Con este propósito se realizo un
ensayo no aleatorizado con
controles históricos para evaluar
la eficacia del uso del factor de
estimulación de granulocitos, en
pacientes pediátricos que habían
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 28
–
recibido trasplante de medula
ósea, un grupo recibió el factor
estimulante de granulocitos y el
grupo control recibió los cuidados
de rutina excluyendo el factor
estimulante de granulocitos. Las
variables de resultado fueron la
tasa de recuperación de
neutrofilos y la ausencia de
infecciones intrahospitalarias y
alta satisfactoria. Las conclusiones
clínicas fueron que no hubo
diferencia en los resultados en los
dos grupos. Los autores
concluyeron que no hay diferencia
en los costos de tratamiento en
los dos grupos, pero los niños que
se beneficiaron del factor
estimulante obtuvieron mejor
calidad de vida por haber logrado
recupera en menor tiempo los
niveles de neutrifilos lo que
permitió que estos niños fueran
sacados más tempranamente de
ambientes de aislamiento.
(Duncan N, 1997)
Referencias
1. Arico M, Valsecchi MG,
Camitta B, et al.: Outcome
of treatment in children with
Philadelphia chromosome-
positive acute lymphoblastic
leukemia. New England
Journal of Medicine 2000;
342(14): 998-1006
2. Asselin B, Shuster J,
Amylon M, et al.: Improved
event-free survival (EFS)
with high dose
methotrexate (HDM) in T-
cell lymphoblastic leukemia
(T-ALL) and advanced
lymphoblastic lymphoma (T-
NHL): a Pediatric Oncology
Group (POG) study.
Proceedings of the American
Society of Clinical Oncology
A-1464, 2001.
3. Biondi A, Cimino G, Pieters
R, et al.: Biological and
therapeutic aspects of infant
leukemia. Blood
2000;96(1): 24-33
4. Bleyer WA, Sather HN,
Nickerson HJ, et al.:
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 29
–
Monthly pulses of vincristine
and prednisone prevent
bone marrow and testicular
relapse in low-risk childhood
acute lymphoblastic
leukemia: a report of the
CCG-161 study by the
Childrens Cancer Study
Group. Journal of Clinical
Oncology 1991; (6): 1012-
21
5. Buchanan GR, Rivera GK,
Pollock BH, et al.:
Alternating drug pairs with
or without periodic
reinduction in children with
acute lymphoblastic
leukemia in second bone
marrow remission: a
Pediatric Oncology Group
study. Cancer 2000;88(5):
1166-74
6. Coustan-Smith E, Sancho J,
Hancock ML, et al.: Clinical
importance of minimal
residual disease in
childhood acute
lymphoblastic leukemia.
Blood 2000; 96(8): 2691-6
7. Campbell K.,Gerscher S,.
Siclair L. Childhood Acute
Lymphoblastic Leukaemia.
Leukaemia Research Fund.
2001.
8. Dordelmann M, Reiter A, et
al, for the ALL-BFM Group.:
Prednisone response is the
strongest predictor of
treatment outcome in infant
acute lymphoblastic
leukemia. Blood 1999;
94(4): 1209-17
9. Duncan N, Hewetson M,
Atra A, Dick G, Pinkerton R.
An economic evaluation of
the use of granulocyte
colony-stimulatind factor
after bone marrow
transplantation in children.
Pharmacoeconomics 1997;
11(2): 169-174.
10. Eden OB, Harrison G,
Richards S, et al.: Long-
term follow-up of the United
Kingdom Medical Research
Council protocols for
childhood acute
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 30
–
lymphoblastic leukaemia,
1980-1997. Leukemia
2000; 14(12): 2307-20
11. Espy KA, Moore IM,
Kaufmann PM, et al.:
Chemotherapeutic CNS
prophylaxis and
neuropsychologic change in
children with acute
lymphoblastic leukemia: a
prospective study. Journal
of Pediatric Psychology
200; 126(1): 1-9.
12. Fasching K, Panzer S,
Haas OA, et al.: Presence
of clone-specific antigen
receptor gene
rearrangements at birth
indicates an in utero origin
of diverse types of early
childhood acute
lymphoblastic leukemia.
Blood 2000; 95(8): 2722-4
13. Gaynon PS, Trigg ME,
Heerema NA, et al.:
Children's Cancer Group
trials in childhood acute
lymphoblastic leukemia:
1983-1995. Leukemia
2000; 14(12): 2223-33
14. Griffin TC, Shuster JJ,
Buchanan GR et al.: Slow
disappearance of peripheral
blood blasts is an adverse
prognostic factor in
childhood T cell acute
lymphoblastic leukemia: a
Pediatric Oncology Group
study. Leukemia 2000;
14(5): 792-5
15. Gaynon PS, Trigg ME,
Heerema NA, et al.:
Children's Cancer Group
trials in childhood acute
lymphoblastic leukemia:
1983-1995. Leukemia
2000; 14(12): 2223-33
16. Hasle H, Clemmensen
H, Mikkelsen M.: Risks of
leukaemia and solid
tumours in individuals with
Down's syndrome. Lancet
2000; 355(9199): 165-9
17. Harms DO, Janka-
Schaub GE.: Co-operative
study group for childhood
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 31
–
acute lymphoblastic
leukemia (COALL): long-
term follow-up of trials 82,
85, 89 and 92 on behalf of
the COALL study group.
Leukemia 2000;14(12):
2234-9
18. Heerema NA, Sather
HN, Ge J, et al.:
Cytogenetic studies of infant
acute lymphoblastic
leukemia: poor prognosis of
infants with t(4;11) - a
report of the Children's
Cancer Group. Leukemia
1999; 13(5): 679-86
19. Heerema NA,
Nachman JB, Sather HN, et
al.: Hypodiploidy with less
than 45 chromosomes
confers adverse risk in
childhood acute
lymphoblastic leukemia: a
report from the Children's
Cancer Group. Blood 1999;
94(12): 4036-45
20. Hann I, Vora A,
Harrison G, et al.:
Determinants of outcome
after intensified therapy of
childhood lymphoblastic
leukaemia: results from
Medical Research Council
United Kingdom acute
lymphoblastic leukaemia XI
protocol. British Journal of
Haematology 2001; 113(1):
103-14
21. Hurwitz CA, Silverman
LB, Schorin MA, et al.:
Substituting dexamethasone
for prednisone complicates
remission induction in
children with acute
lymphoblastic leukemia.
Cancer 2000; 88(8): 1964-
9
22. Hubeek I, Ramakers-
van Woerden NI, Pieters R,
et al.: TEL/AML1 fusion is
not a prognostic factor in
Dutch childhood acute
lymphoblastic leukaemia.
British Journal of
Haematology 2001;
113(1): 254-5
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 32
–
23. Hann I, Vora A,
Richards S, et al.: Benefit
of intensified treatment for
all children with acute
lymphoblastic leukaemia:
results from MRC UKALL XI
and MRC ALL97 randomised
trials. Leukemia 2000;
14(3): 356-63
24. Harris MB, Shuster JJ,
Pullen J, et al.: Treatment
of children with early pre-B
and pre-B acute
lymphocytic leukemia with
antimetabolite-based
intensification regimens: a
Pediatric Oncology Group
study. Leukemia 2000;
14(9): 1570-6
25. Laver JH, Barredo JC,
Amylon M, et al.: Effects of
cranial radiation in children
with high risk T cell acute
lymphoblastic leukemia: a
Pediatric Oncology Group
report. Leukemia 2000;
14(3): 369-73
26. Maloney KW, Shuster
JJ, Murphy S, et al.:Long-
term results of treatment
studies for childhood acute
lymphoblastic leukemia:
Pediatric Oncology Group
studies from 1986-1994.
Leukemia 2000; 14(12):
2276-85
27. Madero L, Vicent MG,
Ramirez M, Quintero V, et
al. Clinical and economic
comparison of allogeneic
peripheral blood progenitor
cell and bone marrow
transplantation for cute
lymphoblastic leukemia in
children. Bone marrow
transplantation 2000; 26
(3): 269-273.
28. Navid F, Mosijczuk AD,
Head D, et al.: Acute
lymphoblastic leukemia with
(8:14)(q24:q32)
translocation and FAB L3
morphology associated with
a B-precursor
immunophenotype: the
Pediatric Oncology Group
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 33
–
experience. Leukemia 1999;
13(1): 135-41
29. Pui CH, Evans WE:
Acute lymphoblastic
leukemia. New England
Journal of Medicine 1998;
339(9): 605-15
30. Pullen J, Shuster JJ,
Link M, et al.: Significance
of commonly used
prognostic factors differs for
children with T-cell acute
lymphocytic leukemia (ALL),
as compared to those with
B-precursor ALL. A Pediatric
Oncology Group study.
Leukemia 1999; 13(11):
1696-707
31. Pui CH, Boyett JM,
Relling MV, et al.: Sex
differences in prognosis for
children with acute
lymphoblastic leukemia.
Journal of Clinical Oncology
1999; 17(3): 818-24
32. Pollock BH, DeBaun
MR, Camitta BM, et al.:
Racial differences in the
survival of childhood B-
precursor acute
lymphoblastic leukemia: a
pediatric oncology group
study. Journal of Clinical
Oncology 2000; 18(4): 813-
23
33. Panzer-Grumayer ER,
Schneider M, Panzer S, et
al.: Rapid molecular
response during early
induction chemotherapy
predicts a good outcome in
childhood acute
lymphoblastic leukemia.
Blood 2000; 95(3): 790-4
34. Reaman GH, Sposto
R, Sensel MG, et al.:
Treatment outcome and
prognostic factors for
infants with acute
lymphoblastic leukemia
treated on two consecutive
trials of the Children's
Cancer Group. Journal of
Clinical Oncology 1999;
17(2): 445-55
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 34
–
35. Rubnitz JE, Camitta
BM, Mahmoud M, et al.:
Childhood acute
lymphoblastic leukemia with
the MLL-ENL fusion and
t(11;19)(q23;p13)
translocation. Journal of
Clinical Oncology 1999;
17(1): 191-6
36. Relling MV, Pui CH,
Sandlund JT, et al.:
Adverse effect of
anticonvulsants on efficacy
of chemotherapy for acute
lymphoblastic leukaemia.
Lancet 2000; 356(9226):
285-90
37. Ritchey AK, Pollock
BH, Lauer SJ, et al.:
Improved survival of
children with isolated CNS
relapse of acute
lymphoblastic leukemia: a
Pediatric Oncology Group
study. Journal of Clinical
Oncology 1999;17(12):
3745-52
38. Relling MV, Hancock
ML, Rivera GK, et al.:
Mercaptopurine therapy
intolerance and
heterozygosity at the
thiopurine S-
methyltransferase gene
locus. Journal of the
National Cancer Institute
1999; 91(23): 2001-8
39. Schrappe M, Reiter A,
Zimmermann M, et al.:
Long-term results of four
consecutive trials in
childhood ALL performed by
the ALL-BFM study group
from 1981 to 1995.
Leukemia 2000; 14(12):
2205-22
40. Silverman LB,
Declerck L, Gelber RD, et
al.: Results of Dana-Farber
Cancer Institute consortium
protocols for children with
newly diagnosed acute
lymphoblastic leukemia
(1981-1995). Leukemia
2000; 14(12): 2247-56
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 35
–
41. Schneider NR, Carroll
AJ, Shuster JJ, et al.: New
recurring cytogenetic
abnormalities and
association of blast cell
karyotypes with prognosis
in childhood T-cell acute
lymphoblastic leukemia: a
Pediatric Oncology Group
report of 343 cases. Blood
2000; 96(7): 2543-9
42. Shuster JJ, Camitta
BM, Pullen J, et al.:
Identification of newly
diagnosed children with
acute lymphocytic leukemia
at high risk for relapse.
Cancer Research, Therapy
and Control 1999; 9(1-2):
101-7
43. Silverman LB,
Declerck L, Gelber RD, et
al.: Results of Dana-Farber
Cancer Institute consortium
protocols for children with
newly diagnosed acute
lymphoblastic leukemia
(1981-1995). Leukemia
2000; 14(12): 2247-56
44. Snyder DS,
Nademanee AP, O'Donnell
MR, et al.: Long-term
follow-up of 23 patients
with Philadelphia
chromosome-positive acute
lymphoblastic leukemia
treated with allogeneic bone
marrow transplant in first
complete remission.
Leukemia 1999; 13(12):
2053-8
45. Silverman LB, Gelber
RD, Young ML, et al.:
Induction failure in acute
lymphoblastic leukemia of
childhood. Cancer 1999;
85(6): 1395-404
46. Silverman LB, Gelber
RD, Dalton VK, et al.:
Improved outcome for
children with acute
lymphoblastic leukemia:
results of Dana-Farber
Consortium Protocol 91-01.
Blood 2001; 97(5): 1211-8
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 36
–
47. Sistema Nacional de
Información en Salud,
SINAIS. SSA. 2001.
48. Trigg ME, Steinherz
PG, Chappell R, et al.:
Early testicular biopsy in
males with acute
lymphoblastic leukemia:
lack of impact on
subsequent event-free
survival. Journal of Pediatric
Hematology/Oncology
2000; 22(1): 27-33
49. Uderzo C, Conter V,
Dini G, et al.: Treatment of
childhood acute
lymphoblastic leukemia
after the first relapse:
curative strategies.
Haematologica 2001; 86(1):
1-7
50. Wheeler KA, Richards
SM, Bailey CC, et al.: Bone
marrow transplantation
versus chemotherapy in the
treatment of very high-risk
childhood acute
lymphoblastic leukemia in
first remission: results from
Medical Research Council
UKALL X and XI. Blood
2000; 96(7): 2412-8
51. Waber DP, Carpentieri
SC, Klar N, et al.: Cognitive
sequelae in children treated
for acute lymphoblastic
leukemia with
dexamethasone or
prednisone. Journal of
Pediatric
Hematology/Oncology
2000; 22(3): 206-13
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 37
–
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 38
–
ANEXOS
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 39
–
Figura 1. Líneas de división de la Célula Madre en la Medula Ósea.
http://www.cancerbacup.org.uk/info/child-all.htm
Célula Madre
Línea Mieloide
Línea Linfoide
Linfocitos
T
Linfocitos
B
Glóbulos Rojos
Glóbulos blancos
plaquetas
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 40
–
Tabla 1. Principales causas de egresos hospitalarios, 2001 Estados Unidos Mexicanos Sistema Nacional de Salud
Núm.
de orden
Causas
Criterio de Agrupación
Egresos
Tasa
%
Total 000 4,127,060 4,086.3 100.0
1 Causas obstétricas directas (excepto aborto) 160 739,297 732.0 17.9
2 Parto único espontáneo 161 514,994 509.9 12.5
3 Traumatismos, envenenamientos y algunas otras consecuencias de causas externas
166 306,703 303.7 7.4
- Fracturas 166A 138,006 136.6 3.3
4 Ciertas afecciones originadas en el período perinatal
163 183,644 181.8 4.5
- Dificultad respiratoria del recién nacido y otros trastornos respiratorios originados en el período perinatal
163I 40,670 40.3 1.0
- Crecimiento fetal lento, desnutrición fetal y trastornos relacionados con la gestación corta y el bajo peso al nacer
163C 29,512 29.2 0.7
5 Enfermedades del corazón 097 129,326 128.0 3.1
- Enfermedades isquémicas del corazón 097C 49,381 48.9 1.2
6 Tumores malignos 049 127,687 126.4 3.1
- Leucemias 0494 13,558 13.4 0.3
- Tumor maligno de la mama 049M 12,886 12.8 0.3
- Tumor maligno del cuello del útero 049O 12,367 12.2 0.3
7 Aborto 159 126,461 125.2 3.1
8 Diabetes mellitus 061 118,786 117.6 2.9
9 Colelitiasis y colecistitis 126 110,766 109.7 2.7
10 Insuficiencia renal 139 101,743 100.7 2.5
11 Hernia de la cavidad abdominal 120 84,183 83.4 2.0
12 Enfermedades del apéndice 119 81,110 80.3 2.0
13 Enfermedades infecciosas intestinales 001 76,019 75.3 1.8
14 Influenza y Neumonía 105 65,963 65.3 1.6
15 Malformaciones congénitas, deformidades y anomalías cromosómicas
165 59,133 58.5 1.4
16 Infecciones respiratorias agudas 104 54,820 54.3 1.3
17 Leiomioma uterino 053 50,827 50.3 1.2
18 Bronquitis crónica y la no especificada, enfisema y asma
110 38,120 37.7 0.9
19 Enfermedades cerebrovasculares 098 37,220 36.9 0.9
20 Enfermedades del hígado 125 35,296 34.9 0.9
Paro cardíaco 997 0 0.0 0.0
Síntomas, signos y hallazgos anormales clínicos y de laboratorio no clasificados en otra parte
998 60,630 60.0 1.5
Las causas que aparecen indentadas corresponden a desgloses de las 10 primeras causas y no se acumulan
en el total del porcentaje
Tasa por 100,000 habitantes
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 41
–
Tabla 2 Principales causas de mortalidad en edad preescolar (de 1 a 4 años), 2001.
Estados Unidos Mexicanos Orden Clave CIE 10a. Rev. Descripción Defunciones Tasa 1/ %
A00-Y98 Total 6,606 76.57 100.0
1 A00-A09 Enfermedades infecciosas intestinales
640 7.42 9.7
2 J10-J18, J20-J22 Infecciones respiratorias agudas bajas
575 6.67 8.7
3 2/ Accidentes de tráfico de vehículo de motor
436 5.05 6.6
4 Q20-Q24 Malformaciones congénitas del corazón
398 4.61 6.0
5 W65-W74 Ahogamiento y sumersión accidentales
372 4.31 5.6
6 E40-E46 Desnutrición calórico protéica
312 3.62 4.7
7 C91-C95 Leucemia 232 2.69 3.5
8 X85-Y09, Y87.1 Agresiones (homicidios)
120 1.39 1.8
9 G40-G41 Epilepsia 101 1.17 1.5
10 D50-D64 Anemia 87 1.01 1.3
11 J45-J46 Asma 80 0.93 1.2
12 W00-W19 Caídas accidentales 79 0.92 1.2
13 X00-X09 Exposición al fuego, humo y llamas
73 0.85 1.1
14 N00-N19 Nefritis y nefrosis 71 0.82 1.1
15 Q90 Síndrome de Down 64 0.74 1.0
16 X40-X49 Envenenamiento accidental
58 0.67 0.9
17 Q05, Q07.0 Espina bífida 50 0.58 0.8
18 J00-J06 Infecciones respiratorias agudas altas
37 0.43 0.6
19 A39, G00, G03 Meningitis 32 0.37 0.5
20 F01, F03, G30-G31.1, G31.8-G31.9, G91
Demencia y otros trastornos degenerativos y hereditarios del Sist. Nervioso Central
29 0.34 0.4
R00-R99 Causas mal definidas 133 1.54 2.0
Las demás 2,627 30.45 39.8 1/ Tasa por 100,000 habitantes
Los totales no incluyen defunciones de residentes en el extranjero
2/ V02-V04 (.1, .9), V09.2-V09.3, V09.9, V12-V14 (.3-.9), V19.4-V19.6, V20-V28 (.3-.9), V29-V79 (.4-.9), V80.3-V80.5, V81.1, V82.1, V83-V86 (.0-.3), V87.0-V87.8, V89.2, V89.9 , Y85.0 Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI/Secretaría de Salud.Dirección General de Información en Salud.
CONAPO, 2002. Proyecciones de la Población de México, 2000 - 2050.
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 42
–
Tabla 3 Principales causas de mortalidad en edad escolar (de 5 a 14 años), 2001.
Estados Unidos Mexicanos Orden Clave CIE 10a. Rev. Descripción Defunciones Tasa 1/ %
A00-Y98 Total 7,088 31.31 100.0
1 2/ Accidentes de tráfico de vehículo de motor
1,028 4.54 14.5
2 C91-C95 Leucemia 588 2.60 8.3
3 W65-W74 Ahogamiento y sumersión accidentales
349 1.54 4.9
4 X85-Y09, Y87.1 Agresiones (homicidios)
296 1.31 4.2
5 N00-N19 Nefritis y nefrosis 201 0.89 2.8
6 Q20-Q24 Malformaciones congénitas del corazón
192 0.85 2.7
7 J10-J18, J20-J22 Infecciones respiratorias agudas bajas
180 0.80 2.5
8 X60-X84, Y87.0 Lesiones autoinfligidas intencionalmente (suicidios)
140 0.62 2.0
9 A00-A09 Enfermedades infecciosas intestinales
124 0.55 1.8
10 E40-E46 Desnutrición calórico protéica
122 0.54 1.7
11 W00-W19 Caídas accidentales 107 0.47 1.5
12 G40-G41 Epilepsia 104 0.46 1.5
13 D50-D64 Anemia 102 0.45 1.4
14 C81-C90 Linfomas y mieloma múltiple
91 0.40 1.3
15 X40-X49 Envenenamiento accidental
68 0.30 1.0
16 I60-I69 Enfermedad cerebrovascular
61 0.27 0.9
17 J45-J46 Asma 44 0.19 0.6
18 K35-K37 Apendicitis 42 0.19 0.6
19 X00-X09 Exposición al fuego, humo y llamas
42 0.19 0.6
20 E10-E14 Diabetes mellitus 41 0.18 0.6
R00-R99 Causas mal definidas 116 0.51 1.6
Las demás 3,050 13.47 43.0 1/ Tasa por 100,000 habitantes
Los totales no incluyen defunciones de residentes en el extranjero
2/ V02-V04 (.1, .9), V09.2-V09.3, V09.9, V12-V14 (.3-.9), V19.4-V19.6, V20-V28 (.3-.9), V29-V79 (.4-.9), V80.3-V80.5, V81.1, V82.1, V83-V86 (.0-.3), V87.0-V87.8, V89.2, V89.9 , Y85.0 Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI/Secretaría de Salud.Dirección General de Información en Salud.
CONAPO, 2002. Proyecciones de la Población de México, 2000 - 2050.
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 43
–
Tabla 4. Clasificación Franco Americana de las Leucemias Agudas.
Clasificación morfológica de las leucemias agudas (FAB)
Leucemia Linfoblástica aguda.
Descripción. L1 : Linfoblástica “típica”
Linfoblasto con núcleo redondo y uniforme y citoplasma escaso.
L2 : Linfoblástica “atípica”
Mayor variabilidad de los linfoblasto: el núcleo puede ser irregular con más citoplasma que L1.
L3 : Parecida al linfoma de Burkit
Linfoblastos con cromatina nuclear más fina y citoplasma de color azul intenso con vacuolización citoplasmática.
Leucemia mieloblástica aguda.
M0: Mieloblastica diferenciada minimamente
M1 Mieloblastica inmadura.
Mieloblastica indiferenciada: sin granulación citoplasmática.
M2: Mieloblastica con maduración
Mieloblastica diferenciada: algunas o muchas células pueden tener granulación dispersa.
M3: Promielocitica.
Promielocitica: granulación típica de morfología promielocitica.
M4: Mielomonoblastica
Mielomonoblastica: morfología mieloblastica y monocitoide mixta.
M5: Monoblastica
Monoblastica: morfología monoblástica pura.
M6: Eritroleucemia
Eritroleucemia: morfología eritroblastica.
M7: Megacarioblastica
Megacarioblastica: células con bordes irregulares que pueden mostrar prominencias.
Fuente: Rivera Luna 2002
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 44
–
Tabla 5.
Manifestaciones Clínicas más comunes en la leucemia linfoblástica aguda.
Característica
Frecuencia %
Hepatomegalia
79
Esplenomegalia
69
Linfadenopatias
62
Fiebre
62
Palidez
55
Hemorragia
52
Anorexia
33
Adinamia
30
Dolor óseo
25
Dolor articular.
20
Dolor abdominal.
19
Perdida de peso
13
Fuente: Rivera Luna 2002
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 45
–
Tabla 6.
Alteraciones de la biometría hemática en la LLA.
Parámetro
Frecuencia %
Leucocitos ( mm3 )
< 10 000
10 000 – 49 000
50 000
53
30
17
Hemoglobina ( g/dl ) < 7.0 7.0 – 11.0 > 11.0
43
45
12
Plaquetas ( mm3 )
< 20 000
20 000 – 99 000
> 100 000
28
47
25 Fuente: Rivera Luna 2002
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 46
–
Tabla 7. Pruebas de laboratorio para la evaluación inicial de LLA.
• Examen general de orina. • Biometría hemática completa. • Urea. • Creatinina. • Ácido úrico. • Transaminasa oxalacética. • Transaminasa Pirúvica. • Deshidrogenasa láctica. • Bilirrubina total. • Bilirrubina Directa. • Bilirrubina Indirecta. • Fosfatasa alcalina. • Calcio. • Fósforo. • Sodio. • Potasio • Amilasa y lipasa. • Líquido cefalorraquídeo para citología, proteínas y glucosa. • Estudio de médula ósea por aspiración.
Fuente: Rivera Luna 2002
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 47
–
Tabla 8. Características cito morfológicas del linfoblasto según criterios del grupo Franco Americano (FAB) para la LLA.
Característica citológica del
linfoblasto
Tipo L1 Tipo L2 Tipo L3
Tamaño.
Pequeño
Grande
Grande
Cromatina
Homogénea
Heterogénea
Homogénea
Nucleolo
Regulas 1 a 2
Grande 1 a 3
Prominente 1 a más
Citoplasma
Escaso
Moderado
Moderado - abundante
Basofilia.
Discreta
Variable
Profunda
Vacuolas.
Ausentes - escasas
Ausentes - escasas
Prominentes. Fuente.
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 48
–
Tabla 9. Clasificación de la LLA según inmunofenotipos.
Fenotipo
Frecuencia %
• Pre B temprana *
60.4
• Pre B transicional *
Se ignora
• Pre B *
18.0
• Nula
7.0
• B
0.6
• T
14.0
* Se describen las 3 variedades como “común” Fuente:
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 49
–
Tabla 10. Diagnostico diferencial de la LLA.
Enfermedades NO neoplásicas.
• Artritis reumatoidea juvenil. • Fiebre reumática. • Mononucleosis infecciosa. • Hepatitis viral. • Púrpura trombocitopenica Idiopática. • Anemia aplásica. • Tos ferina. • Linfocitosis aguda infecciosa. • Enfermedad por arañazo de gato. • SIDA. • Tuberculosis. • Síndrome hipereosinofilico.
Enfermedades Neoplásicas.
• Linfomas. • Retinoblastoma. • Rabdomiosarcoma. • Histiocitosis tipo I y III. • Neuroblastoma.
Fuente: Rivera Luna 2002
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 50
–
Tabla 11. Factores pronósticos de la LLA en orden de importancia. *
1. Edad. 2. Cuenta de leucocitos. 3. Masa mediastinal. 4. Medula ósea día 14. 5. Inmunofenotipo. 6. Citogenética. 7. Morfología FAB. 8. Visceromegalia. 9. Hemoglobina. 10. Cuenta de plaquetas. 11. Índice de ADN. 12. Antigeno mieloide. 13. Inmunoglobulinas. 14. Sexo. 15. Leucemia en el S.N.C.
Fuente: Rivera Luna 2002
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 51
–
APÉNDICE. Acciones y recursos necesarios según niveles de atención
Leucemia Linfocitica
Aguda en Niños (C62 )
• Prevención primaria. • Evitar radiaciones a la mamá durante
el embarazo. • Evitar radiaciones en el producto
durante el periodo neonatal. • Vigilancia de crecimiento y desarrollo. • Referencia.
• Prevención primaria. • Vigilancia de crecimiento y desarrollo, • Pruebas de laboratorio.
Biometría hematica completa. Rayos X. Histoquímica de liquido cefalo raquídeo.
• Referencia
• Diagnostico. • Tratamiento. • Contrarreferencia.
ACCIONES RECURSOS
PRIMER NIVEL DE ATENCION
• Equipo multidisciplinario de promoción de la salud.
• Medico general.
• Personal de salud subespecializado. • Laboratorio para pruebas especiales • Tomografía. • Sala de operaciones. • Quimioterapia. • Radioterapia.
• Equipo multidisciplinario de atención de salud • Médicos especialistas. • Laboratorio. • Rayos X. • Ultrasonido
• ....
SEGUNDO NIVEL DE ATENCION
TECER NIVEL DE ATENCION
Leucemias Linfoblástica en Niños
- 52
–
