1

Gyógyszerszint monitorozás, a Gyógyszerszint monitorozás, a vérszintek értelmezése a vérszintek értelmezése a gyógyszermetabolizáció gyógyszermetabolizáció

függvényébenfüggvényében

Dr. Dr. SSáárvrvááryry EnikıEnikı

SE Transzplantációs és Sebészeti KlinikaIgazgató: prof. Járay Jenı

Azonos dózis eltérı vérszintet eredményez

0

2

4

6

8

10

12

14

0 50 100 150 200

Ce

llce

pt k

on

c.(n

g/m

l)

Transzplantációt követő napok

2

Személyre szabott Személyre szabott gyógyszerelés feltételeigyógyszerelés feltételei

• beteg – klinikus - labor � TDM - állandó visszajelzés� Eredmény helyes interpretációja

•A gyógyszer vérszintet befolyásoló tényezık

•Genetikai vizsgálat •+?+?+?

személyre szabott gyógyszerelés

A személyre szabottA személyre szabottgyógyszerelésnek gyógyszerelésnek

nagy a jelentısége és a felelısségenagy a jelentısége és a felelıssége

� Gyors gyógyulás � A beteg gyógyszerterhelése ⇓⇓⇓⇓� Mellékhatás ⇓⇓⇓⇓� Gyógyszerfelhasználás ⇓⇓⇓⇓� Kiadások ⇓⇓⇓⇓

3

ÁttekintésÁttekintés

o Therapeutic Drug Monitoring - TDM

o milyen gyógyszereket, miért, mikor, hogyan?

o A PONTOS TDM feltételei

o Mintavétel

o milyen mintából?(plasma,teljes vér,se)

o Trough or AUC (short or full)?

o A beteg megbízhatósága

o Metodikák (HPLC, FPIA, EMIT, ACMIA)

ÁttekintésÁttekintéso A kapott eredmény helyes kiértékelése

o Farmakokinetika, farmakodinamika

o abszorpció, disztribúció

o metabolizmus, clearance

o A gyógyszer vérszintet befolyásoló tényezık

o Drug -drug interakció

o Genetika

o Táplálék, tápláltság

o Saját mérések

4

Mottó:

„„Help your customers do what Help your customers do what they want, but educate them: they want, but educate them: TDM TDM is not as simpleis not as simple as it may as it may seem at firstseem at first””

külső, belsőkülső, belső

történések, hatásoktörténések, hatások

Beadott dózisBeadott dózis Gyógyszer vérszintGyógyszer vérszint

„Egyszerő képlet”„Egyszerő képlet” ????

5

“Balancing Risk”“Balancing Risk”

Patient OutcomePatient Outcome

TDMTDM

„needed”„needed” „current”„current”

+?+?

TDM TDM -- „Szabályozókör”„Szabályozókör”

BETEGBETEG

ORVOSORVOS LABORLABOR

o TDMo betegnek, orvosnak – biztonság (optimális dózis⇒ mellékhatás↓)

o hosszú távon megtakarítás

(gyógyszer)(klinikai tünetek)

(visszajelzés)(visszajelzés)

(vérminta)

(gyógyszerszint)

6

A TDM eredményétıl sok minden A TDM eredményétıl sok minden függhet…függhet…

Why perform TDM?Why perform TDM?CriteriaCriteria

� Concentration and effect relationship

� Large inter-subject variability� Large intra-subject variability� Narrow therapeutic window� Therapeutic range also change

after Tx

Adapted from Johnston A, Holt DW. Br J Clin Pharm 1999; 47:339-50.

7

PK of MMFPK of MMF

Interpatient Variability in MPA Interpatient Variability in MPA ExposureExposure

Shaw LM et al. Am J Transplant 2003; 3:534-42.

100

80

60

40

20

0

Kidney

MP

A A

UC

(m

g�h

/l)

80

60

40

20

0

100

120

Heart

260

160

140

80

20

0

220

Liver

40

60

100

120

180

200

240

MMF dose, 1 g bid

Over the first 6 weeks post-transplant the interpatient PK variability in liver transplant patients is greater than that in renal or heart transplant patients

PK of MMFPK of MMF

Changes of MPA with TimeChanges of MPA with Time� MPA exposure increases with time after

transplantation (with the same oral dose of MMF)

0 30 60 90 120 150

Time of dosing (days)

MP

A A

UC

(ad

j to

1 g

bid

)(m

g�h

/l)

0

20

40

60

90

On day 15: On day 15: On day 15: On day 15: Mean AUC = ~30Mean AUC = ~30Mean AUC = ~30Mean AUC = ~30On day 30:On day 30:On day 30:On day 30:MeMeMeMe an AUC = ~38an AUC = ~38an AUC = ~38an AUC = ~38On day 150: Mean On day 150: Mean On day 150: Mean On day 150: Mean AUC = ~50AUC = ~50AUC = ~50AUC = ~50

8

IntraIntra--patient variabilitypatient variabilityExample patientExample patient

0

1

2

3

4

5

6

7

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tro

ugh M

PA

(m

g/l)

Mean CV% = 33%

Number of MMF doses

NEM EGYSZERŐ ELÉRNI A NEM EGYSZERŐ ELÉRNI A TERÁPIÁS SZINTETTERÁPIÁS SZINTET

05

101520253035

2 4 6 8 10 12 14 16

Tx utáni napok

Ta

cro

lim

us

vérs

zin

t (n

g/m

l) N.F.

9

o Az alkalmazott gyógyszerek az elıírt adagolás mellett különbözı szinteketeredményeznek:

o Terápiás tartományon kívülo túldozírozást (toxikus hatás)

o dózis csökkentéso aluldozírozást (hatástalan)

o dózis emeléseo Terápiás tartományon belül

o az elért szint megtartása

MIÉRT VAN SZÜKSÉG MIÉRT VAN SZÜKSÉG GYÓGYSZERSZINT GYÓGYSZERSZINT MONITOROZÁSRA?MONITOROZÁSRA?

Sources of TDM VariabilitySources of TDM Variability

�� Patient FactorsPatient Factorso Complianceo Body weight/height ratio (volume

factors)o GI absorption factors (including

nutritional status)o Genomics (increasing importance)

10

Sources of TDM VariabilitySources of TDM Variability

oo NonNon--Patient FactorsPatient Factorso Formulation (prescribability)

oCyclosporine (Sandimmune vs. Neoral)o Analytical Technique (RIA vs. HPLC)

o-interference/non-specificityo Biological Matrix (whole blood vs. plasma)o Sampling Time

oideal vs. actualoinfluence of meals

o Drug-Drug Interactions

MIKOR AJÁNLOTT MIKOR AJÁNLOTT IMMUNSZUPPRESSZIÓS IMMUNSZUPPRESSZIÓS

GYÓGYSZERSZINTET MÉRNI?GYÓGYSZERSZINTET MÉRNI?

� For drugs: small change in dose ⇒ clinically significant change in efficacy or toxicity

� In pediatric patients

� In patients with hepatic/renal impairment

� During concurrent administration of CYP3A4 and/or P-glycoprotein inducers and inhibitors and after their discontinuation

� If or when the drug dosage is markedly changedor discontinued

� However, TDM should not be the sole basis for adjusting drug therapy

11

SOKFÉLESOKFÉLE IMMUNSZUPPRESSZIÓS IMMUNSZUPPRESSZIÓS GYÓGYSZERSZINT MÉRGYÓGYSZERSZINT MÉRÉSÉRE VAN ÉSÉRE VAN

LEHETİSÉGLEHETİSÉG

� Cyclosporin (1984)� normál érték:150-400 ng/ml

� Tacrolimus (1994)� normál érték:5-20 ng/ml

� Cellcept (1996)� normál érték:2-5 µg/ml

� Sirolimus (2000)� normál érték:5-15 ng/ml

� Everolimus (2005)� normál érték:3-8 ng/ml függ - módszer!

o Sok apróságon múlhat a pontosság

� Levétel ideje – „trough level”; AUC (mikor, hányszor)

� Bevette? Mikor?

� Levétel milyensége

� Felhigul (kanül)

� Alvadékos

� Vérvételi csı feliratozása

� Beteg vérére a saját neve kerül?

� Laborban szétválik a név és a minta

� Labor – minta elıkészitése

� Centrifugálás, pipetta pontosság, vvt kicsapás, mérésre kész minta idıben lemérésre kerüljön

A pontos TDM feltételei A pontos TDM feltételei --mintavételmintavétel

12

Milyen mintavétel (vérszint) Milyen mintavétel (vérszint) tükrözi legjobban a beadott tükrözi legjobban a beadott dózist?dózist?

A farmakokinetika ésA farmakokinetika ésfarmakodinamika fogalmafarmakodinamika fogalma

o A farmakokinetika a gyógyszerek szervezeten belüli sorsánakjellemzésével foglalkozik

� A farmakodinamika (farmakodinámia) a gyógyszerszervezetre kifejtett hatásával, a gyógyszerválasz folyamatával foglalkozik

13

A gyógyszerek sorsa a A gyógyszerek sorsa a szervezetbenszervezetben

o Gyógyszerészeti fázis o hatóanyag felszabadulása a gyógyszerformulációból (szétesés, kioldódás)

o Farmakokinetikai fáziso Abszorpció (felszívódás)o Disztribúció (megoszlás)o Metabolizmus (lebomlás)o Elimináció/exkréció (kiürülés)

o Farmakodinamikai fáziso Klinikai hatáso Mellékhatás, toxikus hatás

GYÓGYSZERSZINTET BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZERSZINTET BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐKTÉNYEZŐK

felírt dózisfelírt dózis

megbízhatóság

beadott dózisbeadott dózisabszorpció

eloszlásbiológiai átalakulás

gyógyszer vérkoncentrációgyógyszer vérkoncentrációkiválasztódás

regionális véráramlásfehérjéhez való kötődéstranszport mechanizmus

gyógyszerkonc gyógyszerkonc -- receptor receptor sejtek válaszképességeegyéb gyógyszerhatásbetegségekéletkorplacebo hatás

farmakológia hatás intenzitásafarmakológia hatás intenzitásaLothar:Clinical Laboratory Diagnostics - Factors influencing the effect of a specific drug

TDMTDM

14

Pharmacokinetics

Definition of TermsDefinition of Terms

� Clearance� Exposure� AUC� Cmax

� Cmin/trough/pre-dose� tmax

� Steady state� Half life

Pharmacokinetics

Pharmacokinetic ProfilePharmacokinetic Profile

[Vereczkey L. 1992]

15

Pharmacokinetics

Pharmacokinetic ProfilePharmacokinetic ProfileMaximum concentration (Cmax)

0 2 4 6 8 10 120123456789

1011121314

Time after intake (hours)

Co

nce

ntr

atio

n (

ng/

ml)

Pre-dose level (C0)

Pharmacokinetics

Pharmacokinetic ProfilePharmacokinetic Profile

AUC0-12

0 2 4 6 8 10 120123456789

1011121314

Time after intake (hours)

Co

nce

ntr

atio

n (

ng/

ml)

16

PK/PD of EC-MPS: Mean MPA Plasma Concentrations after EC-MPS Administration

25

20

15

10

5

00 2 4 6 8 10 12

Co

nce

ntr

atio

n (

mg/

l)

Time (h)

Cyclosporine + EC-MPSTacrolimus + EC-MPS

Kaplan B et al. Clin Transplant 2005; 19:551-8.

Milyen mintavételt Milyen mintavételt válasszunk?válasszunk?

� Mélyszint? (C0)� 2 órás szint? (C2)� AUC

� 12 órás � 2 órás

� rövidített (4 mintavétel)

17

Correlation of an Abbreviated Sampling Model (C0, C0.5 and C2) with Full AUC

Pawinski T et al. Clin Chem 2002; 48:1497-504.

AUC = 7.75 + 6.49 C0 + 0.76 C0.5 + 2.43 C2r2 = 0.862Sy/x = 6.035

MPA AUC full (mg�h/l)

MP

A p

AU

C(m

g�h

/l)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 90

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Correlation of an Correlation of an Correlation of an Correlation of an Correlation of an Correlation of an Correlation of an Correlation of an MPA CMPA CMPA CMPA CMPA CMPA CMPA CMPA C00000000 with with with with with with with with ffffffffull ull ull ull ull ull ull ull AUCAUCAUCAUCAUCAUCAUCAUC

18

AUC is better predictor than is a AUC is better predictor than is a trough concentrationtrough concentration

� 12 hour AUC is impractical

� Alogorithms exist for estimating 12 hour AUC by taking 3-4 samples over 2 hours

� Troughs are more practical but less reliable

Mintavétel Mintavétel -- helyesenhelyesen

19

Algorithms to Estimate AUC

Time Required to Reach Steady State

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Drug half lives

Pla

sma

co

nce

ntr

atio

n

Steady state Cmax

Steady state C0

Drug given

Adapted from Zimmerman, Kahan. J Clin Pharmacol. 1997;37:405-415.Reprinted by permission of Sage Publications, Inc.

100

10

00 5

Ko

nce

ntr

áció

(n

g/m

L)

Tx utáni napok (napok)10 15

3.5 mg/m2

2.5 mg/m2

1.5 mg/m2

5-7 nap szükséges a steady-state sirolimus vérszint eléréséhez

20

Mennyi idı múlva ajánlatosMennyi idı múlva ajánlatos mérni mérni a dózisa dózis módosításmódosításaa után?után?

� Sirolimus átlagos half-life (t½):

• 62 óra felnıttekben1,2

• 55 óra 12–18 év között2

• 71 óra 5–11 év között2

• steady-state koncentráció felnıttekben:

• 5–7 nappal a dózis módosítás után1,2

� Csak akkor szükséges gyakrabban, ha a kapott vérszint irreleváns

1. Summary of Product Characteristics for RAPAMUNE® (sirolimus).2. RAPAMUNE® (sirolimus) US Prescribing Information, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Factors to Consider when Using an Abbreviated Sampling Model

� Patient should be on the same dose for at least three days before AUC sampling

� Samples should be taken at exact timepoints

21

Protokol of CyA

Módosul, ha más gyógyszert is kap

Protokol of FK

Módosul, ha más gyógyszert is kap

22

Példa a SirolimusPélda a Sirolimus TDM TDM mintavételi mintavételi gyakoriságáragyakoriságára

hónap1

hónap2

hónap3

hónap4

hónap5

hónap6

hónap9

hónap12

CyA eliminációMintavétel hetente!

Tx

Type of samples, sType of samples, stabilitytability

� What kind of samples:� Cellcept: plasma

� Tacrolimus, CyA, SRL, EVL: whole blood

� Stability:� Cellcept: must freeze 2 hours after the

sampling

� Sirolimus stable for 10 days at 4°C and 22°C

� Sirolimus not stable at 37°C beyond 24 hours

� Up to 3 freeze-thaw cycles prior to measurement did not appreciably affect results

Jones et al. Clin Ther. 2000;22(Suppl B):B49-B61.

23

o Pontos legyen

o Specifikus

oCsak azt méri (metabolitot, más hasonló molekulát nem mér be)- (cross reactivity)

oKontroll (belsı, külsı – ISO)

o Szenzitív (alacsony koncentrációt mérünk!)

o Reprodukálható

o1 futáson belül - CV:10%

oTöbb mérés között – CV:10-15%

o Gyors

o Olcsó

A megfelelı TDM feltételei A megfelelı TDM feltételei –– teszt, módszerteszt, módszer

o HPLC – gold standard

oMEIA (Microparticle Enzyme ImmunoAssay)

o SRL, FK

oFPIA (Fluorescens Polarization ImmunoAssay)

o CyA, EVL

oEMIT (Enzyme Multiplied ImmunoAssay)

o Cellcept, FK, CyA, FK,

oACMIA (Antibody Conjugated Magnetic ImmunoAssay)

o CyA, FK

MILYEN MÓDSZERREL?MILYEN MÓDSZERREL?

24

HPLCHPLC

o Pontos

o Hosszú mérésidı

o Nagy térigény

o Bonyolult felszerelés

o Nem rutinra valóo DE: a minıségi kontrollhoz szükséges

oHa probléma van

oIdıszakos kontroll

(Dr Róna Kálmán)

Assay Considerations

Representative HPLC Chromatogram

1 2 3 4 5 6 700

5000

10000

15000

20000

25000

Time (min)

Inte

nsi

ty (

cps)

MPAG3.58

AcMPAG2.26

MPA5.03 IS

6.38

IS = internal standard Patel CG et al. J Chromatogr B 2004; 813:287-94.

Detected by EMIT

Showing the separation of MPA and its metabolites

25

Cyclosporin (CyA) és metabolitjai Cyclosporin (CyA) és metabolitjai ((≈≈≈≈≈≈≈≈20)20) a vérbena vérben

0

50

100

150

200A

M19

AM

1c9

AM

1ac

AM

4N9

AM

1A

AM

1

AM

9

AM

1c

AM

1AL

AM

4N

CsA

A CyA metabolitok farmakológiailag nem, vagy kevéssé aktívak,mennyiségük

változik betegenként, sőt a Tx után 1 betegben is

Cyclosporine MonitoringSpecificity of mFPIA and EMIT - OltxCyclosporine MonitoringSpecificity of mFPIA and EMIT - Oltx

00 55 1010 1515 2020 2525 303000

5050

100100

150150

200200

250250

300300CsA ng/mLCsA ng/mL

Days post-transplantationDays post-transplantation

HPLC - CsAHPLC - CsA AM1AM1 AM9AM9EMITEMIT mFPIAmFPIA

EMIT alacsonyabb, mint FPIA. A HPLC mér a legkevesebbet

26

Cyclosporine MonitoringSpecificity of mFPIA and EMIT - HTxCyclosporine MonitoringSpecificity of mFPIA and EMIT - HTx

Days post-transplantationDays post-transplantation

00 55 1010 1515 2020 2525 303000

200200

400400

600600

800800CsA ng/mLCsA ng/mL

HPLC - CsAHPLC - CsA AM1AM1 AM9AM9EMITEMIT mFPIAmFPIA

Módszerváltás Módszerváltás –– normál range normál range változás lehetváltozás lehet

o Módszerváltás oka:pontosabb, gyorsabb, olcsóbbo kevesebb metabolit

o Cyclosporin vérszint– régi metodikával

o Terápiás tartomány: 150 - 400 ng/ml

o Cyclosporin vérszint – új metodikával

o Terápiás tartomány:

oVese Tx: 100 – 300 ng/ml

oMáj-, pancreas Tx: 200 – 350 ng/ml

oSzív Tx: 200 – 350 ng/ml

27

Translation of concentrations between Translation of concentrations between LCLC--based methods and the ADD MEIA based methods and the ADD MEIA

immunoassayimmunoassay

� The correlation equation for 24-hour sirolimus trough concentrations between LC assay and ADD MEIA immunoassay was found to be as follows:

SRLMEIA = 1.24 * SRLLC – 0.20

SRLLC 5 10 15 20

SRLMEIA 6.0 12.2 18.4 24.6

SRLLC = sirolimus trough concentrations by LC/MS assay

SRLMEIA = sirolimus trough concentrations by ADD MEIA immunoassay

Calculation of sirolimus concentrations between LC assay and ADD MEIA immunoassay (using correlation equation above)

Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc. IMx® Sirolimus Assay Package Insert,

Abbott Diagnostics Division.

o Terápiás tartományon belülo Terápiás tartományon kívül

o Alacsony ⇒⇒⇒⇒ dózis emeléseohatástalan

o Magas ⇒⇒⇒⇒ dózis csökkentése oToxicitás

o Klinikum – nem a várt eredményo Okok keresése

o Bevette?o Interakciók figyelembe vételeo Albumin, vérkép, máj-,vesefunkcióo Szoros monitorozás

A pontos TDM feltételei A pontos TDM feltételei --interpretálásinterpretálás

28

Gyógyszerszintet Gyógyszerszintet befolyásoló tényezıkbefolyásoló tényezık

•Helyes mintavétel

Eredmények interpretációjaEredmények interpretációja

� Nem vehetı figyelembe a kapott eredmény, ha

� NEM megfelelı idıpontban kérjük a mintavételt

� A dózis váltástól számítva nem várjuk ki a felezési idıt � Gyógyszere válogatja, hogy mennyi

idınek kell eltelnie a dózisváltástól

29

Gyógyszerszintet Gyógyszerszintet befolyásoló tényezıkbefolyásoló tényezık

•Albumin

MPA free fraction related to albumin

Consequences of protein Consequences of protein bindingbinding

30

Gyógyszerszintet Gyógyszerszintet befolyásoló tényezıkbefolyásoló tényezık

•Gyógyszer-interakciók

PK/PD of MMFDifferences in MPA Exposure with CsA vs TacDifferences in MPA Exposure with CsA vs Tac

The change in AUC occurs in the later phases of the dosing interval

Time (hours)

MMF + TacMMF + CsA

Co

nce

ntr

atio

n

(µg/

ml)

0 12

31

Figyelembe kell venni, milyen más Figyelembe kell venni, milyen más gyógyszert szed egyidejőleggyógyszert szed egyidejőleg

Target MPA ConcentrationsSummary of Current Recommendations

� MPA AUC� 30-60 mg�h/l as determined by HPLC

(33-66 EMIT) in the 1st 30 days post-transplant (with standard-dose CsA)

� MPA C0

� Renal� ≥ 1.3 (HPLC; 1.6 EMIT) mg/l with CsA

� ≥ 1.9 (HPLC; 2.3 EMIT) mg/l with Tacrolimus

� Cardiac� 1.2-3.5 mg/l (HPLC), ≥ 2.0 mg/l (EMIT)

van Gelder T, Shaw LM. Transplantation 2005; 80:S244-53.

32

Gyógyszerszintet Gyógyszerszintet befolyásoló tényezıkbefolyásoló tényezık

• Táplálkozás

Effect of Food on MMF Effect of Food on MMF PharmacokineticsPharmacokinetics

� Consumption of a meal prior to MMF administration has only minor effects on MPA pharmacokinetics

� Reduction of about 25% in Cmax

� No effect on AUC

Bullingham R et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 41:513-6.

33

Gyógyszerszintet Gyógyszerszintet befolyásoló tényezıkbefolyásoló tényezık

•Nem: férfi - nı

NıkNık--férfiak másképp férfiak másképp reagálnak a gyógyszerekrereagálnak a gyógyszerekre

� Nıknél több mellékhatás

� Felszívódás: nıknél lassúbb (kiv.:alkohol)

� Biotranszformáció:� CYP3A4 nıknél nagyobb

� CYP 2D6 férfiakban nagyobb

� 2C19 vegyes

� Farmakodinámia:ritka a nemi különbség

� Clearance:nıknél kisebb, reabszorpció élénkebb; férfiaknál a filtráció és a szekréció erısebb

� Menstruációs ciklus, terhesség

Dr Gachályi Béla összefoglalója (Orvostovábbképzı Szemle XIV.évf., 2007)

34

Example of Dose AdjustmentExample of Dose Adjustment

Current dose is 1 g bid

Current trough is 1.0 µg/ml

Your target trough is 1.5 µg/ml

What should the new dose be?

Assessment of Dose Adjustment

Dose CalculationsDose Calculations

New Dose =Current Dose X Target Concentration

Measured Trough

New Dose =1 gm bid X 1.5 µg/ml

1.0 g µg/ml= 1.5 g bid

35

A TDM hasznaA TDM haszna

Fixed MMF dose regimen (1000 mg bid) Optimal TDM regimen: assessment on day 3 and 56

Dotted lines represent the currently recommended AUC target range of 30-60 mg�h/l

van Hest R et al. Ther Drug Monit 2005; 27:163-7..

Time (days after transplantation)

MP

A A

UC

(m

g�h

/l)

140112845628211173

100

80

60

40

20

0140112845628211173

100

80

60

40

20

0

Saját eredményekSaját eredmények

•Nem (férfi – nı)•Gyógyszerinterakciók•Génexpresszió

36

Férfiaknak átlagosan alacsonyabb Férfiaknak átlagosan alacsonyabb az MPA szintjeaz MPA szintje

12

atlag MPA szint

1,419183622

1,67195431

1

1,5

2

FÉRFI - NŐ

FFI n=24

NŐ n=22

A nıknél magasabb szint, de a terápiás tartományban

Fix dózis mellett, változó vérszintFix dózis mellett, változó vérszint

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

napok

vérs

zin

t

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

dó

zis

vérszintdózis: 1 g

37

FKFK--t szedıknek magasabb az MPA t szedıknek magasabb az MPA szintjeszintje

Átlag MPA szint (n=50)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

napok

vérs

zin

t

FK és CyA csoport összehasonlításaFK és CyA csoport összehasonlítása

12

átl. MPA szint0

0,5

1

1,5

2

KIEGÉSZÍTŐ GYÓGYSZEREK

FK n=30 CYA n=16

38

Gyógyszerszintet Gyógyszerszintet befolyásoló tényezıkbefolyásoló tényezık

• Gyógyszermetabolizáló képesség

• Máj gyógyszermetabolizáló képessége lehet:

•Extensive (nagyon jó) metabolizer –nagyobb dózisban lesz effektív

•Poor (gyenge) metabolizer - kevesebb gyógyszer elégséges; alternatív gyógyszer

•Intermedier (átlagos) metabolizer -

valószínő a protokollnak megfelelı

GÉNEXPRESSZIÓ VIZSGÁLATAGÉNEXPRESSZIÓ VIZSGÁLATA

39

“Balancing”

Patient Outcome

Drug doseDrug blood level

(TDM)(adjustement)

Drug Drug Metabolizing Metabolizing

CapacityCapacity

Influencing factorsIntrinsic, extrinsic

TELJES VÉR

FEHÉRVÉRSEJT

RNS

cDNS

SPECIFIKUS AMPLIFIKÁCIÓ

40

Method Method -- Phenotyping: RTPhenotyping: RT--PCRPCR

mRNA

1. Reverse Transcriptasereaction

cDNA2. Real time PCR

3. Normalisation

Gyógyszerszintek, Gyógyszerszintek, gyógyszerdózisok a mRNS gyógyszerdózisok a mRNS génexpresszió tükrébengénexpresszió tükrében

41

Azonos dózishoz eltérő vérszint tartozik

0

5

10

15

20

25

30

Sampling

Tac

roli

mu

s b

loo

d l

evel

(n

g/m

l)

0

5

10

15

20

25

Tac

roli

mu

s d

ose

(m

g)

FK blood level

FK dose

Extensive metabolizerPoor metabolizer

FK dózis – vérszint reláció (n=250)

0

10

20

30

40

50

0

10

20

FK szint FK dózis

y=0,012x+14,89R2=0,02

Extensive metabolizerPoor metabolizer

42

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 14 15 16 17 18 19 20

dózis

vérszint

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

dózis

vérszint

Poor

metabolizer

Extensive

metabolizer

Eltérıen reagálunk a Eltérıen reagálunk a gyógyszerekre….gyógyszerekre….

MPA szint magasabb a gyengén expresszáló MPA szint magasabb a gyengén expresszáló betegekben a korai post.op. periódusban betegekben a korai post.op. periódusban (3A4)(3A4)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3 5 7 14 30 45 60 90 120 180

jó

gyenge

43

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

3 5

10

20

30

38

52

72

92

12

0

15

0

18

0

jó 3A4

gyenge 3A4

CyA szint magasabb a gyengén expresszáló CyA szint magasabb a gyengén expresszáló betegekben a korai post.op. periódusban betegekben a korai post.op. periódusban

(3A4)(3A4)

Tailored drug treatment (examples)

CYP Drugs Tailored drug treatment

CYP2C9 sulfamethoxazole

fluconazole

alternative antibiotics

antifungals or withdrawal

CYP2C19 proton pump inhibitors

fluconazole

alternative: famotidine

alternative antifungals or

withdrawal

CYP3A4

(3A5)

immunosuppressive

agents

adjusted dose

44

ÖsszefoglalásÖsszefoglalás

BETEG

LABOR

KLINIKUS

MegbízhatóságNem, életkor,Testsúly-magasság, GI abszorp., tápláltsági faktorok, genetikai faktorok

Mintavétel, szállítás

Minta elıkészítés, tárolás, metodika,

validitás pontossága

Mintavétel-felezési idı, steady state, gyógyszer

interakciók, nemi különbségek, máj-,

vesefunkció, albuminszint, egyéb betegségek

Metodika váltás!

A TDMA TDM--t csak jól lehet végeznit csak jól lehet végezni

� A TDM-nek haszna csak akkor van, ha pontosan végzik� Ahány gyógyszer annyi protokol, módszer� Klinikus – interpretáció

� Drug-drug kölcsönhatás- genetika� Táplálkozás – mit,mibıl, mikor?� Dózis-klinikum-vérszint� Mikor kell dózist váltani, miért� Mikor mérjünk újra vérszintet?

� Labor� Ellenırzi a minta minıségét� Pontosan mér, validál

� Pontos mérés, adekvát interpretálás ⇒ benefit� Hibás mintavétel, rossz interpretáció⇒ rosszabbat

teszünk, mintha nem lenne TDM

45

ÖSSZEFOGLALÁSÖSSZEFOGLALÁS� TDM nem arról szól, hogy egyszerően

megmérjük a gyógyszerszintet és megnézzük, benne van-e a kívánt tartományban

� minden beteg más, eltérıen a reagál a gyógyszer(ek)re

� Csak állandó visszacsatolás (labor-klinikus) mellett, a gyógyszerszintet befolyásoló tényezık figyelembe vételével lehet dózis módosítást kezdeményezni a legkisebb toxicitás és a legnagyobb effektivitás elérése érdekében