HämatoOnkoUltrakurz - jelden.files.wordpress.com · • Mangelernährung,inadäquateDiät • mangelndeAbsorption:Mangelanintrinsicfactor(perniziöseAnämie) ... Aktivierung und

HämatoOnko UltrakurzMichael Jelden

19. März 2015

Das Wichtigste und am häufigsten Gefragte für die HämatoOnko-Klausuren. . .

Bei Durchsicht der Klausuren der letzten Jahre hat sich gezeigt, daß es Fragen gibt, dieimmer kommen. Auf der anderen Seite aber gibt es im alten Katalog auch Fragen, dienoch nie kamen.

Diese Skript ist eine Bearbeitung des alten Fragenkatalogs, bei der Letztere fehlen.Die Texte zu Ersteren sind überarbeitet. An manchen Stellen waren Korrekturen oderErgänzungen notwendig, zum Teil fanden sich im alten Skript Fehler, oder es fehlten einfachwichtige Einzelheiten. Abkürzungen sind erklärt und zum Teil wurden (klickbare) Verweiseauf Webseiten hinzugefügt, die Zusatzinformationen bieten

Kommentare und Korrekturen – auch orthographischer Art – bitte an [email protected]

Inhaltsverzeichnis

I. Allgemeines . . . . . . . . 3Funktion der Blutzellen . . . . . . . . 3Entwicklung und Reifung der Blutzellen 3

II. Erythrozyten . . . . . . . 3Die Reifungsstadien der Erythrozyten 3Aufbau des Hämoglobins . . . . . . . 3Häm-Biosynthese . . . . . . . . . . . . 4Beeinflussung der 𝑂2-Versorgung . . . 4Definition der Anämie . . . . . . . . . 4Klassifikation der Anämie . . . . . . . 4Morphologie des Knochenmarks . . . . 5Laborwerte . . . . . . . . . . . . . . . 5Der Eisenstoffwechsel . . . . . . . . . 5Eisenmangel . . . . . . . . . . . . . . 6Idiopathische Chromatose . . . . . . . 6Anämie der chronischen Erkrankung . 7Aplastische Anämie . . . . . . . . . . 7

Die Anämie des Alkoholikers . . . . . 8Anämie bei Vitamin B12-Mangel . . . 8Symptome bei Vitamin B12-Mangel . 9Mögliche Auslöser eines Folatmangels 9Hämolytische Anämie . . . . . . . . . 9Symptome der hämolytischen Anämien 10Thalassämie . . . . . . . . . . . . . . . 10Glucose-6-P-DH-Mangel oder Favismus 10Einteilung von Erythrozytendefekten . 10DD makrozytärer Anämien . . . . . . 11

III. Gerinnung, Thrombozyten 11Adäsion, Aktivierung, Aggregation . . 11Endogenes System . . . . . . . . . . . 11

Kontrolle der Gerinnung . . . . . . . . 12Pathomechanismen des HIT-2 . . . . . 12

mailto:[email protected]

HämatoOnko Ultrakurz 2

IV. Immunsystem - Leukozyten 12Welche Neutrophilen-Pools gibt es? . . 12Neutrophile und Entzündung . . . . . 12Neutropenie . . . . . . . . . . . . . . . 13Aufbau und Funktion der Eosinophilen 13Eosinophilie . . . . . . . . . . . . . . . 13Basophile, Mastzellen . . . . . . . . . 13Bakterizide . . . . . . . . . . . . . . . 14Neutrophilie . . . . . . . . . . . . . . . 14AK-Reifung, Vielfalt . . . . . . . . . . 14Was sind Nullzellen . . . . . . . . . . 15Akzessorische Immunzellen . . . . . . 15Retikulo-endotheliales System . . . . 15

Dendritische Zellen . . . . . . . . . . . 15T-Zell-Rezeptor . . . . . . . . . . . . 15

Erkennung von AG durch T-Zellen . . 15HLA-assoziierte Erkrankungen . . . . 16Zelluläre Zytotoxizität . . . . . . . . 16Humorale Immunität . . . . . . . . . 16Zelluläre Immunität . . . . . . . . . . 17

Regulation der Immunantwort . . . . 17Akzessorische Moleküle . . . . . . . . 17

V. Überempfindlichkeits-reaktionen,Autoimmunkrankheiten,Transplantation . . . . . . 17

Überempfindlichkeitsreaktionen . . . 17

Einteilung . . . . . . . . . . . . . . . . 17Typ 1: ÜR vom Soforttyp . . . . . . . 18Typ 2: ÜR durch zytotoxische AK . . 18Typ 3: Immunkomplexvermittelte ÜR 18Typ 4: Verzögerter Typ (12-72h) . . . 18Atopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Regulationsmöglichkeiten . . . . . . . 19Rheumatoide Arthritis . . . . . . . . . 19Seronegative Spondylarthriden . . . . 19Beispiele für sekundäre Immundefekte 20Transplantatabstoßung . . . . . . . . 20

VI. Neoplasien . . . . . . . . . 20Onkoviren: Viren, die Tumoren

verursachen können . . . . . 20Karzinogenese beim Colon-Ca . . . . . 21Kennzeichen des malignen Phänotyps 21Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . 21Beispiele für Onkogenaktivierung . . . 21

VII. Entzündungen . . . . . . 21Formen der Entzündungsreaktion . . . 21Akute-Phase-Reaktion . . . . . . . . . 22Pathogenese der Sepsis . . . . . . . . . 22Granulomatöse Entzündungen . . . . 22Koma bei Plasmozytom . . . . . . . . 23Kurative Strategie beim Nierenzell-Ca 23Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . 23


Teil I.AllgemeinesHauptfunktionen der Zellen der Hämatopoiese

• Thrombozyten: Gerinnung• Leukozyten: Spezifische und unspezifische Immunantwort• Erythrozyten: 𝑂2-Transport100 ml Blut enthalten ca. 15g Hb und 20 ml 𝑂2. 1 g Hb kann also 1,3 ml 𝑂2 binden.

Entwicklung und Reifung der Blutzellen Alle drei Reihen von Blutzellen entwickeln sich(normalerweise im Knochenmark) aus hämatopoeischen Stammzellen. Faktoren, die dieEntwicklung lenken und beeinflussen sind:

• der Stammzellfaktor SCF1

• die Wachstumsfaktoren G-CSF2, M-CSF, GM-CSF• Interleukin3 3 und 6• Erythropoetin und Thrombopoetin4.

Teil II.ErythrozytenDie Reifungsstadien der Erythrozyten Ein Erythrozyt durchläuft 5 Reifungsstadien:

1. Proerythroblast2. Erythroblast3. Normoblast (basophil, polychromatisch oder orthochromatisch)4. Retikulozyt (R1: motil, R2: immotil, im Blut)5. Normozyt

Aufbau des Hämoglobins Hämoglobin ist ein Proteinkomplex aus vier (2 × 2 gleichen)Untereinheiten (Globulinketten), die jeweils eine Häm-Gruppe (als prosthetische Gruppe)enthalten. Es befinden sich also insgesamt 4 Häm-Moleküle in einem Hämoglobinmolekül.

Verteilung im Blut:• HbA1 (𝛼2𝛽2): > 95%• HbA2 (𝛼2𝛿2): 1-3%

1 Auch stem cell factor, Kit-Ligand oder steel fac-tor. Hämatopoietischer Wachstumsfaktor.2 Colony stimulating factor: Zytokine, die dasWachtstum stimulieren (Wachstumsfaktoren). G:Granulozyten, M: Makrophagen, GM: Granulozy-ten+Makrophagen

3 Zu den Zytokinen zählende Peptidhormone, diekörpereigene Botenstoffe der Zellen des Immunsys-tems.4 Auch Meg-CSF (Megakaryozyten) oder PGF (pla-telet growth factor) genannt.


• HbF (fetal, 𝛼2𝛾2): 60%-80%, nur pränatal, bei gesunden Erwachsenen nur in Spurennachweisbar.

Häm-Biosynthese Wird gebildet aus Glycin+Succinyl-CoA → Aminolävulinsäure →Porphobilinogen → Uroporphyrinogen → Koproporphyrinogen → Porphyrinogen → Pro-toporphyrin 9 + Fe2+ → Häm

Die Häm-Biosynthese findet statt in Mitochondrien und Zytosol von Proerythroblastenund Erythroblasten, die in ihrem Entwicklungsstadium als basophiler Blastozyt das Eisendafür aufnehmen. Am Anfang stehen Succinyl-CoA und Glycin, die zu Aminolävulinsäurereagieren, dann folgen die 6 Schritte der Synthese.

Das Merkgedicht (das der große Bremer Hämato-Poet Martin Carstens gedichtet hat)geht:

Bili, Uro, Kopro-Gen;Proto, F - e - 2 + Häm.

. . .wobei man das “+” aussprechen muss, sonst geht der Rhythmus nicht auf. . . !Die Synthese der Globine findet an den Ribosomen von Proerythroblast und Erythroblast

statt.

Faktoren, die die 𝑂2-Versorgung im Gewebe beeinflussen• 𝑂2-Gehalt der Luft, 𝑂2-Rezeptoren im Gewebe• Hb, Hkt, MCH, Anzahl der Erythrozyten• Kardiopulmonaler Status• Periphere Durchblutung• Deformierbarkeit der Erythrozyten, 𝑂2-Dissoziationskurve des Hämoglobins• Konzentration von 2,3-DPG (2,3-Diphosphoglycerat) und ATP

Definition der Anämie Anämie ist die Verminderung der Anzahl der Erythrozyten oderdes Hb (Hämoglobinkonzentration) (und/oder des Hämatokrit, was aber eigentlich gleich-bedeutend ist mit Verminderung der Erys. . .) mit daraus folgender Mindervorsorgung desKörpers mit 𝑂2.

Klassifikation der Anämie• Nach Pathogenese: Produktion von Erythrozyten vermindert oder Abbau erhöht• Funktionell: Defekt von Stimulation, Proliferation, Reifung oder Abbau• Morphologisch: Mikro-, makro-, normozytär, hypo-, hypo- oder normochromUrsachen:• Eisenmangel, Folat-, B12-Mangel, sideroblastische Anämie, Hakenwurm• Chronische Erkrankungen: Neoplasien, Autoimmunerkrankungen, Infektion, D.m.,

KHK• Alkoholabusus• Produktionsdefekte, z. B. bei KM-Aplasie oder KM-Hyperplasie, aber auch bei

normalem KM, z. B. aplastische Anämie mit Panzytopenie bei KM-Versagen


Bei der sideroblastischen Anämie liegen im KM vermehrt Sideroblasten vor, die Zeicheneiner gestörten Eisenverwertung sind. Zugrunde liegt eine Störung des Eiseneinbaus in dasHäm und/oder eine Hämsynthesestörung. Daraus resultiert eine ineffektive Erythropoese5

Morphologie des Knochenmarks bei Produktionsdefekten der Erythrozyten• Anämie mit normalem Knochenmark: normozellulär, bei Eisenmangel, chronischen

Erkrankungen, Unterernährung, Toxinen (Alkohol, Chloramphenicol, IL-2), bei EPO-Mangel, im Alter, bei Endokrinopathien.

• Anämie mit Knochenmarks-Hyperplasie: hyperzellulär, bei Vitamin B12-Mangel,Folatmangel, sideroblastische Anämie, Leukämieen, Myelodysplasien

• Anämie mit Knochenmarks-Verdrängung oder -aplasie: hypozellulär, bei aplastischerAnämie, Knochenmarksfibrose (OMF=Osteomyelofibrose), Tumoren

Laborwerte bei ineffektiver Erythropoese Retikulozyten erniedrigt, sTfR erhöht (löslicherTransferrin-Rezeptor).

Zur Information: Mit dem sTfR-Wert kann man den aktuellen Eisenbedarf abschätzen,während Ferritin die vorhandenen Eisenspeicher widerspiegelt. Das Ausmaß der Erythro-poese ist gekoppelt an den Gesamtumsatz von sTfR und die Anzahl der Retikulozyten.

• Retikulozten erhöht: Peripherer Verbrauch (Hämolyse mit nachfolgender gesteigerterErythropoese)

• Retikulozten erniedrigt:– sTfR erniedrigt: Verminderte Produktion von Erythrozyten– sTfR erhöht: Ineffektive Erythropoese (=Reifungsstörung)

EPO ist die Antwort der Niere auf erniedrigtes 𝑂2. Mangel an EPO bedeutet renaleInsuffizenz.

Der Eisenstoffwechsel Eisen liegt in der Nahrung meist als Hämin vor (Abbauproduktvon Hämoglobin und Myoglobin im Fleisch), oder aber in Form von Fe3+-Salzen. Fe3+

muß im sauren Milieu von Magen und Duodenum zu Fe2+ reduziert werden. Dort erfolgtentweder die Absorption aus der Nahrung und die direkte Speicherung an Ferritin in denMukosazellen (Enterozyten), oder die Abgabe an das Blut.

Im Blut wird Eisen gebunden an Transferrin zu Zielzellen transportiert, wo es vonTransferrinrezeptoren aufgenommen wird.

Internalisierung in die Zelle:• (basophile) Normoblasten: als Hb• Myozyten: als Myoglobin• sonstige Zellen: in Fe-abhängige EnzymeSpeicherung intrazellulär als:• Ferritin in Hepatozyten und im RES• hämosiderin als nicht verwertbares Abbauprodukt von Eisen

5 http://flexikon.doccheck.com/de/Sideroachrestische_An%C3%A4mie


Aufnahme durch Nahrung: ca. 1 mg/d. Bei Mangelernährung weniger. Ausscheidung inStuhl, Urin, Schleimhäute, Nägeln, Menstruation: ca. 1 mg/d. Verlust durch Menorrhoe,Blutung. 2 ml Blut enthalten 1 mg Eisen.

Mangelsymptome:• Anämie• Verminderung mentaler und motorischer Leistungsfähigkeit• Kälteintoleranz• Atrophie von Schleimhäuten, Haut, Haaren, Nägeln. Blaue Skleren.• “ Pica“: Kinder versuchen Erde zu essen

Eisenmangel: Pathogenese, Diagnose und Therapie Pathogenese:• Leerung der Eisenspeicher (z. B. durch Verluste)• gastrische Achlorhydrie (Fehlen von Säure im Magensaft)6

• erniedrigte Konversion von Protoporphyrin zu Häm• erhöhte intestinale Absorption (max. 2-4 g/d aus üblicher Nahrung)• erhöhte Produktion von Transferrin oder Expression des Transferin-RezeptorsDiagnostik:• Anämie: Erythrozyten, Hb und Hkt erniedrigt• MCV und MCH erniedrigt• Eisen und Ferritin erniedrigt, Transferrin und sTRF erhöhtTherapie:• orale Substitution: 20 mg/d für 2 Monate (insg. ca. 1 g → 200g Hb → 50% Total-Hb)• i.v.-Eisen nicht indiziert

Idiopathische Chromatose (Hämochromatose): Häufigkeit, Atiologie, Pathogenese, Sym-ptome Die Hämochromatose ist charakterisiert durch erhöhte Eisenresorption, -speicherungund -ablagerung in Gewebe und Organen. Die Folge sind Organschäden.

Ursachen:1. Autosomal-rezessive Mutation des HLA-H-Gens auf Chromosom 6 (mit Koppelung

an MHC-1-Gene). Etwa 10% der Bevölkerung sind heterozytgote Träger.2. Transferrin-Rezeptor-2-Mutation (adulte Form)3. HAMP-Mutation (juvenile Form): Hepcidin in der Leber erniedrigt.4. HJV-MutationDie Krankheit manifestiert sich meist erst im höheren Alter, etwa ab dem 50. Lebensjahr.

Frauen sind seltener betroffen und meist erst post-menopausal. Die Ausprägung der Sym-ptome variiert stark und hängt ab von vielen Faktoren wie der Ernährung (Eisengehalt),Alkoholkonsum oder Lebererkrankungen.

Pathogenese: erhöhte Eisenabsorption und Freisetzung: Total-Eisen → 50g. Der Mecha-nismus der Organschädigung ist unklar und abhängig von der Lebensweise, Ernährungund der Expression modifizierender Gene ( Hepcidin, Hämojuvelin, TfR2, Haptoglobin,Hämopexin, Caeruloplasin, Hämoxygenase 1).

6 http://flexikon.doccheck.com/de/Achlorhydrie


Symptome:• Haut: fahlbraunes Hautkolorit• Hepatozyten: Leberzirrhose• Herz: Kardiomyopathie• Inselzellen: Bronze-Diabetes• Gonaden: Hypogonadismus• Synovia: Arthritiden• Thyreozyten: HypothyreoseDiagnostik:• Ferritin7 → 700ng/ml• Transferrinsättigung → 50%• LeberbiopsieTherapie: Aderlässe, Chelatbildner (z. B. Deferoxamin oder Deferasirox)Pathologische Eisenspeicherung erfolgt auch bei Thalassämie, Transfusionssiderose oder

sekundär bei Lebererkrankungen oder Porphyria cutanea tarda.

Anämie der chronischen Erkrankung Die Anämie bei chronischen Erkrankungen ist meisteine hypochrome, mikrozytäre Anämie. Sie ist bedingt durch eine Störung der Eisenver-teilung im Organismus: Eisen und Sideroblasten sind im KM vermindert, in den Erythro-blasten dagegen zeigt ein erhöhtes Ferritin eine verstärkte Eisenspeicherung an. Der Hbliegt charakteristischerweise zwischen 7 und 11 g/dl. Die kompensierende Steigerung derErythropoese fehlt, da die endogene EPO-Konzentration im Vergleich mit zum Ausmaßder Anämie zu gering ist.

Ursachen dafür sind Neoplasien, Autoimmunkrankheiten (z. B. rheumatoide Arhtritis,Lupus erythematodes), Infektionen (z. B. HIV), Traumata, KHK oder Diabetes mellitus.

Pathomechanismen: DIe Lebensdauer der Erythrozyten ist herabgesetzt, die EPO-Bildung wird nicht adäquat gesteigert. Die Geschwindigkeit des Eisenumsatzist erniedrigt.Das Lactoferrin8 ist erhöht, die Apoferritin-Produktion in Makrophagen erniedrigt unddas IL-19 stark erhöht.

Diagnostik: Normo- bis hyperchrome Anämie, die normo- bis mikrozytär ist. Diagnoseder Grunderkrankung unter Ausschluß anderer Ursachen.

Therapie: Behandlung der Grunderkrankung. EPO-Gabe ist bei Mamma- oder epithe-lialen Karzinomen nicht indiziert.

Aplastische Anämie Hierbei ist die Differenzierung der hämatopoietischen Stammzellenim Knochenmark gestört. Im peripheren Blut ist dies an einer Panzytopenie zu erkennen.

Mechanismen:

7 Ferritin ist ein Makromolekül, das aus 24 Un-tereinheiten Apoferritin aufgebaut ist und mitEisenhydroxid-Oxid gefüllt ist.8 Lactoferrin: Eisenbindendes Protein,

funktional verwandt mit Transferrin, s. a.http://de.wikipedia.org/wiki/Lactoferrin9 IL-1 ist ein negativer Stimulus für Vorstufen derErythrozyten und erniedrigt den Eisenstoffwechsel.


• Toxisch: Häufig durch Zytostatika oder Bestrahlung. Selten auch durch Chloram-phenicol10 (reversibel), Benzol, Gold, Diclofenac.

• Infektiös/Infektassoziiert: Parvovirus, HBV, HCV, EBV• Autoimmun: Klassische Form der Anämie• Erblich: Fanconi-Anämie• Neoplastisch, z. B. HCL ( Haarzellleukämie = niedrigmalignes B-Zell-Non-Hodgkin-

Lymphom)Diagnostik: Hypozelluläres (=leeres) KM.Therapie: Expositionsprophylaxe, Immunsupression, allogene KM-Transplantation.

Die Anämie des Alkoholikers Folgende Faktoren tragen zur Pathogenese der Anämie desAlkoholikers bei:

• direkte Toxizität von Ethanol• Folat- und Eisenmangel aufgrund von Mangelernährung• Hepatopathie• Hypersplenismus• GIT-Blutungen• Anämie der chronischen ErkrankungDiagnose: Diagnose der Grunderkrankung, Makrozytose11, megaloblastäres KM. Außer-

dem müssen andere Anämieformen ausgeschlossen werden.

Anämie bei Vitamin B12-Mangel Die Vitamin B12-Mangelanämie (“perniziöse Anämie´´)ist eine makrozytäre, hyperchrome Anämie (MCV → 110 fl) mit megaloblastärem KM.Sie tritt als Häufigste Folge eines Mangels an Cobalamin auf ab einer Serumkonzentration<150pg/dl.

Ursache ist eine Auto-Antikörper-Bildung gegen Parietalzellen und intrinsic factor mitatrophischer Autoimmungastritis (vom Typ A) und Achlorhydrie.

Häufigste Ursachen sind:• Mangelernährung, inadäquate Diät• mangelnde Absorption: Mangel an intrinsic factor ( perniziöse Anämie), Gastrektomie,

chronische Gastritis, Dünndarmerkrankungen wie M. Crohn, tropische Sprue12, Ileum-Resektion, Malabsorption, Pankreaserkrankung

• Wechselwirkungen z. B. mit Alkohol, ASS, Fischbandwurm (er verbraucht VitaminB12 bereits im Darm), Neomycin13

• Degradation von Cobalamin-Coenzymen bei N2O-Narkose über 6h Dauer• kongenital: Defekt des intrinsic factors, Transcobalamin-II-Mangel

10 Breitbandantibiotikum, Translationshemmer mitguter Gewebegängigkeit11 Bei Alkoholismus ist das MCV erhöht12 Die tropische Sprue ist im Gegensatz zur einhei-mischen Sprue nicht Gluten-assoziiert, sondern einMalabsprotionssyndrom unbekannter Genese, s. a.

http://de.wikipedia.org/wiki/Tropische_Sprue13 Neomycin ist ein Breitband-Antibiotikum aus derGruppe der Aminoglycoside, vor allem gegen Gram-negative Bakterien


Pathomechanismus: Cobalamin wird an zwei Stellen benötigt:1. Adenosylcobalamin: Coenzym der Methylmalonyl-CoA-Mutase, die im Abbau von

Aminosäuren und der Oxidation von Fettsäuren Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoAumwandelt.

2. Methylcobalamin: Coenzym der Methyltransferase, die der Bildung von THF14 dient.In Form von 5,10-Methylen-THF spielt Folat als Methylgruppen-Donator eine Schlüs-selrolle in der Synthese von Pyrimidinen und Purinen und damit in der DNA-Synthese.

Symptome: Müdigkeit, verminderte Belastbarkeit, Angina pectoris, KHK aufgrund einerrelativen Ischämie.

Symptome bei isoliertem Vitamin B12-Mangel (ohne Mangel an intrinsic factor) Neuro-pathie (z. B. funikuläre Myelose), Polyneuropathie, Hunter-Glossitis, Autoimmunphäno-mene.

Mögliche Auslöser eines Folatmangels• inadäquate Diät: Alkoholismus, Schwangerschaft ( Spina bifida!), Hämolyse• inadäquate Absorption: Tropische Sprue, M. Crohn, Amyloidose des Darms, intes-

tinale Resektionen• Interferenz mit: Antituberkulotika, Phenytoin, Alkohol, DHF-Reduktase-Hemmer,

MTX (bei rheumat. Arthritis), Pyrimethamin, HIV-Therapie, Toxoplasmose-Therapie,TMP15 (bei entzündlichen Erkrankungen).

Hämolytische Anämie Eine Hämolyse, die zu Anämie führt, kann korpuskulären oderextrakorpuskulären Ursprungs sein. Ursache hierfür sind:

Korpuskuläre Hämolysen (“Innere Ursachen´´):• Membrandefekte, z. B. Kugelzellanämie, Xerozytose16, Hydrozytose, paroxysmale

nächtliche Hämoglobinurie (PNH)• Hämoglobinopathien, z. B. Sichelzellanämie, Hb-C-Krankheit, Methämoglobinämie

(Hb-M-Krankheit)• Thalassämien 𝛼 und 𝛽

• Erythrozyten-Enzymdefekte, z. B. Gluthation-Synthetase-, -Reduktase- oder -POX-Mangel, Glucose-6-P-DH-Mangel, Defekte der Glykolyse (Pyruvat-, Hexokinase-,PFK-Mangel), Defekte des Nukleotidsoffwechsels (z. B. Adenylatkinasemangel)

Extrakorpuskuläre Hämolysen (“äußere Ursachen“):• immunologisch, z. B. Transfusionsreaktion, M. haemolyticus neonatorum, Lymphome,

Kälteagglutine bei HCV-Infektion, medikamenteninduziert• infektiös, z. B: bei Malaria, Clostridien• toxisch, z. B. Blei oder Verbrennungen

14 Tetrahydrofolat15 Trimethoprim, ein bakteriostatisches Antibioti-um, das die Dihydrofolatreduktase blockiert.

16 Hereditärer Membrandefekt mitDehydrierung der Erythrozyten, s.a. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=DE&Expert=3202


• mechanisch, mikroangiopathisch: Vaskulitis, AV-Shunts, Tumoren (Neoangiogenese),Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom), HUS

Symptome der hämolytischen Anämien• Anämie mit erhöhten Retikulozyten• Ikterus, da indirektes Bilirubin erhöht• LDH erhöht (Zellzerfall), Haptoglobin erniedrigt• Häufig Splenomegalie• vermehrt Gallensteine• bei kongenitalen Formen: Bürstenschädel oder Turmschädel

Thalassämie Hämolytische Anämien aufgrund verminderter Produktion der namengeben-den 𝛼- oder 𝛽-Ketten des Hämoglobins. Dies führt zu überschüssiger, nicht-proportionalerProduktion der zweiten Kette, die präzipitiert. Teilweise werden kompensatorisch andere,paarfähige Ketten gebildet.

Ursache: Verebte Defekte der Hb-Ketten-Gene oder angrenzender Seqenzen (auf Chro-mosom 11 und 16). Diese Defekte sind zum Teil genetisch sehr komplex und beinhalten

• Deletionen• abnorme Transkription und Translation• die Stabilität der mRNA ist herabgesetztKlinisch existieren verschiedene Ausprägungen: 𝛽-Thalassämia minor (heterozygot),

intermedia (bizygot) oder major (homozygot). Die 𝛼-Thalassämie ist seltener. Wenn 3 der4 codierenden Gene betroffen sind, so wird sie HbH-Krankheit genannt.

Glucose-6-P-DH-Mangel oder Favismus Der Mangel an diesem Enzym führt zu ver-minderter Produktion des intrazellulären Antioxidans Glutathion. Nach dem Genuß vonSaubohnen (vicia faba), Infektionen oder Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. ASS,Chloroquin, Dapson17) kommt es innerhalb von Stunden oder wenigen Tagen zu einerschweren hämolytischen Anämie mit Hämoglobinurie, die lebensbedrohliche Ausmaße an-nehmen kann. Die anschließende Regeneration dauert 20-25 Tage. Die Erkrankung istbesonders im Mittelmeerraum (0,5-1%) und nahen Osten (bis zu 25%!) relativ Häufig. La-bordiagnostisch fallen Targetzellen und Fragmentozyten auf: Kleine, unregelmäßig geformteErythrozyten oder Bruchstücke von Erythrozyten, die aber auch auf eine mechanischeHämolyse hinweisen können.

Einteilung von Erythrozytendefekten1. Verminderte Reduktionskapazität

• Glutathion-Synthetase Mangel• Glutathion-Reduktase-Mangel• Glutathion-POX-Mangel

17 Dapson ist ein Antibiotikum, das gegen Lepraeingesetzt wird.


• Glucose-6-P-DH-Mangel (=Favismus)2. Defekte der Glykolyse

• Pyruvatkinase-Mangel• Hexokinase-Mangel• Glucosephosphatisomerase-Mangel• Phosphofruktokinase-Mangel (PFK-Mangel)

3. Nukleotidstoffwechseldefekte• Adenylatkinase-Mangel• Pyrimidinnukleotidkinase-Mangel

Diffenerzialdiagnosen von makrozytären Amämien• Vitamine B12-Mangel: z. B. bei Mangelernährung/Diät, perniziöse Anämie, intes-

tinale Erkrankungen mit Malabsorption, intestinale Resektionen, Fischbandwurm,bakterielle Überwucherung z. B. bei blind loop Syndrom

• Folat-Mangel: bei Mangelernährung/Diät, Alkoholismus, Hämolyse, Schwangerschaft,internistische Erkrankungen mit Malabsorption, gestörte Dekonjugation durch Medi-kamente (z. B. Phenytoin) oder Behandlung mit Folsäureantagonisten, z. B. MTX(Methotrexat). Auch beim myelodysplastischen Syndrom sind die Erythrozyten meistmakrozytär.

Teil III.Gerinnung, ThrombozytenAdhäsion, Aktivierung und Aggregation der Thrombozyten

1. Adhäsion: Die Thrombozyten haben im Blutstrom ständig Kontakt mit dem Ge-fäßendothel. Sie reagieren sehr schnell auf lokale Wandveränderungen und bin-den dann an Kollagen. Diese Verbindung wird durch den von-Willebrand-Faktor(vWF) gefestigt. Der vWF wird durch den Glycoprotein Ib-IX-V Rezeptorkomplex(GP1b=CD42) auf den Thrombozyten verankert.

2. Aktivierung: Nach der Adhäsion werden die Thrombozyten aktiviert und sezernie-ren Mediatoren wie ADP, Fibrinigen, vWF oder Thromboxan A2. Dadurch erfolgtdie Expression neuer Rezeptoren. Agonisten der Aktivierung sind: ADP, Kollagen,Thromboxan A2, PAF Antagonisten (Inhibitoren) der Aktivierung sind: NO, Adeno-sin, Prostazyklin, Adenylatzyklase-Aktivierung

3. Aggregation: ADP aktiviert GpIIb-IIIa. Fibrin bindet daran und es kommt zurAnlagerung weiterer Plättchen und zur Bildung eines verschließenden Pfropfes.

Aktivierung und Ablauf des endogenen Systems Das endogene System wird aktiviertdurch Kontakt von Gerinnungsfaktoren mit Oberflächen ( Kollagen, Basalmembran, akti-viertem Thrombus).

Ablauf:1. XII → XIIa, XI + HMK, IX →IXa


2. X-Aktivator = IXa + VIIIa (Kofaktor) + Calcium + Phospholipid3. Prothrombinaktivator = Xa + Va +Calcium + Phospholipid4. Thrombin – Fibrin aus Fibrinopeptid A + B aus Fibrinogen5. Quervernetzung durch XIIIa (Transaminase)

Kontrolle der Gerinnung1. Vasodilatation (NO + Prostacyklin 12 vs. Endothelin + TxA1)2. Thrombomodulin/Protein C- und Protein S-System (Protein C und S sind Vitamin

K-abhängige physiologische Inhibitoren der Gerinnung)3. Antithrombin III-Heparin-Heparan-System4. Tisue factor pathway inhibitor: Komplexbildung mit Xa und so Inaktivierung; TFPI-

Xa-Komplex: Proteolyse des TF-VIIa-Komplex5. CI-Inaktivator

Pathomechanismen, die verantwortlich sind für die Entstehung von Thrombosen undThrombopenie beim HIT-2 Thrombopenie beim HIT: AK gegen PF-4/Heparin-Komplex

Thrombosen: Virchow-Trias: Änderungen von1. Blutzusammensetzung2. Strömungsgeschwindigkeit (Stase)3. Gefäßwände (Intima)Risikofaktoren:• Orale Kontrazeptiva• Rauchen• Übergewicht• Flüssigkeitsmangel• Neoplasien• Thrombosen in der Vergangenheit• Schwangerschaft

Teil IV.Immunsystem - LeukozytenWelche Neutrophilen-Pools gibt es?

1. Stammzellpool: hämatopoietische Stammzelle, CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-G18

2. Mitotischer Pool: Myeloblast, Promyelozyt, Myelozyt3. Postmitotischer Pool/Speicherpool: Metymyelozyt, Stab-, Segmentkernige

Wie gelangt ein Neutophiler an den Ort der Entzündung?

18 Colony forming unit, GEMM: Granulozyten,Erythrozyten, Monozyten, Megakaryozyten. CFU-

GEMM sind multipotente Progenitorzellen.


1. Extravasation (z. B. nach Infektion): Rollen – Adhäsion – Endotheldiapedese2. Migration durch Chemotaxis: Bindung chemotaktischer Liganden (z. B. Leukotriene,

bakterielle Stoffe) – Aktivierung (PIP2) – Pseudopodienbildung

Wichtige Ursachen und Mechanismen der Neutropenie Neutropenie: 1500 Neutrophile𝜇l Blut

Ursachen und Mechanismen:1. Produktionsdefekte: KM-Aplasie oder -Verdrängung (Fibrose, Malignom), Granulo-

hyperplasie, “Pure White Cell Aplasia´´ (anti-GM-CSF-Antikörper), medikamentös,immunologisch (T-Zell-vermittelt), zyklische Neutropenie, ineffektive Granulopoese,B12-/Folatmangel, Infektionen (EBV, HIV, TBC), chronische benigne Neutropenie,Anorexia nervosa, Felty-Syndrom, idiopathisch

2. Vermehrter Abbau: Immunologisch, Komplement-Aktivierung durch Cellophan-Membranen3. Umverteilung: Hypersplenismus, Endotoxine4. Ionisierende StrahlungSymptome: Vermehrte Anfälligkeit für bakterielle und mykotische Infektionen.

Aufbau und Funktion der Eosinophilen Oberfläche: Fc-Rezeptoren19 𝛼 und 𝜖: ADCC(antibody dependent cellular cytotoxicity, Antikörper-vermittelte zelluläre Toxizität): Reak-tion von natürlichen Killerzellen (NK) mit antikörperbeladenen Ziel-Zellen (Antigene oderPathogene). V. a. gegen Parasiten, die eine IgE- und IgA-Antwort induzieren.

Granula: Mediatoren der Entzündungresaktion (major basic protein, kationisches Eosinophilen-Protein, vasoaktives Protein).

Definition und Ursachen der Eosinophilie Eosinophilie: Eosinophile → 500/mm3

Ursachen:• Dermatopathien: Dermatisis herpetiformis, Mykosis fungoides, Ekzem, extoliative

Erythrodermie• Allergien: Asthma, Heuschnupfen, Neurodermitis, Chlorpromazin, ASS, Iodid, Sul-

fonamide• Kollagenosen: Polyarthritis nodosa• Granulomatosen: M. Wegener, Sarkoidosen• Malignome: M. Hodkin, CML• Löffler Syndrom, PIE-Syndrom, hypereosinophile Syndrome.

19 Fc-Rezeptoren sind Membranrezeptoren fürverschiedene Immunglobulinisubtypen. Der Fc𝛼-Rezeptor (CD89) bindet die Fc-Domäne von IgA.Der Rezeptor ist auf der Oberfläche von Monozyten,Makrophagen, neutrophilen und eosinophilen Zellen

zu finden. Die Fc𝜖-Rezeptoren binden die Fc-Domänevon freiem IgE. Sie sind auf der Oberfläche von Mast-zellen und basophilen Granulozyten zu finden. DieserVorgang spielt bei der Typ-I-Allergie eine entschei-dende Rolle.


Funktion von Basophilen und Mastzellen, Oberflächenproteine Oberflächenmoleküle: Fc-Rezeptoren für IgE und IgG - Effektorzellen der IgE-vermittelten Überempfindlichkeitsre-aktion.

Basophile Granula: Serin-Protease, Ary-Sulfatase, Proteoglykane (Heparin, Chondroitin-sulfat), Histamin.

Sonstiges: Bildung von Lipid-Mediatoren des Arachidonstoffwechsels (PG D2, Leukotrie-ne und PAF), mehrere Zytokine

Funktion: Effektorzellen der Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp

Besonderheiten der Bakterizide von Makrophagen und Neutrophilen Makrophagen:Besitzen v. a. Peroxid und Lysozym, aber kaum Myeloperoxidase. Sie haben auf ihrer

Oberfläche Fc-Rezeptoren für IgG und IgA und dienen sowohl der spezifischen (AG-AK) alsauch der unspezifischen Abwehr (LPS). Ihre Bakterizide wirken v. a. gegen intrazelluläreund bekapselte Erreger, z. B. Toxoplasmen, M. tuberculosis und Listerien.

Abstammung: Stammzelle → CFU-GEMM → CFU-GM → CFU-M → Monoblasten →Monozyten → Makrophagen Entwicklung: 6d Regenerationszeit, keine Reserve (!), 10hHWZ im Blut (no return) Vorkommen im Gewebe als: Makrophage, Histiozyt, Mikroglia,Kupffer-Zelle, Alveolarmakrophagen, Osteoklasten, Epitheloid- und Riesenzellen.

Neutrophile:Besitzen Defensine, Lactoferrin, saure Hydrolasen und Kollagenasen, die in Makrophagen

nicht vorkommen. Sie besitzen ebenfalls Myeloperoxidase. Sie erkennen am besten opso-nierte Erreger und zerstören oder inaktivieren sie über oxidativen oder nicht-oxidativenAngriff.

Primärgranula: Lysozym, Elastase, Cathepsin, azurophil in Promyelozyten, beta-Glucuronidase,MPO, Proteinase 3.

Sekundärgranula (spezifisch ab Myelozyt): Lysozym, Kollagenase, Lactoferrin, Defen-sine, Cathepsin, Plasminogenaktivator, Histaminase, Cytochrom b. Tertiärgranula: z. B:Gelatinase, saure Hydrolasen.

Funktion: Phagozytose mit gutem Erkennen von opsonierten und weniger gutem vonnicht opsoierten Partikeln. Entwicklung: Generationszeit: 1d, KM-Transitzeit 14d (= post-mitotischer Pool), HWZ im Blut: 10h (= zirkulierender und marginaler Pool).

Neutrophilie Vermehrte Produktion von Neutrophilen: Infektionen, Entzündungen, Vas-kulitis, Polyarthritis nodosa, myeloproliferative Erkrankungen (CML, Polyzythämia vera,Osteomyelofibrose).

Umverteilung von Neutrophilen: Kortikosteroide, Stress (körperlicher!), Adrenalin, Si-chelzellanämie.

Antikörper-Reifung und Grundlage ihrer Vielfalt AK sind Ig, die als Effektormoleküleder humoralen Immunantwort dienen.

AK-Reifung: Aktivierung eines B-Lymphozyten zur Plasmazelle, die nun AK produziert.AK bestehen aus 2 leichten und 2 schweren Ketten. Aus deren Anordnung ergebens sich

IgG, IgM, IgA, IgE und IgD.


Grundlagen der Vielfalt:• Multiple V-, D- und J-Gene• Multiple Rekombinationen (Rearrangement)• Zusätzliche N-Sequenzen durch tD-Transferase• Kombination von schwerer mit leichter Kette• Somatische Mutationen in den Foci oder Keimzentren → AK mit höherer Aktivität

Was sind Nullzellen Nullzellen sind natürliche Killerzellen, eine eigene Lymphozytensub-population. Sie haben eine fehlende AG-Spezifität und können ohne Vorsensibilisierungzytotoxisch wirken, da sie viele Granula mit toxischen Molekülen enthalten. Ihre Zytotoxi-zität wird also nicht durch MHC oder andere Oberflächennoleküle beeinflusst.

Sie werden immunologisch (CD2, CD16 oder CD56) oder funktionell definiert. Sieerkennen Zellen mit pathologischen Membranmolekülen (z. B. Tu-Zellen, LPS)

Akzessorische Immunzellen• Dendritische Zellen• Mononukleäre Phagozyten• Granulozyten• Thrombozyten

Woraus besteht das retikulo-endotheliale System? Bestandteile des RES sind:• Phagozytierende Makrophagen und Monozyten• Pinozytierende Retikulumzellen der Lymphknoten• Endotheliale ZellenFunktion: Sie nehmen Fremdkörper auf, prozessieren sie und präsentieren Fragmente

davon, die von Lymphozyten erkannt werden können. Makrophagen produzieren außerdemZytokine und andere zytotoxische Substanzen.

Entwicklung und Funktion der verschiedenen dendritischen Zellen1. Langerhans-Zellen: AG-Aufnahme in der Epidermis, Migration2. Interdigitierende dendritische Zellen: AG-Präsentation in Lymphknoten an T-Zellen3. Dendritische Follikelzellen: AG-Präsentation in Keimzentren der Lymphknoten an

B-Zellen (der wohl beste AG-Präsentierer. . . !)

Aufbau und Funktion des T-Zell-Rezeptors Der T-Zell-Rezeptor besteht aus 2 Ketten(meist 𝛼 und 𝛽), die durch rearrangierte (V-, D-, J-, oder C-) Gene kodiert werden.

Die Signaltransduktion erfolgt über das eng verbundene CD3-Molekül und bewirkt dieBildung eines Komplexes aus T-Zell-Rezeptor und CD3-Molekül.

Erkennung von AG durch T-Zellen T-Zellen erkennen AG, wenn es zellgebunden, vonAPC präsentiert oder auf autologen bzw. HLA-identischen MHC-Molekülen vorliegen.


1. Exogenes/extrazelluläres Antigen: Aufnahme durch APC, dort Aufbereitung zu einemPeptid aus 10-30 AS und anschließend Präsentation auf MHC-II-Molekül/CD4-Zelle.Besonderheit: Cross-Präsentation führt zur CD8-Aktivierung!

2. Endogenes/intrazellulär gebildetes AG: Aufbereitung zu einem Peptid aus 9-11 AS.Die Bindung erfolgt nur an bestimmte MHC-I-Moleküle. Präsentation auf MHC-I-/CD8-T-Zelle.

3. Superantigen: Keine Aufbereitung, sondern direkte Bindung an MHC-II der APC.Unspezifische Erkennung durch bestimmte T-Zell-Rezeptor-𝛽-Ketten und Aktivierungvieler T-Zellen.

Beispiele für HLA-gekoppelte und HLA-asoziierte Erkrankungen HLA-assoziiert:• HLA-B27: Spondylitis ankylosans ( M. Bechterew)• HLA-B8,-Dw3: bei Sjögren-Syndrom• HLA-DR2: Narkolepsie• HLA-DR3, -DR7: bei Zöliakie• HLA-Dw21, -DR3, -DR4: bei juvenilem Diabetes mellitusHLA-gekoppelt:• Transplantatabstossung bei unvollständiger MHC-Kompatibilität• Bluttransfusionsunfall

4 Mechanismen der zellulären Zytotoxizität1. Zytotoxische T-Zell-Reaktion: CD8+-Zellen erkennen Zielzellen anhand von MCH-I-

Molekülen. Sie binden über Adhäsionsmoleküle an die Zielzelle und lysieren sie durchPerforine und Proteasen → Nekrosen, Apoptose. Diese Reaktion ist AG-spezifischund erfordert neben Adhäsionsmolekülen auch Zytokine.

2. Durch NK- und LAK-Zellen20: AG-unabhängig, sie erkennen ein verändertes Mem-branmolekülspektrum.

3. Durch aktivierte Makrophagen: Effektorzelle = AG-spezifische aktivierte Makro-phagen. Diese präsentieren exogenes AG über MHC-II an CD4+-Zellen, die dannZytokine und Chemotaxine sezernieren → Akkumulation und Aktivierung weitererMakrophagen.

4. Durch AK-abhängige, zellvermittelte Immunantwort (ADCC): Die Zahl der NK-Zellen ist deutlich größer als die der Makrophagen, es findet keine MHC-Reaktionstatt. Granulozyten werden AG-abhängig über Fc-Rezeptoren gebunden und aktiviert.Elimination virusinfizierter Zellen und Tumorzellen sowie von Parasiten (IgE). Ebensobeteiligt an Überempfindlichkeitsreaktionen.

Effetormechanismen der humoralen Immunität• Direkte Zytotoxizität (komplementaktivierende AK)• Induktion einer ADCC

20 LAK-Zellen: Lymphokinaktivierte Killerzellen


• Immunkomplexbildung• Mastzelldegeneration (IgE)• Agglutination (IgM)• Interferenz mit AG (Rezeptor, Ligand)

Effektormechanismen der zellulären Immunität• Zytotoxische T-Zell-Reaktion• Zytotoxizität über NK-Zellen und LAK-Zellen• AK-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)

Regulation der Immunantwort• Elimination von AG• Immunologische Toleranz• Stimulation von Supressorzellen• negative Rückkopplung durch Produkte aktivierter Lymphozyten• AK-Rückkopplung

Akzessorische Moleküle/Adhäsionsmoleküle Mechanismus: Zell-Zell-Kontakt, Signalüber-mittlung (Costimulus)

Funktion: Zellmigration (Metastasierung), Aktivierung (Costimulus), Proliferation (Co-stimulus)

Einteilung: Ig (Immunreaktion), Integrine (Kontakt mit der extrazellulären Matrix),Selektine (Kontakt mit Zellwand), Cadherine (Zellinvasion).

Teil V.Überempfindlichkeitsreaktionen,Autoimmunkrankheiten, Transplantation

Was ist eine Überempfindlichkeitsreaktion Eine Überempfindlichkeitsreaktion ( Allergie)ist eine Immunreaktion, bei der Nebenwirkungen quantitativ oder qualitativ gesteigert sindund so Krankheite oder Symptome verursachen. Alle allergischen Reaktionen erforderneine vorherige Sensibilisierung durch Antigenkontakt.

Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen Es gibt 4 Typen von Überempfindlich-keitsreaktionen:

1. Soforttyp (durch IgE vermittelt)2. Ausgelöst durch zytotoxische AK3. Immunkomplexvermittelt4. Verzögerter Typ (T-Zell-vermittelt)


Typ 1: ÜR vom Soforttyp Induktion durch AG, die IgE induzieren = Allergene. PrimärerAG-Kontakt: IgE-Produktion (IgE bindet an den Fc-epsilon-Rezeptor von Typ 1 derMastzellen). Sekundärer Kontakt: Kreuzvernetzung von Fc-epsilon-R1 über IgE mit:

• Mastzelldegranulation (Histamin, PG-D2 und $2, Leukotriene, Zytokine (TNF, IL-4),PAF, Kallikrein, ECF, Thromboxan A2. . .)

• Sofortreaktion in Minuten: Darmmotilität erhöht, Vasodilatation, Plasmaaustritt,Bronchiokonstriktion

• Spätphasenreaktion in 2-24h: Entzündungsreaktion mit Eosinophilen als wichtigsteEffektoren, aber auch Neutrophilen, Basophilen und CD4+-Zellen.

Klinik: Urtikaria, Rhinitis, Konjunktivitis, allergisches Asthma, anaphylaktischer Schock.Therapie: Expositionsprophylaxe, Desensibilisierung (IgE-IgG), Kompetition mit synthe-

tischen Peptiden Mastzellen sind die wichtigsten Effektoren beim primären AG-Kontakt,Eosinophile beim sekundären AG-Kontakt.

Typ 2: ÜR durch zytotoxische AK Mechanismen:Aktivierung der Komplementkaskade durch Bindung von Antikörpern → Lyse der

Zielzelle• Bindung von komplementaktivierten AK an die Zielzelle → Bindung von C1 an AK →

Komplementkaskade: osmotische Zytolyse (MAC), Zytolyse durch inflammatorischeZellen (C5a), Phagouzytose AK-beladener Zellen (Aktivierung und Beladung überFc- und C3b-Rezeptoren)

• ADCC• Bindung an funktionell wichtige Moleküle der ZielzelleKlinik: Autoimmunhämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Goodpasture-Syndrom,

M. Basedow, Myasthenia gravis, D.m. (Insulinrezeptor).Therapie: Hemmung der AK-Bildung (Immunsuppression), Hemmung der Effektorme-

chanismen (z. B. Splenektomie).

Typ 3: Immunkomplexvermittelte ÜR Bildung von AG-AK-Komplexen, Ablagerung vonImmunkomplexen an der Gefäßwand,dadurch Aktivierung von Leukozyten und Komple-mentsystem (v. a. C3a und C5a), Anlagerung an Basalmembranen der Gefäße → Entzün-dungsreaktion, Nekrose mit Fibrineinlagerungen.

Klinik: Lokal ( Arthusreaktion), systemisch ( Serumkrankheit), Lupus erythematodes.Synovitis bei rheumatoider Arthritis, Periarthritis nodosa, Post-Streptokokken-Nephritis,postinfektiöse Vaskulitiden.

Therapie: Expositionsprophylaxe, Hemmung der AK-Bildung (Immunsuppresison).

Typ 4: Verzögerter Typ (12-72h) Vermittelt durch Neutrophile und Makrophagen, dievon CD4+-Zellen angelokt werden. Zytotoxische T-Zell-Lyse (CD8+).

Mechanismen: Lokale AG-Präsentation an naive T-Zellen durch APC und AG-Transportdurch APC in die LK. Aktivierung und Expansion spezifischer CD4+-Zellen mit erneuterPräsentation an spezifische Gedächtniszelle. Auswanderng der T-Zelle und erneute AG-


präsentierung durch Makrophagen, die die wesentlichen Effektoren sind. Sie sezernieren u.a. IL-3, IL-4, GM-CSF und IFN-gamma.

Sensibilisierungsphase: Eindringen des Antigens in die Haut → Aufnahme durch Lan-gerhanszelle → Migration in Lymphknoten und Bildung von spezifisch sensibilisierten T-Lymphozyten Auslöse- und Effektorphase: Erneuter Antigenkontakt → Sezernieren vonLymphokinen durch sensibilisierte T-Lymphozyten → Entzündungsreaktion im Gewebe.

Klinik: CD4-vermittelt: Kontaktdermatitis, Transplantatabstossung (graft-vs.-host-reaction).CD8-vermittelt: Virusassoziierte Organentzündung ( HBV, HCV), Typ-1-Diabetes, MS.

Therapie: Kortikosteroide, monoklonale AK (CD-3, CD-4), Hemmung proinflammatori-scher Zytokine (TNF, IL-1).

Atopie Atopie ist die Veranlagung zur Typ-1-Reaktion (IgE-AK-Produktion erhöht).Klinik: Vor Allem atopisches Ekzem, allergische Konjunktivitis, Rhinitis allergica, exogen-

allergisches Asthma bronchiale, allergische Enteritis. . .

Regulation der Immunantwort• Elimination des AG• Stimulation von Supressor-T-Zellen• Immunologische Toleranz: AG-induzierter Stopp der Lymphozyten-Differenzierung• Inhibition durch regulatorische CD25+/CD4+Zellen (T-regs)• AK-Rückkopplung: bei Rh-Inkompatibilität• negative Rückkopplung durch Produkte aktivierter Lymphozyten.

Rheumatoide Arthritis Entzündliche destruierende Systemerkrankung des Bindegewebes,die vorwiegend die Synovia betrifft.

Ätiologie: Assoziation mit HLA-DR4, DRw1D, DR1 (identische AS-Sequenz). Auslösung:Infektiöse Agenzien (z. B. EBV, Mykoplasmen).

Mechanismus und Symptome:1. Zell- und AK-vermittelte ÜR: T-Zellen, B-Zellen, Zytokine → Induktion hydrolyti-

scher Enzyme → Gewebszerstörung2. Imunkomplexvermittelte ÜR: Systemische Komplikationen (Vaskulitis, Serositis)3. Rheumafaktoren: AK gegen Fc-Teil von Ig: bei RA hohe RF-Konzentration. Patho-

genetische Rolle ist unklar.Therapie: Entzündungshemmer (NSAR), Steroide, TNF-Inhibitoren (AK = Infliximab,

lösliche Rezeptoren=Ethaneroept), Basisthetrapie (Methotrexat, Sunfasalazin, Chloroquin,Cyclosporin)

Seronegative Spondylarthriden Gruppe von seronegativen (ohne RF) Arthritiden, dievorwiegend das Achsenskelett betreffen. Dazu gehört die ankylosierende Spondylarthritis(M. Bechterew) sowie die reaktive Arthritis, außerdem Begleitarthritiden bei den Darmer-krankungen M. Crohn, Colitis Ulcerosa, M. Whipple und Zöliakie.


Ätiologie: Risikofaktor: HLA-B27 (90% aller Patienten sind positiv). Auslöser der reak-tiven Arthritiden: Klebsiellen, Mykoplasmen, Chlamydien, Campylobakter, Salmonellen,Shigellen, Yersinien.

Mechanismus und Symptome: Molekulares Mimikry zwischen AG infektiöser Erregerund HLA-B27 → Autoimmunreaktion v. a. an Sehnen- und Ligamentansätzen → Entzün-dungsreaktion, Fibrosierung, Verkalkung.

Therapie: KG, symptomatische Entzündungshemmer, TNF-Inhibitoren (ENF-AK, re-kombinante lösliche TNF-Rezeptoren).

Beispiele für sekundäre Immundefekte• Non-Hodgkin-Lymphome, v. a. miedrig maligne – Hypogammaglobulinämie• Hodgkin-Lymphom – T-Zell-Stimulation erniedrigt, NK-Zell-Defekt• CMV – CD4 erniedrigt, NK-Zell-Defekt• EBV – Aktivierung unspezifischer Suppressorzellen und zytotoxischer Zellen• HIV – CD4-Schädigung, HIV-spezifische Immunantwort, Synzytienbildung, Apopto-

seinduktion, Autoimmunmechanismen• Mykobakterien – T-Zell-Defekt, kutane Allergie• Masern, Mumps, Influenza – passagerer T-Zell-Defekt• MTX – Inhibition der IL-1-Produktion und der Mitogenstimulation• Splenektomie – IgM erniedrigt• Thymektomie – T-Lymphozytenzahl erniedrigt

Klinik und Mechanismus der Transplantatabstoßung Ätiologie: unvollständige MHC-Kompatibilität (mismatch), Minor-Histo-Inkompatibilität (Häufiger).

Mechanismus: Im Transplantat mitgeführte Spender-APZ – ÜR vom Typ 4 (CD4+) –Makrophagen-Aktivierung – Zellzerstörung.

Klinik:1. Hyperakute Reaktion → Gefäßverschluß2. Akute Abstossung → zytotoxische IgG-AK, z. T. ÜR Typ 43. Chronische Abstossung: ÜR Typ 4, Fibrose

Teil VI.NeoplasienOnkoviren: Viren, die Tumoren verursachen können

• Humane Papillomaviren ( HPV): Zervix-Ca• HBV, HCV: Primäres Leberzell-Ca• EBV: Burkitt-Lymphom, Nasopharyngeal-Ca• Retroviren HTLV-1, -2: Humane T-Zell-Lymphome• HHV 8: z. B. Kaposi-Sarkom


Ablauf der Mehrschritt-Karzinogenese beim Colon-Ca Entstehung des Colon-Ca ausnormaler Mukosa über Dysplasien und adenomatöse Polypen unbedingt durch unabhän-gig voneinander aktivierte Okogene bei gleichzeitigem Funktionsverlust unterschiedlicherSupressorgene.

Kennzeichen des malignen Phänotyps• Monoklonalität• Heterogenität• Verminderte Apoptose• Differenzierungsstopp• erhöhte Motilität• veränderte Motilität• Fähigkeit zur Invasion und Metastasenbildung• Vermehrte Bildung bestimmter Moleküle (Tumormarker)

Tumormarker Substanzen oder zelluläre Veränderungen, deren quantitative oder qualita-tive Analyse eine Aussage über Vorliegen, Verlauf und Prognose maligner Erkrankungenermöglichen können. Beispiele:

• PSA – Prostata-Ca• AFP – Leberzell-Ca• LDH – Lymphome• CEA – GIT-Tumore, Mamma-Ca• Bence-Jones-Protein – Plasmozytom• 𝛽-Mikroglobulin (Serum) – zur Verlaufskontrolle bei Plasmozytom

Beispiele für Onkogenaktivierung durch Translokation bei Neoplasien Onkogene: Nor-male zelluläre Gene, deren Produkt v. a. Proliferation, Mobilität und Differenzierung vonZellen regulieren. In mutierter oder aktivierter Form werden diese Gene zu dominanten,wachstumsstimulierenden Onkogenen, die durch Fehlregulierung oder strukturelle Ver-änderung ihres Genprodukts unkontrollierte Wachtstums- und Differenzierungsprozesseauslösen.

Beispiele:• Translokation 9,22: CML ( Philadelphia-Chromosom)• Translokation 8,14: Burkitt-Lymphom• MYCN: Neuroblastom• MYCLI: Kleinzelliges BC

Teil VII.EntzündungenFormen der Entzündungsreaktion

1. Akute-Phase-Reaktion


2. Sepsis, ggf. mit septischem Schock3. Granulomatöse Entzündung4. Lymphozytär-plasmazelluläre Entzündung

Akute-Phase-Reaktion Erste Stufe der Entzündungsreaktion mit Aktivierung unter-schiedlicher Zellsysteme, die multipel miteinander agieren.

Ätiologie: Jede infektiöse, chemische oder physikalische Noxe. Wichtigster und massivsterAuslöser: Endotoxine gramnegativer Erreger.

Mechanismus der Endotoxine: Gesteuert vom Hypothalamus werden IL-1beta, MIFund TNF-alpha gebildet. Dies führt zur Freisetzung von IL-6 und IL-8 in Makropha-gen und Endothelzellen und zur erhöhter Bildung von CRPAlpha-1-Antitrypsin, alpha-1-Antichymotrypsin, Haptoglobin, Ferritin u.a. Dies führt über eine Erhöhung von Leuko-trienen zu Fieber, die BSG ist erhöht.

Pathogenese der Sepsis Entstehung aus Pneumonie, Abszess, Harnwegsinfekt.1. Zugang der Erreger zum Gefäßsystem2. Zytokinfreisetzung: Erhöhung der Temperatur3. Metabolismus: Glykolyse: Anaerober Stoffwechsel erhöht, dadurch Laktat erhöht,

Akute-Phase-Proteine erhöht4. Endotoxin: über den Lipid-A-Teil des Endotoxins Bindung and CD14/TLR4-Komplex

→ transkriptionelle Aktivierung von Genen, die Zytokine, Chemokine, INO-Synthetaseu.a. produzieren. DIe hat Effekte auf das Bradykinin-System → Vasodilatation. DIeFibrinolyse wird aktiviert, was zu Verbrauchskoagulopathie mit erniedrigten Gerin-nungsfaktoren führt. Die Komplemetkaskade ist erhöht

5. Granulozytenzerfall: Gewebsschädigung durch freie Radikale, Peroxid und lysosomaleProteasen

6. Zerstörung von Zellmembranen: Arachidonsäuremetabolismus: PG und Leukotrieneerhöht, proinflammatorische Wirkung

Gemeinsame Endstrecke: Hypoperfusion, verminderte 𝑂2-Versorgung.Gegenregulation: ACTH und Cortisol sind erhöht, wie auch antiinflammatorische Zytokin-

Antagonisten, z. B. IL-1-RA.Therapie: Antibiotika, Volumenersatz, adfrenerge Substanzen, Protein C. Experimentell:

Monoklonale AK (TNF) und rekombinante Zytokin-Antagonisten (IL-1-RA).

Beispiele für granulomatöse Entzündungen Definition: Granulomatöse Entzündungensind Entzündungen mit Bildung von Granulomen21

Ätiologie: Entsteht durch Erreger, die sich der Abtötung durch Phagozyten entziehen(Mykobakterien, Brucellen, Yersinien, Trponemen, Listerien, Salmonella typhi. . .).

21 Entzündungsbedingte, knotenartige Gewebeneu-bildung aus Epitheloidzellen, mononukleären Zellenoder Riesenzellen

Pathogenese: Bildung von Evasionsmechanismen, Zerstörung der Phagozytenmembran(Listerien), Hemmung phagozytärer Oxidationsmechanismen (M. leprae), Hemmung derPhagolysebildung (M. tuberculosis).

Entstehung der Symptome: 𝑂2-Radikale, Proteasen oder TNF → Nekrose (Kaverne),Fibrose (Parese), Zirrhose (Bilharziose).

Abwehrmechanismen: V. a. Typ 4-Reaktion, zusätzlich Stimulation der antimikrobi-ellen Aktivität der Phagozyten. Bildung von MCF, Interfreon gamma und vielkernigenRiesenzellen.

Beispiele: M. Boeck ( Sarkoidose), Tuberkulose, Lepra, Brucellose, Lues. . .

Differentialursache des Komas bei Plasmozytom• Hypercalcämie• Hyperviskosität• Sepsis

Kurative Strategie beim Nierenzell-Ca “Nur der Chirurg kann hier heilen´´: RadikaleNephrektomie: pT1-3, N1-2. Das Nieren-Ca ist nur mäßig strahlensensibel und praktischchemotherapieresistent. Die Diagnose wird durch intraoperative Biopsie oder Feinnadel-punktion (bei OP-Kontraindikation) gestellt.

Welche Erfolge bringt die Immuntherapie? Sie wird palliativ eingesetzt und versprichtgute Erfolge:

• IL-2-+/- Interpheron 𝛼 +/- LAK-Zellen• Multikinase-Inhibitoren

Index

𝛽-Mikroglobulin, 21

Achlorhydrie, 6, 8Adenosin, 11Adhäsion, 11ADP, 11Adrenalin, 14AFP, 21Akute-Phase-Reaktion, 22Akzessorische Immunzellen,

15Alkoholabusus, 4Alkoholismus, 8, 9Allergie, 17Amyloidose, 9Anämie, 4, 7

Antigen, 16Antikörper, 14Apoferritin, 7Arachidonsäure, 22Arthusreaktion, 18Asthma, 13Asthma bronchiale, 19Atopie, 19atopisches Ekzem, 19

Bürstenschädel, 10Bakterizide, 14Basophile, 14Bence-Jones-Protein, 21Bestrahlung, 8Bronze-Diabetes, 7

Brucellose, 23Burkitt-Lymphom, 21

Caeruloplasin, 6CEA, 21Chloramphenicol, 8Chromatose, 6Clostridien, 9CML, 13Cobalamin, 8

Defensine, 14Dendritische Follikelzellen,

15Dendritische Zellen, 15Dermatisis herpetiformis, 13DHF-Reduktase-Hemmer, 9

Diabetes mellitus, 16

EBV, 8, 20Eisenmangel, 4, 6Endotoxine, 22Entzündungen, 21Eosinophile, 13Eosinophilie, 13EPO, 5Erythroblast, 3Erythrodermie, 13Erythropoetin, 3Erythrozyten, 3

Fanconi-Anämie, 8Favismus, 10Fc-Rezeptor, 13Ferritin, 5–7Fischbandwurm, 8Folatmangel, 9freie Radikale, 22funikuläre Myelose, 9

G-CSF, 3Gallensteine, 10Gastrektomie, 8Gerinnung, 11Glucose-6-P-DH-Mangel , 10Glutathion, 10Glutathion-POX-Mangel, 10Glutathion-Reduktase-

Mangel, 10Glutathion-Synthetase Man-

gel, 10Gluten, 8Gluthation, 9GM-CSF, 3Goodpasture-Syndrom, 18Granulome, 22Granulozyten, 15

Häm-Biosynthese, 4Hämatopoiese, 3Hämin, 5

Hämochromatose, 6Hämoglobin, 3Hämoglobinurie, 9, 10Hämojuvelin, 6Hämolyse, 9Hämolytische Anämie, 9Hämopexin, 6Hämoxygenase, 6Haarzellleukämie, 8Hakenwurm, 4Haptoglobin, 6Hb-C-Krankheit, 9HbA1, 3HbA2, 3HbF, 4HBV, 8, 19, 20HCV, 8, 19, 20Hepcidin, 6Heuschnupfen, 13HIT, 12HIV, 9HJV-Mutation, 6HLA-asoziierte Erkrankun-

gen, 16HLA-B27, 20HLA-H-Gen, 6Hodgkin-Lymphom, 20HPV), 20HTLV, 20Hunter-Glossitis, 9Hydrozytose, 9Hypercalcämie, 23Hypersplenismus, 13Hypogonadismus, 7Hypothyreose, 7

Immunkomplexbildung, 17Immunologische Toleranz, 19Influenza, 20Interdigitierende dendriti-

sche Zellen, 15Interleukin, 3Interpheron 𝛼, 23

intrinsic factor, 8

Kälteagglutine, 9Kälteintoleranz, 6Kleinzelliges BC, 21Kollagen, 11Kollagenase, 14Kortikosteroide, 14Kugelzellanämie, 9

Lactoferrin, 14Langerhans-Zellen, 15LDH, 21Leberzirrhose, 7Lepra, 10, 23Leukozyten, 3Lupus erythematodes, 18Lymphome, 9Lysozym, 14

M-CSF, 3M. Basedow, 18M. Bechterew, 16M. Boeck , 23M. Crohn, 9M. haemolyticus neona-

torum, 9M. Hodkin, 13M. Wegener, 13Makrophagen, 14, 15Malabsprotionssyndrom, 8Malaria, 9Mangelernährung, 6Masern, 20Mastzelldegeneration, 17Mastzellen, 14MCV, 8Meg-CSF, 3Menorrhoe, 6Menstruation, 6Methämoglobinämie, 9Monozyten, 15MTX, 9Mumps, 20


Myasthenia gravis, 18Myeloperoxidase, 14Mykosis fungoides, 13

Narkolepsie, 16natürliche Killerzellen, 15natürlichen Killerzellen, 13Neomycin, 8Neuroblastom, 21Neurodermitis, 13Neutrophile, 14Neutrophilen-Pools, 12Neutrophilie, 14Nierenzell-Ca, 23NO, 11Non-Hodgkin-Lymphome, 20Normoblast, 3Normozyt, 3Nullzellen, 15

Onkogene, 21Onkoviren, 20

Panzytopenie, 7Parietalzellen, 8Parvovirus, 8perniziöse Anämie, 8Peroxid, 14, 22PGF, 3Phagozytose, 14Phenytoin, 9Philadelphia-Chromosom, 21Pica, 6Plasmozytom, 21Polyneuropathie, 9

Post-Streptokokken-Nephritis, 18

Primärgranula, 14Proerythroblast, 3Prostazyklin, 11Protoporphyrin, 6PSA, 21Pyrimethamin, 9

Regulationsmöglichkeitender Immunantwort,19

Retikulozyt, 3Rheumatoide Arthritis, 19

Sarkoidose, 13, 23Saubohnen, 10saure Hydrolase, 14SCF, 3Schwangerschaft, 9Sekundärgranula, 14Sepsis, 22, 23Seronegative Spondylarthri-

den, 19Serumkrankheit, 18Sichelzellanämie, 9, 14Sjögren-Syndrom, 16Soforttyp, 18Spina bifida, 9Splenomegalie, 10Spondylitis ankylosans, 16Sprue, einheimische, 8Sprue, tropische, 8sTfR, 5Stress, 14sTRF, 6

Superantigen, 16

TfR2, 6Thalassämie, 7, 9, 10Thrombopenie, 12Thrombopoetin, 3Thrombosen, 12Thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura, 10Thrombozyten, 3, 11Toxoplasmose, 9Transcobalamin, 8Transferrin, 5, 6Transferrin-Rezeptor-2-

Mutation, 6Transfusionssiderose, 7Transfusionsunfall, 16Transplantatabstossung, 16,

19Tuberkulose, 23Turmschädel, 10

Vaskulitis, 10, 18Verbrennungen, 9Virchow-Trias, 12Virusassoziierte Organent-

zündung, 19Vitamin B12-Mangel, 8von-Willebrand-Faktor, 11

Xerozytose, 9

Zöliakie, 16Zytostatika, 8Zytotoxische T-Zell-

Reaktion, 16

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