Helicobacter pylori:Eradikationstherapie – aber wie?

Alexander M. HirschlKlinisches Institut für Hygiene und Medizinische MikrobiologieMedizinische Universität Wien

H. pylori – Häufigkeit des Vorkommens

Ca. 50% der Weltbevölkerung infiziertEnge Korrelation mit dem sozio-ökonomischen StatusIndustrieländer: 10-30%; hauptsächlich ältere Menschen infiziert (Kohortenphänomen)Entwicklungsländer: bis zu 80% infiziertLebenslange Persistenz der Infektion

H. pylori –Assoziation mit gastrointestinalen Erkrankungen

Bis zu 30% der Infizierten Atrophische GastritisBis zu 10% der Infizierten Peptisches UlkusBis zu 3% der Infizierten Distales MagenkarzinomCa. 500 Millionen Menschen weltweit erkrankt

Maastricht II - 2000

Ulkuskrankheit, unabhängig von der Aktivität incl. komplizierte UlceraMALT LymphomAtrophische GastritisNach Karzinom-ResektionVerwandte ersten Grades von Karzinom-PatientenAuf Wunsch des Patienten

Definitiv empfohlene Indikationen zur Eradikationstherapie

Maastricht III - 2005

Erwachsene mit funktioneller Dyspesie in Populationen mit hoher Prävalenz der Infektion (unter 45 Jahre; nach Ausschluss von Patienten mit GORK, NSAID-Therapie und Alarmsymptome)Langzeitgabe von PPI (zur Verhinderung der Entwicklung einer atrophischen Gastritis)Langzeitgabe von NSAIDs zur Verhinderung von Ulcera u./o. Blutungen (alleine nicht ausreichend zur Komplikationsprophyl.)Eisenmangel-AnämieIdiopathische thrombozytopenische PurpuraMagenkarzinom-Prophylaxe: “…. sinnvoll und kosteneffizient; aber global gesehen fehlen geeignete Behandlungsmöglichkeiten”

Erweiterte Indikationen für die H. pylori -“test and treat “ Strategie

H. pylori Resistenz

Natürliche Resistenz Auf wenige Wirkstoffe beschränkt (z.B. Vancomycin, Trimethoprim)

Ergebnisse der Resistenzprüfung in vitro nur eingeschränkt für die klinische Situation relevant

Lokalisationsbedingte Resistenz

Erworbene ResistenzChromosomale Punktmutation

Durch Antibiotikagabe selektiert

Vertikale Übertragung

00

88

77

554-144-14

4-124-12

2-102-10

1010

44

1414

5-145-1410-1210-12

33

13-2313-23

Clarithromycin-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen

331515

44

1717

55

LandDDD /1000

Einwohner/TagGriechenland 9,36

Italien 4,93

Frankreich 4,00

Österreich 2,68

Dänemark 2,14

Norwegen 1,71

Niederlande 1,27

Schweden 0,85

Makrolidverbrauch in Europa im Jahr 2003

Coenen et al, JAC 2006

JahrClarithromycin-Resistenz (%)

1996 7,8

1997 14,3

1998 14,3

1999 25,0

2000 27,6

Häufigkeit der Clarithromycin-Resistenz von H. pylori bei Kindern und Jugendlichen (Raum Wien)

Crone et al, J Ped Gastroenterol Nut 2003

Meta-Analyse des Einflusses der Clarithromycin-Resistenz auf die Eradikation von H. pylori

81%

48%

95%

0%

84%

24%

94%

33%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Era

dik

ati

on

sra

te (

%)

PPI - AC7 PPI - AC14 PPI - MC7 PPI - MC14

n = 146 n = 21 n = 275 n = 6 n = 447 n = 21 n = 98 n = 3

Houben et al, Aliment Pharmacol Ther 1999

empf.

res.

7676

4646

3232

41414-264-26

11-4811-48

3838

5353

8080

3232

39-7839-7835-4035-40

3333

2929

4141

Metronidazol-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen

74748080

3535

4040

6060

Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H. pylori („PPI-Triple“-Therapie)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Era

dik

atio

nsr

ate

(%)

AMO 7 AMO 10 AMO 14 CLA 7 CLA 10 CLA 14

empfindlich

resistent

Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999

83 Studien

2454 Patienten

93% 69%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Era

dik

ati

on

sra

te (

%)

1 - 4 Tage 7 - 12 Tage

empfindlich

resistent

Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H. pylori („Quadruple“-Therapie)

Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999

15 Studien

678 Patienten

91% 77%

Wirkstoffe Resistenz

Makrolide 0-30%

Metronidazol 5-90%

Quinolone 0-30%

Rifamycine 0-5%

Amoxicillin Einzelfälle beschrieben

Tetracycline Einzelfälle beschrieben

Wismut 0%

Resistenz von H. pylori gegenüber verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen

Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H. pylori (Maastricht III-2005)

PPI+

Clarithromycin+

Amoxicillin

2x Standarddosis 2x 500 mg 2x 1000mg

oder

PPI+

Clarithromycin+

Metronidazol

2x Standarddosis 2x 500 mg 2x 400 mg

oder

PPI+

Wismut+

Tetracyclin +

Metronidazol

2x Standarddosis 4x 120 mg 4x 500 mg 3-4x 400-500 mg

Therapiedauer: 7-14 Tage

PPI + CLA + AMOX od. METROwenn Clarithromycin-Resistenz < 15-20%

PPI + CLA + METRO 1. Wahl, wenn Metronidazol-Resistenz < 40%

14 Tage wirksamer als 7 Tage (9%)

„Quadruple“ Therapie alternative Initialtherapie, wenn Clarithromycin-Resistenz > 15-20%

Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H. pylori (Maastricht III-2005)

Therapie Eradikationserfolg

PPI + CLA + AMOCLA+87,8%

(1495/1702)

CLA-18,3%(50/273)

PPI + CLA + MET

MET+/CLA+97,0%

(391/403)

MET-/CLA+72,6%

(117/161)

MET+/CLA-50,0%(11/22)

MET-/CLA-0,0%(0/7)

Effizienz von PPI-basierenden Therapien in Abhängigkeit vom Resistenzverhalten

Megraud, Gut 2004

Ist eine PPI-basierende Kombination von CLA + MET tatsächlich besser als CLA + AMO?

Resistenzmuster

MET+CLA+

MET-CLA+

MET+CLA-

MET-CLA-

Patienten* (n = 100)

60 25 10 5

Eradikation**Gesam

t

PPI + CLA + AMO

53 22 2 1 78

PPI + CLA + MET

58 18 5 0 81

* MET-Res.: 30%; CLA-Res.: 15% ** Eradikationsraten nach Megraud, Gut 2004

Vergleich der Eradikationsraten von PPI + CLA + AMO und „Quadruple“-Therapie (Meta-Analyse)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% E

radik

ati

on

Clarithromycin-Resistenz

Quadruple PPI+CLA+AMO

Fischbach et al, Aliment Pharmacol Ther 2004

0% 1-15% 100%

PPI und RBC zur Eradikationstherapie von H. pylori (Meta-Analyse)

PPI/RBC + CLA + AMOX15 Studien (2205 Patienten)PPI: 78%RBC: 79%OR: 1,11 (0,88-1,40)

PPI/RBC + CLA + MET/TIN13 Studien (1779 Patienten)PPI: 80%RBC: 87%OR: 1,65 (1,15-2,37)

Gisbert et al, Helicobacter 2005

Warum RBC statt PPI?

Synergismus zwischen RBC und MET sowie CLA in vitro

Teilweise hohe Eradikationsraten trotz MET-oder CLA-resistenter Stämme

Reduktion des Auftretens sekundärer Resistenzen gegenüber MET und CLA

RezidivtherapieDauer

(d)

Anzahl Studie

n

Anzahl Patiente

n

IT-Eradikation %

Mittelwert

95% CI

PPI+WIS+TET+NID

7 10 503 78 75-82

PPI+WIS+TET+NID

10-14 6 423 83 75-86

RBC+TET+NID 7-14 3 119 86 79-92

PPI+AMO+MET 7-14 3 212 80 74-85

PPI+AMO+LEV 10 2 106 90 85-96

PPI+AMO+RIF300 7-14 3 100 79 71-87

PPI+AMO (hochdosiert)

14 4 128 68 60-76

PPI+WIS+TET+FUR

7-14 2 98 90 84-96

Meta-Analyse von Rezidivtherapien (≥ 2 Studien mit IT-Eradikationsraten >50%) 1999-2003

Empfehlungen zur Eradikationstherapie

Berücksichtigung der lokale Gegebenheiten (Resistenzsituation, Verfügbarkeit von Medikamenten, Compliance…)Kenntnis der Erregerempfindlichkeit (v. a. gegenüber Clarithromycin) VOR THERAPIE wünschenswert!Empirische Initialtherapie:

RBC + CLA + MET (mind. 7d): 1. WahlFalls PPI: CLA + AMO besser als CLA + MET(geringere Wahrscheinlichkeit von Doppelresistenzen)

Empirische Rezidivtherapie:RBC + TET + MET (10-14d)

Bei Versagen der genannten Schemata: (hohe Wahrscheinlichkeit von CLA + MET- resistenten Stämmen) folgende Optionen (10-14d):

PPI + AMO + LEV/MOX (Empfindlichkeitsprüfung!)PPI + AMO + RIFPPI + AMO (hochdosiert)