HEMIJSKI MEDIJATORI I AUTONOMNI NERVNI SISTEM(oblast 2)

PERIFERNI NERVNI SISTEMGlavni elementi su:Autonomni nervni sistem koji ukljuuje i enteriki nervni sistemSomatski eferentni nervi koji inerviu skeletne miieSomatski i visceralni aferentni nervi.OSNOVNA ANATOMIJA AUTONOMNOG NERVNOG SISTEMAAutonomni nervni sistem sastoji se iz tri glavna anatomska dijela; simpatikog i parasimpatikog i enterikog nervnog sistema. Osnovna organizacija simpatikog i parasimpatikog nervnog sistema sastoji se od preganglijskih neurona sa elijskim tijelima u CNS i postganglijskih neurona sa elijskim tijelima u autonomnim ganglijama. Parasimpatiki sistem je vezan za CNS preko dva skupa aferentnih nervnih vlakana kranijalnog i sakralnog. Skup simpatikih aferentnih vlakana naputa CNS u torakalnim i lumbalnim kimenim korjenovima. Enteriki nervni sistem sastoji se iz neurona koji lee u intramuralnim pleksusima GIT-a.FIZIOOGIJA AUTONOMNOG NERVNOG SISTEMAAutonomni nervni sistem kontrolie glatke miie, egzokrinu ( dijelom endokrinu) sekreciju,frekvenciju i snagu srane kontrakcije i neke metabolike procese. Simpatiki i parasimpatiki sistem imaju suprotne efekte u nekim situacijama npr. kontrola frekvencije rada srca,ali ne i u drugim npr.pljuvane lijezde. Simpatika aktivnost poveana je u stresu, dok parasimpatika aktivnost dominira za vrijeme sitosti i mirovanja.TRANSMITERI AUTONOMNOG NERVNOG SISTEMAGlavni transmiteri su acetilholin i noradrenalin. Preganglijski neuroni su holinergiki, ganglijska transmisija odvija se preko nikotinskih holinergikih receptora. Postaganglijski simpatiki neuroni su holinergiki i djeluju preko muskarinskih receptora u ciljnim organima. Postganglijski simpatiki neuroni su uglavnom noradrenergiki ,iako su neki i holinergiki (npr.znojne lijezde). Transmiteri razliiti od noradrenalina i acetilholina ( NANC transmiteri) takoer se koriste u velikoj mjeri u autonomnom nervnom sistemu. Najvaniji su azotoksid i vazoaktivni intestinalni polipeptid ( parasimpatiki), ATP i neuropeptid Y ( simpatiki).

UTICAJ LIJEKOVA NA HOLINERGIKU TRANSMISIJULIJEKOVI KOJI DJELUJU NA MUSKARINSKE RECEPTOREMUSKARINSKI AGONISTIMuskarinski agonisti se esto nazivaju i parasimpatomimetici,zato to su njihovi glavni efekti vrlo slini efektima stimulacije parasimpatikusa. Kliniku primjenu imaju betanehol i pilokarpin. Karbahol i metaholin se koriste u eksperimentalne svrhe. Betanehol, koji je ustvari hibrid ove dvije molekule stabilan je na hidrolizu pod dejstvom holinesteraze i selektivan za muskarinske receptore; povremeno se koristi u klinikoj praksi. Pilokarpin je parcijalni agonist koji pokazuje odreeni stepen selektivnosti za egzokrine lijezde i izaziva stimulaciju sekrecije znojnih, pljuvanih, suznih i bronhijalnih lijezda i kontraktilnost glatkog miia irisa.Efekti muskarinskih agonistaKardiovaskularni efekti-muskarinski agonisti izazivaju usporenje rada srca i smanjenje minutnog volumena. Pad minutnog volumena je posljedica smanjenja kontraktilnosti pretkomora, a dolazi i do generalizovane vazodilatacije. Kao posljediva ova dva efekta, nastaje pad arterijskog krvnog pritiska.Glatki miii-izazivaju kontrakciju glatkih miia.Oko-uzrokuju kontrakciju cilijarnog miia, to dovodi do smanjenja intraokularnog pritiska.Klinika primjena-muskarinski agonisti uglavnom se koriste u terapiji glaukoma, primjenjuju se lokalno u obliku kapi za oi. Pilokarpin je najefikasniji, jer kao tercijarni amin prolazi konjuktivalnu membranu. Stabilna je supstanca, a dejstvo mu traje priblino 1 dan. Betanehol se vrlo rijetko koristi za pranjenje mokrane beike i stimulaciju motiliteta gastrointestinalnog trakta. Uglavnom djeluje preko M3 receptora i ispoljava vrlo malo efekata na srcu.MUSKARINSKI ANTAGONISTINazivaju se i parasimpatolitici, jer selektivno blokiraju efekte aktivacije parasimpatikih nerava. Najvaniji su atropin, skopolamin, ipratropium i pirenzepin.Glavni efekti su: inhibicija sekrecije, tahikardija, midrijaza i paraliza akomodacije, relaksacija glatkih miia ( GIT, disajni putevi, bilijarni trakt, mokrana beika), inhibicija eludane sekrecije, CNS efekti ( atropin-uglavnom ekscitacija; skopolamin- depresija sa amnezijom), ukljuujui antiemetiki efekt i dejstvo protiv parkinsonizma.Atropin i skopolamin, predstavljaju alkaloide naene u biljkama iz familije Solanacea. Ove supstance su tercijerne strukture, to doprinosi njihovoj liposolubilnosti. Usljed toga dobro se resorbuju iz crijeva ili konjuktivalne kesice i dobro prolaze kroz krvno-modanu barijeru. Atropin se primjenjuje kao dodatak anesteziji ( smanjenje sekrecije i bronhodilatacija), kod trovanja antiholinesterazama, kod bradikardije i kao spazmolitik. Glavna neeljena dejstva su retencija urina, suhoa usta i poremeaj vida. Skopolamin je slian stropinu, s tim da je on depresor CNS. Koristi se u terapiji kinetoza, za lake izvoenje endoskopije, jer relaksira glatki mii GIT-a.Ima ista neeljena dejstva kao i atropin. Ipratropium je supstanca sa kvaternarnim azotom. Koristi se u lijeenju astme, inhalacionim putem. Pirenzepin je selektivni antagonist M1-receptora. Inhibira eludanu sekreciju dejstvom na ganglijske elije. Ima slabe efekte na glatle miie i CNS. Rijetko se koristi u terapiji peptikog ulkusa, jer je zamjenjen drugim antiulkusnim lijekovima.

LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA AUTONOMNE GANGLIJEGANGLIJSKI STIMULANSIVeina agonista nikotinskih receptora djeluju i na nikotinski receptor u ganglijama i na zavrnoj motornoj ploi. Nikotin, lobelin i dimetilfenilpiperazin ( DMPP) djeluju prvenstveno na receptor u ganglijama. Nikotin i lobelin su tercijarni amini,koji se nalaze u liu duhana. DMPP je sintetska supstanca,selektivna za nikotinske receptore u ganglijama. Danas se ove supstance ne koriste u klinikoj praksi ve samo u eksperimentalne svrhe.

GANGLIJSKI BLOKATORIHeksametonijum, trimetafan i tubokurarin uzrokuju blokadu svih autonomnih ganglija i enterikog gangliona. Glavni efekti su smanjenje arterijskog krvnog pritiska i gubitak kardiovaskularnih refleksa, inhibicija sekrecije, gastrointestinalna relaksacija i poremeaj mokrenja. Zbog mnogobrojnih neeljenih efekata smatraju se opsoletnim. Izuzetak je trimetafan, supstanca vrlo kratkog djelovanja, koja se primjenjuje u obliku IV.infuzije pri odreenim anestetikim procedurama.NEUROMIINI BLOKATORI-MIORELAKSANSIKliniki, neuromiina blokada se koristi samo kao dodatak anesteziji, u situacijama kada je dostupna mehanika ventilacija. Svi lijekovi koji se primjenjuju moduliu postsinaptika dejstva acetilholina.NEDEPOLARIZUJUI MIORELAKSANSITubokurarin se vrlo rijetko koristi,ali su sintetisani brojni lijekovi sline strukture. Najvaniji meu njima su pankuronijum, vekuronijum i atrakurijum, koji se meusobno razlikuju uglavnom po duini djelovanja.Prva korisna sintetska zamjena bio je galamin. Sve supstance se slabo resorbuju i brzo izluuju. Mehanizam djelovanja- djeluju kao kompetitivni antagonisti holinergikih receptora na nivou neuromiine spojnice. Osim blokade receptora neki od ovih lijekova izazivaju i blokadu jonskih kanala na slian nain kao i ganglijski blokatori.Efekti nedepolarizujuih miorelaksanasa- uglavnom su posljedica motorne paralize. Prvo bivaju zahvaeni spoljanji oni miii ( dolazi do poremeaja vida) i mali miii lica, ekstremiteta i drijela ( poremeaj gutanja). Respiratorni miii posljednji bivaju zahvaeni,ali se prvi oporavljaju.Glavno neeljeno dejstvo tubokurarina je pad arterijskog krvnog pritiska. Padu pritiska doprinosi i oslobaanje histamina iz mastocita koji kod predisponiranih osoba moe izazvati i bronhospazam. Galamin i u manjoj mjeri pankuronijum blokiraju muskarinske receptore,posebno u srcu to dovodi do tahikardije.Miorelaksansi se koriste uglavnom u anesteziji,sa ciljem da izazovu relaksaciju skeletnih miia. Primjenjuju se intravenski . Veina se metabolie u jetri ili se izluuje urinom u nepromjenjenom obliku,osim atrikurijuma koji podlijee spontanoj hidrolizi u plazmi.

DEPOLARIZUJUI MIORELAKSANSIDepolarizacijski blok u poetku dovodi do fascikulacija,a esto je praen postoperativnim bolom. Suksametonijum se hidrolizuje pd dejstvom holinesteraze plazme i ispoljava vrlo kratko dejstvo. Moe izazvati produenu paralizu kod osoba koje imaju kongenitalni poremeaj aktivnosti holinesteraze. Suksametonijum moe izazvati bradikardiju, poremeaje ritma srca zbog oslobaanja kalijuma ( posebno kod povreenih i pacijenata sa opekotinama) porast intraokularnog pritiska i malignu hipertermiju ( rijetko).HOLINESTERAZE I ANTIHOLINESTERAZNI LIJEKOVIPostoje dvije glavne forme holinesteraze koje pripadaju familiji serinskih hidrolaza: acetilholinesteraza-koja je uglavnom vezana za membranu,relativno je specifina za acetilholin i odgovorna je za brzu hidrolizu acetilholina u holinergikim sinapsama; butirilholinesteraza ili pseudoholinesteraza, relativno je neselektivna,prisutna je u plazmi i mnogim tkivima.Antiholinesteraze se dijele u tri glavne grupe:1. kratkog dejstva ( edrofonijum)-koristi se uglavnom u dijagnostici;2. srednje dugog dejstva ( neostigmin , piridostigmin i fizostigmin);3. ireverzibilne ( organofosfati, diflos, ekotiopat).Razlikuju se u odnosu na prirodu njihove hemijske interakcije sa aktivnim mjestom enzima.Efekti antiholinesteraznih lijekova uglavnom su rezultat potenciranja holinergike transmisije u autonomnim holinergikim sinapsama i neuromiinoj spojnici. Prolaze hematoencefalnu barijeru. Autonomni efekti: bradikardija,hipotenzija, pojaana sekrecija, bronhokonstrikcija, snienje intraokularnog pritiska.

NORADRENERGIKA TRANSMISIJA

AGONISTI ADRENERGIKIH RECEPTORANoradrenalin i adrenalin pokazuju relativno malu receptorsku selektivnost. Selektivni -1 agonisti obuhvataju fenilefrin i oksimetazolin. Selektivni - 2 agonisti obuhvataju klonidin i alfa metilnoradrenalin. Oni izazivaju pad arterijskog pritiska, dijelom zbog inhibicije oslobaanja noradrenalina, a dijelom centralnim dejstvom. Metilnoradrenalin nastaje kao lani transmiter od metildope, antihipertenzivnog lijeka koji je sada uglavnom naputen. Meu selektivne -1 agoniste spada dobutamin. Poveana kontraktilnost srca moe biti kliniki korisna, ali svi -1 agonisti mogu izazvati srane aritmije. Selektivni - 2 agonisti obuhvataju salbutamul, terbutalin i salmeterol i uglavnom se koriste zbog bronhodilatatornog dejstva u lijeenju astme. Selektivni - 3 agonisti se razvijaju kao lijekovi za kontrolu gojaznosti.

KLINIKA PRIMJENA:1. Kardiovaskularni sistem: Srani zastoj: adrenalin; Kardiogeni ok: dobutamin (beta 1 agonist); Srani blok: beta agonisti (npr. Izoprenalin) mogu se koristiti povremeno, dok se pripremi elektirni pejsing.2. Anafilaktiki ok: Adrenalin je terapija prve linije .3. Respiratorni sistem: Astma: selektivni agonisti beta dva receptora (salbutamol, terbutalin, salmeterol, foroterol); Nazalna dekongestija: kapi koje sadre oksimetazolin ili efedrin.4. Razliite indikacije: Adrenalin se koristi da produi dejstvo lokalnih anestetika; Inhibicija prije vremenog poroaja (salbutamol); Druge indikacije za - 2 agoniste (npr. Klonidin) obuhvataju hipertenziju, menopauzalne navale vruine, smanjenje intraokularnog pritiska i profilaksu migrene.ANTAGONISTI ADRENERGIKIH RECEPTORAAntagonisti alfa-adrenergikih receptoraNajznaajnije grupe antagonista alfa-adrenergikih receptora su:1. Neselektivni antagonisti alfa receptora: fenoksibenzamin-nije specifian za adrenergike receptore i antagonizuje dejstva acetilholina, histamina i 5 HT. Njegovo dejstvo je dugotrajno zato to se vezuje kovalentno za receptor. Fentolamin je vie selektivan ali se vezuje reverzibilno i njegovo dejstvo je kratkotrajno. Ovi lijekovi izazivaju pad arterijskog pritiska i posturalnu hipotenziju. Poveani su minutni volumen i srana frekvencija. 2. Selektivni - 1 antagonisti: prazosin ima kratko dejstvo. Prednost imaju lijekovi sa duim dejstvom (doksazosin, terazosin) koji se koriste u monoterapiji ili kombinaciji sa drugim lijekovima. Tamsulozin antagonist - 1a receptora koristi se u lijeenju benigne hipertrofije prostate. 3. Selektivni - 2 antagonisti: jonhimbin je prirodni alkaloid; napravljeni su i razliiti sintetski analozi, kao to je idazoksan. Ovi lijekovi se koriste u eksperimentalne svrhe.4. Ergot derivati alkaloidi rae glavnice (ergotamin, dihidroergotamin).

Antagonisti beta- adrenergikih receptora1. Antagonisti receptora obuhvataju propanolol, alprenolol, oksprenolol (neselektivni izmeu 1 i 2) i atenolol ( 1 selektivan). Neki (alprenolol, oksprenolol) imaju parcijalno agonistiko dejstvo. Koriste se uglavnom u lijeenju: kardiovaskularni sistem hipertenzija, angina pektoris, poslije infarkta miokarda (post infarktna zatita od aritmija i ponovnog infarkta), srane aritmije, kliniki stabilna srana insuficijencija (produava preivljavanje). Takoer se koriste i u lijeenju glaukoma npr. Timolov kapi za oi, anksioznosti. Vani su rizici od nastanka bronhokonstrikcije i bradikardije. Neeljeni efekti ukljuuju hladne ekstremitete, nesanicu i depresiju. Neki imaju izraen metabolizam prvog prolaska i zbog toga slabu bioraspoloivost.

LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA NORADRENERGIKE NERVNE ZAVRETKEMetildopa dovodi do poveanja nivoa lanog transmitera ( metilnoradrenalin) koji je potentan - 2 agonist izazivajui tako snanu presinaptiku inhibiciju mehanizma povratne sprege (takoer ima i centralna dejstva). Metildopa dovodi do neeljenih efekata tipinih za antiadrenergike lijekove sa centralnim dejstvom (npr. sedacija), a takoer nosi rizik za nastanak imunih hemolitikih reakcija i toksinih oteenja jetre, te se sada malo koristi, izuzev za hipertenziju u kasnoj trudnoi. Rezerpin blokira akumulaciju noradrenalina preko trasportera u vezikulama, praznei na taj nain depoe noradrenalina i blokirajui transmisiju. Efikasan je u hipertenziji, ali moe izazvati teku depresiju. Lijekovi koji blokiraju noradrenergike neurone (npr. gvanetidin, betanidin) selektivno se koncentriu u zavrtecima i u vezikulama. Oni blokiraju oslobaanje transmitera, djelimino i lokalnim anestetikim dejstvom. Efikasni su kod hipertenzije, ali izazivaju teka neeljena dejstva ( posturalna hipotenzija, dijareja, nazalna kongestija i dr) te se sada malo koriste. Simpatomimetski amini sa indirektnim dejstvom su tiramin, amfetamin i efedrin koji su strukturno slini noradrenalinu i metilfenidat koji se koristi zbog centralnih dejstava. Akumuliraju se u zavretcima i istiskuju noradrenalin iz vezikula, omoguavajui mu da izae. Dejstvo im se znatno pojaava inhibicijom monoaminooksidaze to moe da dovede do teke hipertenzije poslije unosa hrane bogate tiraminom kod pacijenata lijeenih sa MAO inhibitorima. Periferna dejstva simpatomimetskih amina ukljuuju bronhodilataciju, poveanje krvnog pritiska, perifernu vazukonstrikciju i inhibiciju motiliteta crijeva.

INHIBITORI PREUZIMANJA NORADRENALINAPonovno preuzimanje osloboenog noradrenalina u nervne zavretke najvaniji je mehanizam kojim se njegovo dejstvo zavrava. Najvanija grupa lijekova ije je primarno dejstvo da inhibiraju preuzimanje 1 su triciklini antidepresivi kao npr dezipramin. Ovi lijekovi imaju glavni efekat na CNS, ali takoer izazivaju tahikadriju i srane aritmije, to odraava njihovo periferno dejstvo na simpatiku transmisiju. Kokain pojaava simpatiku transmisiju izazivajui tahikardiju i povean arterijski pritisak. On snano potencira aktivnost noradrenalina na izolovanim tkivima pod uslovom da su simpatiki nervni zavretci intaktni.5 HIDROKSITRIPTAMIN I PURINISturkture bogate 5-HT su gastrointestinalni trakt, trombociti i CNS. Metabolizam je veoma slian metabolizmu noradrenalina. 5-HT se stvara iz triptofana koji potie iz hrane i koji se konvertuje u 5-hidroksitriptofan pomou enzima triptofan hidrosilaze, a onda u 5-HT pomou nespecifine dekarboksilaze.

Djelovanje i funkcija 5-HTVana dejstva su:1. Povean motilitet GIT (direktna ekscitacija glatke muskulature i indirektno dejstvo preko enterikih neurona);2. Kontrakcija druge glatke muskulature (bronhije, uterus);3. Mjeavina vaskularne kontrakcije (direktna i prekosimpatike inervacije) i dilatacije (endotel zavisna);4. Agregacija trombocita;5. Stimulacija perifernih nociceptivnih nervnih zavretaka;6. Ekscitacija / inhibicija CNS neurona.Pretpostavljeni fizioloke i patofizioloke uloge ukljuuju:1. Na periferiji peristaltiku, povraanje, agregaciju trombocita i hemostazu, posredovanje u inflamaciji, senzitizaciju nociceptora i mikrovaskularnu kontrolu;2. U CNS: vie fukcija, ukljuujui kontrolu apetita, spavanje, raspoloenje, halucinacije, stereotipno ponaanje, percepciju bola i povraanje.Klinika stanja udruena sa poremeajem 5-HT fukcije ukljuuju: migrenu, karcinoidni sindrom, poremeaj raspoloenja i anksioznost. ERGOT ALKALOIDIOve aktivne suptance su proizvod gljivica koje inficiraju usjeve itarica, odgovorne su za povremena zadesna trovanja. Najvanija jedinjenja su sljedea:1. Ergotamin i dihidroergotamin, primjenjuju se kod migrene;2. Ergometrin koristi se u akuerstvu da sprijei krvarenja poslije poroaja;3. Metizergid koristi se za terapiju karcinoidnog sindroma i ponekad za profilaksu migrene;4. Bromokriptin koristi se kod parkinsonizma i endokrinih poremeaja.Glavna mjesta djelovanaj su 5 HT receptori dopaminergiki receptori i adrenergiki receptori. Neeljeni efekti ukljuuju muninu i povraanje, vazokonstrikciju.

Lijekovi koji se koriste za migrenuAkutni napadi:1. Sumatriptan agonist 5-HT 1d receptora. Kontrahuje velike arterije, inhibira transmisiju trigeminalnog nerva. Slabo se apsorbuje oralno, zbog toga ima zakanjelo dejstvo. Moe se dati podkono i ne prolazi krvnu modanu barijeru. Efikasan u 70% napada migrene, ali ima kratkotrajno dejstvo. Kontraindiciran kod pacijenata sa koronarnom boleu;2. Naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan djeluju kao sumatriptan, bolja bioraspoloivost i dejstvo u poreenju sa sumatriptanom. Prolaze krvnu modanu barijeru i pokazuju manje neeljenih efekata na srcu.3. Ergotamin parcijalni agonist 5HT receptora. Takoer utie na adrenergike receptore. Slabo se apsorbuje, ponekad se primjenjuje u obliku epia, inhalacijom itd. Od neeljenih efekata javlja se periferna vazokonstrikcija, ukljuujui i koronarne krvne sudove, munina i povraanje. Kontrakcija materice moe dovesti do oteenja ploda.

Profilaksa (odnosi se na pacijente koji imaju vie od jednog tekog napada mjeseno): 1. Antagonisti adrenerikih receptora (npr propranolol, metoprolol);2. Pizotifen antagonist 5-HT 1 receptora. Neeljeni efekti ukljuuju porast tjelesne teine, antimuskarinske efekte.3. Drugi antagonisti 5-HT 2 receptora: ciproheptadin ima i antihistaminske efekte i kalcijumski je antagonist, metizergid rijetko se koristi zbog rizika od nastajanja ratroperitonealne fibroze i oteenja bubrene funkcije;4. Klonidin agonist 2 receptora moe se koristiti ali efikasnost sumnjiva;5. Kalcijumski antagonisti (npr dihidropiridini, verapamil) glavobolja je neeljeni efekt, ali paradoksalno mogu smanjiti uestalnost migrenoznih napada. Mehanizam dejstva je nepoznat.

PROTEINI I PEPTIDI KAO LIJEKOVI

Mnogi proteini, ukljuujui antitijela, citokine, faktore koagulacije, registrovani su za primjenu kao terapijski agensi u specifinim stanjima; uglavnom se daju injekciono. Mnogi od proteina trenutno su u terapijskoj primjeni kao funkcionalni humani proteini pripremljeni rekombinantnom tehnologijom,a koriste se za supstituciju dejstva endogenih medijatora. Manji peptidi se ve koriste terapijski,ali peptidi u cjelini postaju loi lijekovi; nekoliko je razloga za to: ne mogu se davati per os ili zato to se hidrolizuju u crijevima ili zato to se ne resorbuju ( veina se daje injekciono,neki u vidu nazalnog spreja), skupi su za proizvodnju, obino se brzo hidrolizuju plazmatskim i tkivnim peptidazama i imaju kratko poluvrijeme eliminacije, ne prolaze krvno-modanu barijeru. Peptidni antagonisti su sporo otkrivani,ali danas su mnogi dostupni za eksperimentalne svrhe,a nalaze se i u razvoju kao terapijski agensi. Vani peptidni antagonisti koji se koriste kliniki obuhvataju nalokson, losarton i bosentan.Od proteina kao lijekovi se koriste: streptokinaza-tromboembolizam, asparaginaza-hemioterapija tumora, DNKaza- cistona fibroza, interferoni-hemioterapija tumora,multipla skleroza, eritropoetin-anemije, antitijela-infektivne bolesti.Od peptida kao lijekovi se koriste: kaptopril-hipertenzija i srana insuficijencija, oksitocin-indukcija poroaja, ACTH-dijagnoza insuficijencije bubrega, kalcitriol- Pagetova bolest kosti, insulin-Diabetes mellitus, somatostatin-akromegalija,tumori gastrintestinalnog trakta, ciklosporin-imunosupresija.

AZOT OKSIDAzot oksid djeluje putem:1. Spajanja sa hemom u gvanilat ciklazi, aktiviranja enzima, poveanja cGMP i sniavanje Ca2+;2. Spajanje sa hem grupama u drugim proteinima;3. Spajanje sa superoksidnim anjonom u citotoksini peroksinitritni anjon; 4. Nitrozilacija proteina, lipida i nukleinskih kiselina.Dejstva azot oksidaVaskularni efekti-endotelni sistem L-arginin/NO pokazuje toniku aktivnost u krvnim sudovima rezistencije, smanjujui periferni vaskularni otpor i na taj nain i sistemski krvni pritisak. Poveanje produkcije NO iz endotela moe dovesti do generalizovane vazodilatacije, to se deava u toku trudnoe.Neuralni efekti-NO je neadrenergiki neholinergiki neurotransmiter u mnogim tkivima i ima vanu ulogu u gornjim disajnim putevima, gastrointestinalnom traktu i kontroli erekcije penisa. NO uestvuje u kontroli razvoja neurona i sinaptike plastinosti CNS.Odbrana organizma-citotoksini i/ili citostatski efekti NO obuhvataju osnovne nespecifine odbrambene mehanizme organizma protiv brojnih patogena. Mehanizmi kojima NO oteuje patogene ukljuuju nitrozilaciju nukleinskih kiselina i vezivanje za enzime koji sadre hem u svojoj strukturi, kao to su enzimi u mitohondrijama ukljueni u elijsku respiraciju.Udisanje visokih koncentracija NO izaziva akutni pluni edem, ali koncentracije ispod 50 ppm nisu toksine. NO inhibira bronhokonstrikciju, ali glavno dejstvo udahnutog NO je vazodilatacija u pluima. Nitrovazodilatatori se ve dugo primjenjuju u terapiji. Dejstvo ovih lijekova ostvaruje se oslobaanjem NO iz njih. NO donori kao to je nitroprusid i organski nitrovazodilatatori dobro su proueni. Sildenafil potencira djelovanje NO u glatkom miiu corpora cavernosa. Koristi se za lijeenje erektilne disfunkcije, dok druga mogua dejstva kao to su u plunoj hipertenziji i gastrinoj stazi se ispituju. Inhibicija NO biosinteze ispituje se u bolestima u kojima je zapaena hiperprodukcija NO (npr.inflamacija i neurodegenerativna oboljenja).

LOKALNI HORMONI,ZAPALJENJE I IMUNE REAKCIJEHISTAMINHistamin je bazni amin koji nastaje iz histidina pod utjecajem histidin dekarboksilaze. U veim koncentracijama u organizmu prisutan je u pluima i koi, a u naroito visokim koncentracijama nalazi se u gastrointestinalnom traktu. Na elijskom nivou nalazi se u mastocitima i bazofilima, vezan za heparin. Histamin se iz mastocita oslobaa egzocitozom tokom upalnih ili alergijskih reakcija i to nakon interakcije komponenti komplementa C3a i C5a sa specifinim membranskim receptorima ili interakcijom antigena sa IgE antitijelima privrenim za elije.Histamin ostvaruje svoje djelovanje posredstvom specifinih receptora H1,H2 i H3, definisana prema dejstvu selektivnih antagonista. Selektivni antagonisti ovih receptora su mepiramin, cimetidin i tioperamid. Selektivni agonisti H2 i H3 receptora su dimaprit i (R)- metilhistamin.DejstvaGastrina sekrecija-histamin stimulie sekreciju eludane kiseline, ovo dejstvo je povezano sa patogenezom peptikog ulkusa.Efekti na glatku muskulaturu-histamin preko H1 receptora izaziva kontrakciju glatke muskulature ileuma, bronhija i bronhiola,kao i uterusa. Jedan je od glavnih medijatora koji uzrokuju smanjenje vazdunog protoka u prvoj fazi bronhijalne astme.Kardiovaskularni efekti-iri krvne sudove preko H1 receptora. Histamin poveava frekvencu i minutni volumen srca dejstvom na H2 receptore u srcu. Ubrizgan intradermalno, histamin izaziva trostruki odgovor: crvenilo, usljed lokalne vazodilatacije, otok-usljed direktnog dejstva na krvne sudove i vazodilatacije i crveni obru oko prve promjene-usljed aktivacije aksonskog refleksa u senzornim nervima koji otputaju peptidni medijator.Dejstva ne CNS- histamin je transmiter u CNS-u. Igra znaajnu ulogu u reakcijama preosjetljivosti tipa 1, kao to su alergijski rinitis i urtikarija. Glavna patofiziolka uloga histamina je uloga medijatora u nekim tipovima povraanja, koja se ostvaruje dejstvom u CNS-u, te stimulacija sekrecije eludane kiseline, koja se ostvaruje posredstvom H2 receptora.EIKOSANOIDIEikosanoidi se ne nalaze u tkivima kao prethodno stvoreni, ve nastaju de novo iz fosfolipida. Ukljueni su u kontrolu mnotva fiziolokih procesa i spadaju meu najvanije medijatore i modulatore upalnih reakcija. Glavni izvor eikosanoida je arahidonska kiselina. Glavni predstavnici eikosanoida su prostaglandini, tromboksani i leukotrieni.PROSTANOIDITermin prostanoidi obuhvata prostaglandine PG i tromboksane TX.Prostanoidi utiu na veinu tkiva, izazivajui veliki broj razliitih efekata: PGD2 izaziva vazodilataciju, inhibiciju agregacije trombocita, relaksaciju gastrointestinalne muskulature, relaksaciju uterusa. Potie iz mastocita i djeluje posredstvom DP-receptora. PGF2 izaziva kontrakciju miometrijuma. Djeluje posredstvom FP-receptora,smjetenih na glatkim miiima i u utom tijelu. PGI2 izaziva vazodilataciju, inhibiciju agregacije trombocita, sekreciju renina i natriurezu; Tromboksan A2 izaziva vazokonstrikciju i agregaciju trombocita; PGE2 ima sljedea dejstva: preko EP1 receptora izaziva kontrakciju bronhijalnih i gastrointestinalnih glatkih miia; preko EP2 receptora izaziva relaksaciju bronhijalne, vaskularne i GIT glatke muskulature; preko EP3 receptora izaziva inhibiciju sekrecije eludane kiseline, kontrakciju gravidnog uterusa i glatke muskulature GIT, inhibiciju lipolize i oslobaanje neurotransmitera autonomnog nervnog sistema.Prostanoidi se koriste u: ginekologiji i akuerstvu- za prekid trudnoe ( gemeprost ili misoprostol), za indukciju poroaja ( dinoproston ili misoprostol), kod postpartalnog krvarenja ( karboprost). Gastrointestinalni trakt-za prevenciju peptikog ulkusa kod pacijenata na terapiji NAIL ( misoprostol). Kardiovaskularni s ciljem odravanja prohodnosti ductus arteriosus-a, do hirurke korekcije defekta kod beba sa izvjesnim kongenitalnim sranim malformacijama ( alprostadil), za inhibiciju agregacije trombocita tokom hemodijalize,daje se epoprostenol. Oftamoloki- glaukom otvorenog ugla, daju se latanoprost kapi za oi.LEUKOTRIENILeukotrieni su proizvodi lipoksigenaznog puta metabolizma arahidonata. LTB4 djeluje posredstvom specifinih LTB4-receptora i izaziva adherenciju, hemotaksu i aktivaciju polimorfonukleara i monocita, stimulie proliferaciju makrofaga i limfocita i produkciju citokina u njima. Cisteinil-leukotrieni-specifini receptori za LTD4. Ostvaruju dejtsvo na nivou respiratornog sistema gdje uzrokuju kontrakciju bronhijalnih miia i na nivou kardiovaskularnog sistema gdje ukoliko se daju IV izazivaju kratkotrajan pad krvnog pritiska i konstrikciju malih koronarnih krvnih sudova.LTB4 se moe nai u inflamatornim eksudatima i prisutan je u tkivima u mnogim upalnim stanjima, ukljuujui reumatoidni atrtritis, psorijazu i ulcerativni kolitis. Antagonisti cisteinil leukotriena zarfirlukast i montelukast se koriste u lijeenju astme- prvi kao dodatak drugim antiasmaticima,a drugi u prevenciji akutnih napada.FAKTORI AGREGACIJE TROMBOCITA ( PAF)PAF se oslobaa direktno iz mnogih aktiviranih elija zapaljenja, pod utjecajem fosfolipaze A2 i djeluje posredstvom specifinih receptora smjetenih na razliitim ciljnim elijama. Ubrizgan lokalno izaziva ne samo lokalnu vazodilataciju i samim tim eritem, ve i poveanu vaskularnu permeabilnost i stvaranje otoka. PAF je moan hemotaksin za neutrofile i monocite i vaan je pri privlaenju eozinofila u bronhijalnu mukozu u kasnoj fazi astme. Kod trombocita izaziva promjenu oblika i oslobaanje sadraja granula, vaan je u procesima hemostaze i tromboze. PAF je takoe spazmogen glatke muskulature bronhija i ileuma.BRADIKININBradikinin je vazoaktivni peptid koji nastaje dejstvom enzima na proteinske supstrate nazvane kininogeni. Bradikinin izaziva vazodilataciju i poveava vaskularnu permeabilnost. Mona je supstanca za izazivanje bola,a ovo dejstvo se potencira prostaglandinima. Bradikinin izaziva spazam nekoliko tipova glatkih miia ukljuujui intestinalne miie i uterus. Takoe izaziva i stimulaciju transporta jona i sekrecije tenosti u epitelu vazdunih puteva i gastrointestinalnog trakta.Postoje sva tipa receptora za bradikinin, B1 i B2. B1-receptori igraju znaajnu ulogu u zapaljenju i hiperalgeziji. B2-receptori su prisutni kao sastavni dio mnogih normalnih eija i tkiva,a aktiviraju se bradikinom i kalidinom.NEUROPEPTIDINeuropeptidi osloboeni iz senzornih neurona doprinose upalnim reakcijama- ovaj fenomen poznat je kao neurogena inflamacija. Glavni peptidi ukljueni u ovaj proces su supstanca P, neurokinin A i CGRP. Supstanca P i neurokinin A djeluju na mastocite, pri emu se oslobaa histamin i drugi medijatori i izazivaju kontrakciju glatke muskulature i sekreciju mukusa, a CGRP je snaan vazodilatator. Neurogena inflamacija je ukljuena u patogenezu nekoliko upalnih stanja kao to su kasna faza astme, alergijski rinitis, upalne bolesti crijeva i neki tipovi artritisa.CITOKINITermin citokini se odnosi na proteinske i velike peptidne medijatore koji oslobaaju elije imunog sistema. Superfamilija citokina obuhvata: interleukine, hemokine, interferone, faktore stimulacije rasta kolonija, faktore rasta i faktore nekroze tumora. Citokini djeluju autokrinim i parakrinim mehanizmom. Na nivou ciljne eije oni se vezuju za specifine, visokoafinitetne receptore, pri emu se aktiviraju. Veina citokina djeluje na receptore sa kinaznom aktivnou. Citokine dijelimo u dvije grupe :1. Citokini ukljueni u indukciju imunog odgovora;2. Citokini ukljueni u efektornu fazu imunog/upalnog odgovora.Citokini efektorne faze obuhvataju: Proinflamatorni citokini- ovi citokini uestvuju u akutnim i hroninim upalnim reakcijama i procesima reparacije. Glavni proinflamatorni citokini su TNF- i IL-1. Razliiti faktori rasta citokina vani su u procesima popravke i ukljueni su u hronino zapaljenje. Antiinflamatorni citokini- ovdje spadaju oni citokini koji inhibiraju neke aspekte upalne reakcije. Oni mogu da inhibiraju stvaranje hemokina.HEMOKINIHemokini se definiu kao hemotaktiki citokini koji kontroliu migraciju leukocita. Hemokine svrstavamo prema hemijskoj strukturi u dvije glavne grupe : C-X-C i C-C hemokini.C-X-C hemokini djeluju na neutrofile i preteno su ukljueni u akutne upalne reakcije. C-C hemokini djeluju na monocite, eozinofile i druge elije, a preteno su ukljueni u hronine upalne reakcije. Smatra se da su promjene ili neodgovarajua ekspresija receptora za hemokine povezane sa nastankom multiple skleroze, nekih oblika kancera, reumatoidnog artritisa i nekih kardiovaskularnih bolesti. Promjene sistema hemokina su prisutne u nekim virusnim infekcijama u kojima virusi mogu da iskoriste ovaj sistem da srue odgovor domaina. INTERFERONIPostoje tri klase inerferona, oznaene kao IFN, IFN i IFN. IFN i IFN imaju antivirusnu aktivnost, dok IFN posjeduje u izvjesnoj mjeri i antitumorsko dejstvo. IFN ima ulogu u indukciji Th1 odgovora. IFN se koristi u lijeenju hroninog hepatitisa B i C, ispoljava odreena dejstva kod infekcije herpes zoster virusom,a koristi se i u prevenciji obine prehlade. IFN se koristi kod nekih pacijenata sa multiplom sklerozom. IFN se koristi u hroninim granulomatoznim bolestima,zajedno sa antibakterijskim lijekovima.IMUNOGLOBULININormalni humani imunoglobulin IgG, dobijen iz humane plazme, moe se koristiti kao supstituciona terapija u stanjima deficijencije antitijela, kao i za zatitu osjetljivih osoba od infekcije virusima hepatitisa A, morbila, parotitisa i rubeole. MONOKLONSKA ANTITIJELAMonoklonska antitijela su genetski projektovani imunoglobulini (IgG) koji reaguju sa specifinim molekulskim metama. Nekoliko monoklonskih antitijela se koristi u terapiji: Infliksimab-primjenjuje se kod reumatoidnog artritisa i Chronove bolesti; Baziliksimab-primjenjuje se u akutnom odbacivanje presaenih bubrega; Abciksimab- primjenjuje se u prevenciji koagulacije kod pacijenata podvrgnutih koronarnoj angioplastici; Daklizumab- primjenjuje se u akutnom odbacivanju presaenih bubrega; Palivusamab-primjenjuje se u lijeenju RSV infekcija kod djece; Gemtuzumab-primjenjuje se u lijeenju relapsa akutne mijeloidne leukemije; Alemtuzumab-primjenjuje se u lijeenju leukemije B elija; Rituksimab- primjenjuje se kod non-Hodgkinovog limfomaEtanercept je TNF receptor,primjenjuje se u terapiji reumatoidnog artritisa.

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI (NSAIL)Veina ovih lijekova ispoljava tri glavne vrste efekata:1. Antiiflamatorno dejstvo smanjanje vazodilatatornih prostaglandina smanjuje vazodilataciju i indirektno smanjuje edem. Akumulacija inflamatornih elija nije smanjena.2. Analgetiki efekat NSAIL su uglavnom efikasni protiv bolova koji su udrueni sa inflamacijom ili oteenjem tkiva, budui da oni smanjuju produkciju prostaglandina koji senzitiviu nociceptore prema medijatorima inflamacije, kao to je bradikinin. U kombinaciji sa opioidima, umiruju postoperativni bol. Njihova djelotvornost kod glavobolje moe biti posljedica izostanka vazodilatatornog efekta prostaglandina na cerebralne krvne sudove.3. Antipiretiki efekt smatra se da NSAIL djeluju antipiretiki uglavnom inhibicijom stvaranja prostaglandina u hipotalamusu (stvaraju se usred dejstva inflamatornog pirogena interleukin 1)Mehanizam dejstvaGlavno dejstvo NSAIL predstavlja inhibicija dejstva enzima ciklooksigenaze (COX) na metabolizam arahidonske kiseline u inflamatornim elijama (COX-2 izoenzimi), to rezultuje smanjenjem sinteze prostanoida. Zajedniki neeljeni efekti NSAILNeeljeni efekti koji u velikoj mjeri nastaju zbog inhibicije konstitutivnog kuepaziteljskog enzima ciklooksigenaze 1 uobiajni su posebno kod starijih osoba. To su dispepsija, dijareja (ali nekad opstipacija), munina i povraanje, a u nekim sluajevima krvarenje i eludca i ulceracije. Kone reakcije posebno su izraene kod terapije sa mefenaminskom kiselinom i sulindakom. Tip kone reakcije varira od blagog osipa, urtikarije i fotosenzitivnih reakcija do mnogo ozbiljnijih i potencijalno fatalnih bolesti. NSAIL kod osjetljivih pacijenata izazivaju akutnu bubrenu insuficijenciju koja je reverzibilna po prestanku uzimanja lijeka. To se deava zbog vazokonstrikcije izazvane noradrenalinom ili angiotenzinom. Ostali naaljeni efekti NSAIL su: poremeaj kotane sri i jetre.

ASPIRIN (ACETILSALICILNA KISELINA)Pored inflamacije aspirin se koristi i u veem broju drugih stanja: kardiovaskularni poremeaj antitrombocitno dejsvo, karcinom kolona i rektuma regularno i kontinuirano koritenje aspirina smanjuje rizik od karcinoma kolona, alzheimerova bolest, dijareja izazvana radijacijom. Brzo se resorbuje poslije oralne primjene; 75% metabolie se u jetri. Poluvrijeme eliminacije aspirina zavisit e od doze, ali zbog ireverzibilnog mehanizma dejstva lijeka, duina dejstva ne zavisi direktno od poluvremena eliminacije.Neeljeni efekti1. Salicilizam to je sindrom kojeg karakterie zujanje u uima, vrtoglavica, oslabljen sluh i ponekad munina i povraanje.2. Poslije primjene terapijskih doza uobiajno je krvarenje iz eludca, obino malog intenziteta.3. Poslije primjene toksinih doza javlja se dekonpenzovana respiratorna acidoza, plus metabolika acidoza to se posebno via kod djece.4. Aspirin se epidemioloki dovodi u vezu sa encefalitisom (Reyeov sindrom) ukoliko se daje djeci sa virusnom infekcijom.Aspirin opasno poveava efekt varfarina, to poveava rizik od krvarenja. Aspirin ometa dejstvo urikozurika kao to su probenecid i sulfinpirazon, prema tome aspirin ne bi trebalo koristiti u gihtu.PARACETAMOLParacetamol ispoljava jako analgetiko i antipiretiko dejstvo ali je antiinflamantorno dejstvo prilino slabo. Dobro se resorbuje poslije oralne primjene;maximalna koncetracija u plazmi postie se poslije 30 do 60 min. Metabolie se u jetri (poluvrijeme eliminacije iznosi 2 do 4 sata).

Neeljeni efektiToksine doze izazivaju ozbiljnu potencijalnu fatalnu hepatotoksinost, koja nastaje zbog saturacije enzima jetre koji normalno vre konjugaciju, pa se lijek konjuguje oksidazama sa mjeovitom funkcijom do N acetil p beznohinon imina. Ovaj metabolit, ukoliko se ne inktivie procesom konjugacije sa glutat ionom vezuju se za proteine elije i izazivaju njenu smrt. Agensi koji poveavaju koliinu glutationa (acetilcistein intravenski ili metionin oralno), ako se daju dovoljno brzo mogu sprijeiti oteenje jetre. AGENSI SELEKTIVNI PREMA CIKLOOSIGENAZI 2Kliniki se primjenjuju dva agensa: celekoksiv i rofekoksib. Oba su efikasna kod artritisa a pokazali su i analgetsku aktivnost kod bolova usljed dismenoreje. Bioloka raspoloivost rofekoksiba poslije oralne primjene iznosi preko 92%, a poluvrijeme eliminacije je oko 13 sati dok je kod celekoksiba 36% a poluvrijeme eliminacije 11 sati. Oba se metaboliu u jetri. Oba lijeka poveavaju arterijski krvni pritisak ako se primjenjuju sa antihipertenzivima.

ANTAGONISI HISTAMINAPostoje tri klase antagonista histamina: antagonisti H1, H2 i H3 receptora. Termin antihistaminik se odnosi na antagoniste H1 receptora koji su ukljueni u razliite inflamatorne i alergijske mehanizme.Antagonisti H1 receptora antihistaminici Klinika primjena: difenhidramin ispoljava znaajan antimuskarinski efekt, iako je njegov afinitet mnogo manji za muskarinske nego histaminske receptore. Pokazuje izvjesno lokalno anestetiko dejstvo; koristi se u kinetozama. Antihistaminici koriste se kod alergijskih reakcija ukljuujui alergijski rinitis, urtikariju, ujed insekata i preosjetljivost na ljekove. Prednost se daje ljekovima koji nemaju sedativno ili antagonistiko dejstvo na muskarinske receptore (npr. feksofenadin ili cetirizin). U obliku injekcija dodaju se adrenalinu koji se koristi u urgentnoj terapiji anafilaktikih reakcija. Prometazin ima izvjesno lokalno anestetiko dejstvo i prilino izraeno antimuskarinsko dejstvo; slabo antagonistiko dejstvo na - 1 receptore. Koristi se kao antiemetik, a injekcije mogu biti bolne. Hlorfenilamin potentni antagonist H1 receptora. Primjenjen u obliku injekcije moe izazvati prolaznu stimulaciju CNS-a. Mekvitazin potentni antagonist H1 receptora; minimalno antagonistiko dejstvo na muskarinske receptore. Visoke doze mogu da narue funciju CNS-a. Veina ovih antihistaminika dobro se resorbuje poslije orale primjene, dostie max efekt poslije jednog do dva sata. Metaboliu se u jetri i izluuju putem urina.Neeljeni efektiKada se koriste zbog sedativnog ili antiemetikodg dejstva javlja se vrtoglavica, zujanje u uima i umor. Velike doze mogu izazavati ekscitaciju i dovesti do pojave konvulzija kod djece. Periferni antimuskarinski efekti uvijek se smatraju neeljenim. Najee se javlja suhoa usta, a mogua je pojava i poremeaja vida, opstipacije i retencije urina.

LIJEKOVI U TERAPIJI GIHTAGiht je bolest metabolizma u kojoj je koncentracija urata u plazmi poviena zbog prekomjerne produkcije ili naruene ekskrecije purina. Karakterie se intermitentnim napadima akutnog artritisa izazvanim taloenjem kristala natrijum urata u sinoviji zglobova. Lijekovi koji se koriste u terapiji gihta mogu djelovati na sljedee naine: 1. Inhibicija sinteze mokrane kiselina ( alopurinol)2. Poveanje ekskrecije mokrane kiseline ( urikozurici)3. Inhibicija migracije leukocita u zglob (kolhicin)4. Opti antiinflamatarni i analgetski efekti (NSAIL)Alopurinol Smanjuje koncentraciju relativno nerastvorljivih urata i mokrane kiseline u tkivima, plazmi i urinu, dok se poveavaju koncetracije mnogo rastvorljivijih ksantina i hipoksantina. Depoziti kristala urata u tkivima nestaju, a stvaranje kamena u bubrezima je sprijeeno. Alopurinol je lijek izbora u dugotrajnoj terapiji gihta ali je neefikasan u terapiji akutnog napada i zapravo ga moe pogorati. Od neeljeih efekata mogu se javiti gastroinstinalni poremeaji i alergijske reakcije, ali iezavaju po prestanku primjene lijeka. Alopurinol poveava efekt merkatopurina, kao i azatioprina. UrikozuriciSu lijekovi koji poveavaju ekskreciju mokrane kiseline direktnim dejstvom na renalne tubule. Primjeri su probenecid i sulfinpirazon.KolhicinMoe se koristiti kako u prevenciji, tako i u poputanju akutnog napada. On sprijeava migraciju neutrofila u zglob. Vezuje se za tubulin, to dovodi do depolimerizacije mikrotubula i time se naruava pokretljivost elija. Od neeljenih efekata javljaju se munina, povraanje i abdomenalni bol. Moe se javiti teki oblik dijareje, a primjena velikih doza moe biti udruena sa gastrointestinalnim krvarenjem i oteenjem bubrega. ANTIREUMATICILijekovi u terapiji reumatoidnog oboljenja su NSAIL, antireumatici koji modifikuju bolest ARMB i anticitokini.Antiroumatici koji modifikuju bolest ARMBU ovu kategoriju ubrajaju se metotreksat, sulfasalazin, jedinjenja zlata, fenicilamin i hlorokin. ARMB popravljaju simptome i mogu da smanje aktivnost oboljenja u reumatoidnom artririsu, to se mjeri smanjenjem broja oteenih i bolnih zglobova procjeni bola i invalidnosti, artikularnog indeksa pri radiolokom pregledu i serumskih koncetracija proteina akutne faze i reumatoidnog faktora. Sulfasalazin dovodi do remisije u aktivnom reumatoidnom artritisu. Takoer se koristi u hroninom inflamatornom oboljenju crijeva. Moe da djeluje uklanjanjem toksinih kiseonikih metabolita koje stvaraju neutrofili. Predstavlja kombinaciju sulfonamida i salicilata. Slabo se resorbuje poslije oralne primjene. Uobiajni neeljeni efekti su gastrointestinalni poremeaj, nelagodnost i glavobolja. Ponekad je naruena resorpcija folne kiseline.Jedinjenja zlata su natrijum aurotiomalat i auranofin. Terapijski efekt jedinjenja zlata nastupa sporo, max se postie poslije 3 do 4 mjeseca. Bol i otok zglobova se smanjuju, a oteenje kostiju i zglobova usporava. Natrijum aurotiomalat daje se u obliku duboke IM injekcije; auranofin se primjenjuje oralno. Maksimalna koncetracija postie se nakon 2 do 6 sati. Neeljeni efekti su osip, ulceracije u ustima, proteinurija i krvni poremeaj. Penicilamin za njega se vjeruje da modifikuje reumatoidno oboljenje tako to djelimino smanjuje stvaranje IL 1 i / ili djelimino djeluje na sintezu kolagena tj. sprijeava sazrijevanje novosintetisanog kolagena. Poslije oralne primjene samo polovina doze se resorbuje. Izluuje se urinom. Terapija se poinje niim dozama a zatim se one postepeno poveavaju da bi se izbjegli neeljeni efekti. Najei neeljeni efekti su ospa i stomatitis i mogu se povui sa smanjenjem doze, kao i dozno zavisna trombocitopenija. Drugi poremeaj kotane sri apsolutne su indikacije za prekid terapije. Budui da penicilamin helira metale, ne smije se primjenjivati zajedno sa jedinjenjima zlata.Hlorokin uglavnom se koristi u prevenciji terapije malarije. Pokazano je da kod reumatoidnog artritisa izaziva remisiju, ali ne usporava progresiju oteenja. Farmakoloki efekti se ne javljaju prije mjesec dana, pa i vie od poetka primjene lijeka.Metotreksat je antagonist folne kiseline, posjeduje citotoksino i imunosupresivno dejstvo, kao i potentno antireumatoidno dejstvo. Obino je ARMB prvog izbora. Ispoljava bre dejstvo u odnosu na druge ARMB, a takoer ima i manje neeljenih efekata, iako fibroza plua moe biti problem.Terapija anticitokinima raspoloivi lijekovi su infliksimab i etanercept. Oni vezuju TNF i inhibiu njegovo dejstvo. Etanercept takoer vezuje limfotoksin- i moe biti od znaaja u terapiji juvenilnog artritisa. Etanercept primjenjuje se subkutano, dva puta sedmino. Infliksimab se koristi zajedno sa metotreksatom i daje se IV svaka dva mjeseca. Kod primjene infliksimaba mogua je pojava rekurentene tuberkuloze, a takoer postoje dokazi da dugotrajna primjena moe dovesti do razvoja antitijela protiv lijeka.Leflunomid relativno specifino inhibira aktivaciju T elija. Poveava metabolite koji inhibiraju de novo sintezu pirimidina inhibicijom dihidroorotat dehidrogenaze. Poslije oralne primjene dobro se resorbuje iz GIT-a. Meu neeljeim efektima su dijareja, poveani enzimi jetre i alopecija. IMUNOSUPRESIVILijekovi koji se koriste u cilju imunosupresije mogu se podjeliti na agense koji: Inhibiraju stvaranje ili dejstvo IL-2, npr. Ciklosporin, taktolimus; Inhibiraju ekspresiju gena za citokine, npr. Kortikosteroidi; Inhibiraju sitezu purina i pirimidina, npr. azatioprin, mikofrnolat mofetil; Blokiraju molekule na povrini T elija koji su ukljueni u proces signalizacije, npr. monoklonska antitjela.Imunosupresivi se koriste u terapiji autoimunih oboljenja, kao i u prevenciji i / ili terapiji odbacivanja transplantata. Ciklosporin potentan je imunosupresiv, ali per os bez efekta je kod akutne upalne reakcije. Ciklosporin ispoljava brojna dejstva na razliitim vrstama elija; dejstva relevantna za imunosupresiju su: Smanjena klonalna proliferacija T elija, primarno usljed inhibicije oslobaanja IL-2, a takoer usljed mogueg smanjenja ekspresije receptora za IL-2; Smanjena indukcija i klonalna proliferacija citotoksinih T elija od CD8+ prekursora T elija; Smanjena funkcija efektornih T elija u odgovoru posredovanom elijama; Izvjesno smanjenje odgovora B elija koje zavisno od T elija.Ciklosporin se vezuje za protein citosola nazvan ciklofilin. Ciklosprin se moe dati oralno ili putem IV infuzije. Poslije oralne primjene, max koncetracija u plazmi obino se postie poslije 3 do 4 sata. Metabolizira se u jetri. Ciklosporin se akumulira u veini tkiva u koncetraciji 3 do 4 puta veoj od koncetracije u plazmi. Najei i najopasnij neeljeni efekt je nefrotoksinost. Takoer se mogu javiti hepatotoksinost i hipertenzija.Takrolimus je makrolidni antibiotik sa slinim mehanizmom dejstva kao ciklosporin, ali je znaajno jai. Glavna razlika u odnosu na ciklosporin je u tome da unutranji receptor za ovaj lijek nije ciklofilin, ve protein nazvan FKBP. Kompleks takrolimus FKBP inhibie kalcineurin. Moe se primjenjivati oralno ili u obliku IV injekcije. Poluvrijeme eliminacije je oko 7 sati. Vea je incidencija nefrotoksinih i neurotoksinih efekata u odosu na ciklosporin, dok je incidencija hirzuitizma manja.Glikokotrikoidi su imunospresivi uglavnom zbog toga to sprijeavaju klonalnu proliperaciju T elija, smanjuju transkripciju gena za IL-2; meutim oni takoer smanjuju transkripciju mnogih drugih gena za citokine kako u induktornoj tako i u efektornoj fazi imunog odgovora. Ovi efekti na transkripciju odigravaju se putem inhibicije dejstva transkripcionih faktora.Azatioprin ometa sintezu purina i ispoljava citotoksino dejstvo. iroko se koristi u cilju imunosupresije, posebno u kontroli odbacivanja tkiva poslije transplatacije. Ovaj lijek se metabolie do merkatopurina, purinskog analoga koji inhibie sintezu DNK. Obje imune reakcije, ona koja je posredovana elijama i ona koja je posredovana antitjelima, deprimirane su pod dejstvom ovog lijeka zbog toga to on inhibira klonalnu proliferaciju u indukcionoj fazi imunog odogovora djelujui citotoksino na elije u diobi. Glavni neeljeni efekt je depresija kotane sri. Ostali toksini efekti su munina i povraanje, erupcije na koi i blaga hepatotoksinost.Nikofenolat mofetil je polusintetski derivat gljivinog antibiotika. U tijelu se konvertuje u mikofenolnu kiselinu, koja inhibiui inozin monofosfat dehidrogenazu, sprijeava prolifelaciju T i B limfocita i smanjuje stvaranje citotoksinih T elija. Dobro se resorbuje poslije oralne primjene, a neeljeni GIT efekti su uobiajni. Monoklonska antitijela basiliksimab i daklizub su monoklonska antitijela protiv lanca IL-2 receptora. Ispoljavaju imunosupresivno dejstvo blokadom ovog receptora na T elijama. Primjenjuju se u obliku IV infuzije i mogu izazvati ozbiljne reakcije preosljetljivosti.