Hemocromatosis

Medicine. 2012;11(19):1153-61 1153

Hemocromatosis: etiopatogenia, diagnstico y estrategia teraputicaI. Ortiz Polo, J.M. Paredes Arquiola, A. Lpez Serrano y E. Moreno-OssetServicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

ResumenLa hemocromatosis hereditaria (HH) engloba varios trastornos hereditarios caracterizados por un aumento de la absorcin intestinal de hierro, y una acumulacin posterior en los tejidos. La mayo-ra de los pacientes (aproximadamente el 90%) con HH tienen mutaciones en el gen HFE. Aproxi-madamente el 95% de las personas con HH con mutacin HFE son homocigotos para la mutacin C282Y. Estudios poblacionales indican que la mutacin C282Y tiene una penetrancia incompleta. Las mutaciones en los genes relacionados con el hierro que codifican la hemojuvelina, hepcidina, ferroportina, receptor de transferrina 2 y la ferritina constituyen las HH no relacionadas con el gen HFE. En HH-HFE el exceso de hierro se deposita preferentemente en el citoplasma de las clulas de los mltiples rganos, incluyendo el hgado, pncreas, corazn, glndulas endocrinas, la piel y las articulaciones. Los sntomas estn relacionados con el dao de estos rganos. El diagnstico incluye estudios del metabolismo del hierro, pruebas genticas y biopsia heptica para evaluar la concentracin de hierro heptico y el grado de lesin heptica. Las flebotomas previenen y revier-ten la acumulacin del exceso de hierro y son el tratamiento de eleccin.

AbstractHemochromatosis: pathogenesis, diagnosis and therapeutic strategy

Hereditary hemochromatosis (HH) constitutes several inherited disorders characterized by an increased intestinal absorption of iron with its subsequent accumulation in tissues. Most (approximately 90%) patients with HH have mutations in HFE. Aproximately 95% of persons with HFE-related HH are homozygous for the C282Y mutation. Population studies indicate that the penetrane of the C282Y mutation is incomplete. Mutations in the iron-related genes encoding for hemojuvelin, hepcidin, ferroportin, trasnferrin receptor 2 and ferritin result in non-HFE related HH. In HFE-related HH the excess iron is preferentially deposited in the cytoplasm of parenhymal cells of varios organs, including the liver, pancreas, heart, endocrine glands, skin and joints. Symptoms are related to damage of this organs. The diagnosis includes iron studies, genetic testing and liver biopsy to assess the hepatic iron concentration and degree of liver injury. Because phlebotomy prevents and reverses the accumulation of excess iron, is the treatment of choice.

Palabras Clave:

- Hemocromatosis

- Hierro

- Hepcidina

- Gen HFE

- Mutacin

- Flebotoma

Keywords:

- Hemochromatosis

- Iron

- Hepcidin

- HFE gene

- Mutation

- Phlebotomy

ACTUALIZACIN

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Introduccin

En sentido estricto, el trmino hemocromatosis denota el trastorno producido por la acumulacin patolgica de hierro (Fe) en el organismo. En la prctica clnica, este trmino se reserva para denotar aquellas situaciones en las que la acu-mulacin de Fe es debida a un trastorno congnito de su metabolismo (hemocromatosis hereditaria [HH]). La acu-mulacin de Fe, por otra parte, puede ser secundaria a otras causas, en cuyo caso se denomina sobrecarga frrica secun-daria.

Hemocromatosis hereditaria

Es un sndrome caracterizado por una absorcin intestinal excesiva de Fe que establece un estado de sobrecarga frrica en distintos rganos, especialmente hgado, corazn y pn-creas, de carcter progresivo, causando un deterioro anat-mico y funcional de dichos rganos. Es el defecto gentico ms frecuente en la poblacin de raza blanca y se transmite en la mayor parte de los casos por herencia autosmica rece-siva.

Clasificacin

La HH incluye diferentes formas clnicas que responden a dis-tintos tipos de alteraciones genticas; todas ellas comparten una absorcin intestinal de Fe anormalmente elevada y, adi-cionalmente, los cuatro tipos con herencia recesiva comparten unos niveles bajos de hepcidina urinaria y plasmtica. En la tabla 1 se detallan las diferentes formas clnicas de la HH.

Hemocromatosis hereditaria relacionada con el gen HFE o tipo IEst causada por una mutacin del gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6. El significado del acrnimo HFE proviene de la contraccin del trmino en ingls rela-cionado con HLA-H que es la regin del sistema HLA cer-cano al gen que codifica la protena, y FE como smbolo del Fe. Se transmite de forma autosmica recesiva. Con una pre-valencia de 1/200-300 habitantes caucsicos, este es el tipo ms frecuente de HH, constituyendo ms del 90% de los casos1. Las mutaciones del gen HFE que originan la HH tipo I pueden adoptar las siguientes formas:

MutacinhomocigotaC282Y.El 90-95% de los pacientes con HH tipo I tienen una mutacin homocigota del gen HFE, por la que la protena resultante tiene sustituida una tirosina por una cistena en la posicin 282 (C282Y).

Esta mutacin tiene una gran variabilidad geogrfica, siendo muy frecuente en Estados Unidos, Gran Bretaa, Francia, Canad y Australia.

MutacinheterocigotaH63D/C282Y.El 5% de los pa-cientes con HH tipo I son homocigotos compuestos (C282Y en un alelo y en el otro alelo la mutacin H63D). En esta ltima, el aminocido aspartato ha sido sustituido por la his-

tidina en la posicin 63. Esta variante es ms frecuente en la Europa mediterrnea y en la India, y es responsable de so-brecarga moderada de Fe y de baja penetrancia.

OtrasmutacionesHFE.En casos aislados, se han detectado otras mutaciones como la S65C, donde la cistena es sustitui-da por la serina en la posicin 65, y se ha relacionado con sobrecarga frrica cuando se asocia con la mutacin C282Y en el otro alelo2.

Hemocromatosis hereditaria no relacionada con el gen HFE En los casos restantes (10%) la excesiva absorcin intestinal de Fe es causada por mutaciones de otros genes, como el de ferroportina, hemojuvelina (HJV), hepcidina (HAMP) o del receptor de la transferrina 2(TfR2)3.

Como en la mutacin del gen HFE, la mutacin de cual-quiera de estos genes ocasionar una disminucin en la pro-duccin de HAMP y, como consecuencia, se producir una liberacin inadecuada de Fe desde los macrfagos y entero-citos al plasma. En este grupo de HH se incluyen los siguien-tes tipos:

Hemocromatosis hereditaria tipo II o juvenil.La HH juvenil puede ser debida a una mutacin del gen HJV, dando lugar a la HH tipo IIa, o a una mutacin de la HAMP (gen HAMP [hepcidin antimicrobial peptide]) que origina la HH tipo IIb. En ambas, la herencia es autosmica recesiva. En la HH tipo IIa la mutacin se localiza en el cromosoma 1q21 y en la HH tipo IIb en el cromosoma 19q13.

Las mutaciones de los genes HJV y HAMP originan las formas clnicas ms agresivas de HH. Afectan a nios o adul-tos jvenes de menos de 30 aos, de ambos sexos. Se presen-tan en sujetos de raza blanca y procedencia europea, y se caracterizan clnicamente por originar hipogonadismo hipo-gonadotropo, cardiomiopata, hepatomegalia, cirrosis hep-tica y pigmentacin melnica de la piel.

HemocromatosishereditariatipoIII.Se produce por mu-tacin del receptor 2 de la transferrina (TfR2), localizado en el cromosoma 7q22. Clnicamente es similar a la HH tipo I,

TABLA 1Clasificacin de los sndromes de hemocromatosis hereditaria (HH)

HH relacionada con el gen HFE o HH tipo I

Mutacin homocigota C282Y

Mutacin heterocigota H63D/C282Y

HH no relacionada con el gen HFE

HH tipo II o HH juvenil

Mutacin hemojuvelina (HJV). HH tipo IIa

Mutacin hepcidina. HH tipo IIb

HH tipo III, asociada al receptor 2 de la transferrina (TfR2)

HH tipo IV, mutacin de la ferroportina (SLC40A1)

HH tipo V, mutacin de la H-ferritina

Sobrecarga de hierro en frica Subsahariana

Miscelnea: otras formas de HH

HH asociada a la mutacin del gen transportador metal divalente 1(DMT1)

Atransferrinemia congnita

Aceruloplasminemia hereditaria

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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNSTICO Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

con transmisin autosmica recesiva. Esta mutacin se ha detectado sobre todo en familias con consanguinidad del sur de Italia, aunque tambin se ha identificado en Japn, Portu-gal y Francia.

Hemocromatosishereditaria tipo IVpormutacindelgendelaferroportina(SLC40A1).Esta variante se trans-mite de forma autosmica dominante. El defecto gentico se halla en el gen de la ferroportina (SLC40A1 [solute carrier family 40-iron regulated transporter, member 1]), localizado en el cromosoma 2q32. Existe una alteracin del mecanismo de liberacin del Fe desde el macrfago, ocasionando retencin y depsito de Fe en los tejidos pero con un dficit de Fe plasmtico.

En estos enfermos es muy comn que la tasa de ferritina en sangre est muy elevada, sin que se acompae de un au-mento de la saturacin de la transferrina. La hemoglobina puede estar disminuida en sangre.

Es muy caracterstico el aumento de Fe en las clulas del sistema retculo endotelial (SRE) localizadas en el hgado y sobre todo en el bazo. En la analtica se observa anemia fe-rropnica leve.

HemocromatosishereditariatipoVpormutacindelaH-ferritina.La ferritina est compuesta por las subunidades L y H y tiene un papel importante en el almacenamiento y distribucin intracelular del Fe.

Esta mutacin, de transmisin autosmica dominante, se describi en el ao 2001 en una familia japonesa que presen-taba hiperferritinemia, aumento del Fe srico y de la satura-cin de la transferrina, as como siderosis a nivel de los hepa-tocitos de las reas 1 y 2 de lobulillo heptico4.

Sobrecarga de hierro en el frica SubsaharianaSobrecarga frrica que ocurre en los africanos subsaharianos, atribuida al consumo de dietas muy ricas en Fe, sobre todo al beber cervezas fermentadas en recipientes de Fe no galvani-zado. Sin embargo, en los ltimos aos se ha demostrado que adems de este factor diettico existe un factor gentico, no relacionado con el HFE, que est implicado en la patogenia de esta sobrecarga de Fe5.

MiscelneaOtras variantes poco frecuentes de sobrecarga hereditaria de Fe incluyen:

Mutacindel transportadordemetales divalente 1.El transportador de metales divalente 1 (DMT1) (divalent metal transporter 1) se localiza en el borde en cepillo intestinal y adems presenta el Fe a las clulas eritrocitarias precursoras. La mutacin homocigota de su gen regulador E399D, en la que el aminocido aspartato ha sido sustituido por cido glu-tmico, limita la disponibilidad de Fe para los precursores eritocitarios y la anemia microctica grave resultante estimu-la la absorcin intestinal del Fe diettico mediada por el DMT16.

Atransferrinemiacongnita.Es una enfermedad rara con-secuencia de la mutacin en el gen de la transferrina. Dispo-

nemos de pocos estudios genticos de esta enfermedad en el hombre. La enfermedad se transmite de forma autosmica recesiva, originando intensa ferropenia y aumento muy mar-cado de la ferritina srica, junto a niveles de transferrina muy bajos o indetectables7.

Aceruloplasminemiahereditaria.Esta enfermedad rara se transmite de forma autosmica recesiva, y se debe a una mu-tacin en el gen de la ceruloplasmina, localizado en el cro-mosoma 3, que ocasiona la prdida de funcin o la desapari-cin de la ceruloplasmina plasmtica. La ceruloplasmina es esencial para la oxidacin del Fe y para que la transferrina pueda transportar el Fe hasta los rganos donde es necesario. En ausencia de ceruloplasmina, el Fe no puede ser transpor-tado por la transferrina, y queda retenido en las clulas del SRE, depositndose en los tejidos (hgado, pncreas, sistema nervioso central, etc.)8.

En la tabla 2 se muestran las caractersticas de los princi-pales tipos de HH de acuerdo al registro OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) que constituye una base de da-tos que cataloga todas las enfermedades conocidas con un componente gentico. En el presente artculo se expondrn preferentemente los aspectos ms relevantes de la HH tipo I dada su mayor frecuencia.

Etiopatogenia

La caracterstica principal de la HH es un incremento en la absorcin intestinal de Fe9. La homeostasis del Fe depende estrechamente de las necesidades fisiolgicas del organis-mo, que son aproximadamente 1 mg al da. La absorcin de la forma inica del Fe a travs del enterocito ocurre me-diante dos pasos: en primer lugar, se produce la captacin del Fe diettico a travs de la membrana apical y a continua-cin es transferido al plasma a travs de la membrana baso-lateral. Antes de la captacin, el Fe inico requiere reducir-se de la forma frrica a la ferrosa, mediante las reductasas frricas que se expresan en la superficie luminal de los ente-rocitos duodenales. El Fe ferroso cruza la membrana apical usando el transportador DMT1. El Fe captado por el ente-rocito se almacena en su interior como ferritina y se excreta con las heces o bien se transfiere a travs de la membrana basolateral al plasma mediante el transportador denomina-do ferroportina, una vez que el Fe ha sido oxidado a su for-

TABLA 2Caractersticas de los principales tipos de hemocromatosis hereditaria (HH) de acuerdo al registro OMIM (Online Mendenlian Inheritance in Man)

OMIMTipo 1 Tipo 2 A Tipo 2 B Tipo 3 Tipo 4

235200 602390 613313 604250 606069

Mutacin gen HFE HJV HAMP TfR2 SLC40A1

Herencia Recesiva Recesiva Recesiva Recesiva Dominante

Dcada de inicio 4.a o 5.a 2.a o 3.a 2.a o 3.a 4.a o 5.a 4.a o 5.a

Clnica principal Hepatopata Endocrina Endocrina Hepatopata Hepatopata

Curso clnico Leve Grave Grave Leve Leve

HFE: gen de la hemocromatosis; HJV: gen de la hemojuvelina; HAMP: gen de la hepcidina; TfR2: gen del receptor 2 de la transferrina; SLC40A1: gen de la ferroportina.

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ma frrica por la ferroxidasa he-faestina. A continuacin el Fe pasa a la circulacin, unindose a la transferrina. Esta ltima interac-ciona con su receptor en los hepa-tocitos, el receptor de la transferri-na (TfR), para depositar el Fe que transporta en sangre.

En los pacientes con HH se ha detectado un incremento de la tasa de Fe que se extrae de la dieta, un incre-mento de la ferroportina y un aumen-to en la expresin del DMT1.

Se han propuesto dos mecanis-mos por los que la protena de la hemocromatosis regula la absorcin intestinal de Fe. Uno de ellos se re-laciona con el papel que se asigna a las clulas de las criptas duodenales como sensoras del contenido corpo-ral de Fe. La protena HFE junto con 2-microglobulina forma un complejo en las criptas de los ente-rocitos duodenales con los recepto-res de transferrina-1 (TfR1); este complejo se consideraba el respon-sable principal de la regulacin de la absorcin del Fe procedente de la dieta, pero en la actualidad esta teo-ra ha perdido vigencia a partir del descubrimiento del papel de la HAMP en esta regulacin.

La HAMP es la principal hormo-na reguladora de la absorcin del Fe10. Es un pptido de 25 aminocidos producido por el hgado que posee propiedades antimicrobianas, de ah su nombre (hepatic bactericidal pro-tein). Est codificada por el gen HAMP y los genes HFE, HJV y TfR2 regulan su formacin y su respuesta. La HAMP se une a la ferroportina, localizada tanto en el enterocito como en el macrfago, se une a ella y causa su degrada-cin11. De esta forma, la HAMP a travs de la disminucin de la acti-vidad de la ferroportina produce el secuestro celular de Fe en las clu-las delSRE y en los enterocitos duodenales, disminuyendo la absorcin del Fe de la dieta.

En condiciones fisiolgicas, la HAMP es producida por los hepatocitos en respuesta a la inflamacin, a la sobrecarga de Fe y a la interleuquina 6, actuando, por lo tanto, como reactante de fase aguda. Disminuye en la hipoxia o cuando au-mentan las necesidades de eritropoyesis12.

Cuando se produce la mutacin gentica (HFE, HJV y TfR2), disminuye la produccin de HAMP, lo que conllevar el aumento de la absorcin intestinal de Fe, liberacin del Fe

retenido en las clulas del SRE y a continuacin depsito de Fe en los tejidos y dao tisular.

En la figura 1 se esquematizan estos aspectos de la pato-genia de la HH tipo 1.

Penetrancia clnica del defecto gentico

La penetrancia es la proporcin de individuos que presenta un cambio gentico determinado y padecen la enfermedad13.

HJV

HJV

HFE

HFE

HAMP

HAMP

TfR2

TfR2

Hepcidina

Fe

Ferritina-Fe

Ferritina-Fe

FerroportinaFerroportina

Hgado

Hgado

Macrfago

Macrfago

Plasma

Plasma

Enterocito

Enterocito

Condiciones normales

Hemocromatosis hereditaria tipo I

Fig. 1. Patogenia de la hemocromatosis hereditaria. En sujetos sanos, la hepcidina secretada por el hgado modula la tasa de hierro (Fe) liberada desde los macrfagos y enterocitos. Los genes HFE, TfR2, HJV regulan la respuesta de la hepcidina. La mutacin del gen HFE ocasiona un dficit de hepcidina y una liberacin inapropiada de hierro desde los macrfagos y desde los enterocitos al plasma.

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La susceptibilidad gentica de la forma ms frecuente de HH (HH por homocigosis C282Y del gen HFE) se observa en aproxima-damente una de cada 250 personas caucsicas. La expresin fenotpica se produce en aproximadamente el 70% de los homocigotos C282Y, y menos del 10% de los homocigotos C282Y desarrollan una sobrecarga de Fe lo suficientemente intensa como para originar dao orgnico. Es imposible predecir si un homo-cigoto C282Y expresar la enfer-medad fenotpica.

Clnica de la hemocromatosis hereditaria

Las manifestaciones clnicas tpicas de la HH, descritas en los estudios ms antiguos, son cirrosis heptica, diabetes mellitus y la pigmentacin de la piel (la llamada diabetes broncea-da). En estas series, la enfermedad era ms frecuente en los hombres y se manifestaba 10 aos antes que en las mujeres, debido al efecto pro-tector de las prdidas menstruales de Fe. En la actualidad, la mayora de los pacientes estn asintomticos, y se llega al diagnstico debido al ha-llazgo de resultados anormales del metabolismo frrico en anlisis ruti-narios o por haberse realizado un cribado familiar; lgicamente, cuan-do los pacientes se identifican en estudios de cribado, la edad de diagnstico para hombres y mujeres es similar.

La enfermedad sintomtica se caracteriza por una o va-rias de las siguientes manifestaciones: astenia, dolor en el cuadrante superior derecho abdominal, artralgias, condro-calcinosis, impotencia, disminucin de la libido y sntomas de insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus.

Entre los hallazgos de la exploracin fsica destacan he-patomegalia, hiperpigmentacin cutnea, artritis (especial-mente de la segunda y tercera articulacin metacarpofalngi-ca), hipogonadismo y alteraciones cardiacas14.

Los sntomas y signos de la enfermedad se producen como consecuencia del depsito progresivo de Fe en distintos rga-nos: hgado, pncreas, corazn, articulaciones, hipfisis.

Diagnstico

El diagnstico de la HH se basa en demostrar la existencia de sobrecarga frrica tanto en la sangre como en los rganos, especialmente el hgado.

En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnstico de la HH.

Determinaciones de laboratorio El diagnstico de la enfermedad se basa en detectar la exis-tencia de un aumento de las reservas de Fe, tambin llamado manifestacin fenotpica, mediante la determinacin de la capacidad de fijacin de Fe de la transferrina (estimada por el ndice de saturacin de la transferrina [IST]) y la determi-nacin de la ferritina srica. Un IST igual o mayor al 45% es el marcador fenotpico ms precoz de HH, precediendo a la ele-vacin de la ferritina y a la alteracin de las transaminasas15,16.

La ferritina srica tiene una tasa elevada de resultados falsos positivos debido a que se eleva en pacientes con otras enfermedades crnicas inflamatorias o neoplsicas y en he-patopatas con actividad necroinflamatoria, como la enfer-medad heptica alcohlica (EHA), la hepatopata crnica por virus C (HVC), la hepatopata crnica por virus B (HVB), hgado graso no alcohlico (HGNA) y la porfiria cutnea tarda (PCT). De hecho, en general, la sobrecarga de Fe no es la causa ms comn de un nivel de ferritina elevada. Asimis-

Fin de evaluacin

Ferritina < 1.000 g/ly transaminasas

normales

Ferritina > 1.000 g/ly transaminasas

elevadas

Biopsia heptica y/o

Flebotomas

Flebotomas

C282Y/C282Y

Excluir enfermedades hematolgicas

Excluir enfermedades hepticas

Biopsia heptica y/o

Flebotomas

Genotipo HFE

ISTFerritina

Paciente sintomtico

IST < 45%Ferritina normal

IST > 45%

Ferritina elevada

Paciente asintomtico

Adultos familiares de primer grado de pacientes con HH

C282Y/H63DC282Y/salvajesalvaje/salvajeH63D/H63D

Fig. 2. Algoritmo diagnstico-teraputico de la hemocromatosis hereditaria. El diagnstico inicial se realiza mediante los marcadores sricos de sobrecarga frrica: el ndice de saturacin de la transferrina (IST) y la ferritina. Un IST menor del 45% con una ferritina normal excluye el diagnstico de sobrecarga frrica. La deteccin de IST 45% y una ferritina elevadas nos obligan a realizar a continuacin un anlisis del geno-tipo HFE. Si el paciente presenta el genotipo C282Y se confirma el diagnstico de hemocromatosis heredita-ria (HH) tipo I y entrar en un programa de flebotomas. Si el paciente tiene unos niveles de ferritina srica > 1.000 g/l o elevacin de transaminasas, deber realizarse una biopsia heptica para descartar la existen-cia de fibrosis avanzada o cirrosis heptica. De otra manera, si en el anlisis del genotipo el paciente tiene cualquier otro genotipo distinto del homocigoto C282Y, deben investigarse otras causas de sobrecarga frri-ca. Los adultos familiares de primer grado de pacientes con HH debern realizarse un estudio del genotipo HFE.

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mo, la ferritina es tambin un factor predictor de fibrosis heptica avanzada y cirrosis en pacientes con HH, de forma que niveles de ferritina srica superiores a 1.000 g/l apoyan la existencia de cirrosis17. Unos niveles de ferritina en suero superiores a 1.000 g/l y/o una elevacin de transaminasas predicen la presencia de cirrosis en el 80% de los pacientes homocigotos C282Y18.

La valoracin fenotpica est indicada en aquellos sujetos pertenecientes a grupos de alto riesgo de padecer HH19:

1. Familiares de pacientes diagnosticados de HH.2. Pacientes con sospecha de afectacin de rganos por el

depsito de Fe.3. Pacientes con deteccin bioqumica y/o alteraciones

radiolgicas sugestivas de sobrecarga de Fe.Cuando hay alteracin de los marcadores fenotpicos se

debe realizar un estudio de los marcadores genotpicos, defi-nidos por la ocurrencia familiar de homocigosis C282Y o heterocigosis compuesta C282Y/H63D20.

En la tabla 3 se muestran los valores del metabolismo del Fe en sangre e hgado, tiles para el diagnstico de HH, en sujetos sanos y pacientes con HH asintomticos y sintomticos.

Biopsia hepticaDesde que se dispone del anlisis gentico de la mutacin HFE, la biopsia heptica tiene un papel se-cundario en el diagnstico de la enfermedad, y su principal aplica-cin es con fines pronsticos. La identificacin de cirrosis va a mo-dificar el tratamiento clnico de los pacientes, porque a partir de ese momento se debe realizar un criba-do de varices esofgicas y de carci-noma hepatocelular (CHC).

En los pacientes homocigotos C282Y se debe realizar una biopsia cuando haya elevacin de transaminasas hepticas o un nivel de ferritina srica superior a 1.000 g/ml en ausencia de consumo de alcohol. Los pacientes con elevacin del IST y fe-rritina srica que carecen de homocigosis C282Y deben ser con-siderados para el diagnstico mediante biopsia heptica si tienen niveles elevados de enzimas hepticas u otra evidencia clnica de enfermedad heptica con un fin sobre todo diagnstico.

El estudio histolgico de la muestra heptica obtenida requiere que esta sea sometida a las tinciones de hematoxili-na-eosina, tricrmico de Masson y azul de Perls para evaluar el grado y la distribucin celular de los depsitos de Fe. Para cuantificar la concentracin heptica de Fe (CHH) se nece-sita una muestra de 4 mg de tejido heptico seco. Existen distintos mtodos para evaluarlo, uno de ellos (sistema Batts-Ludwig) utiliza una estimacin de la proporcin de los hepa-tocitos que se tien por contener Fe. La clasificacin de los rangos de tincin vara del grado 1 al 4, siendo el grado 4 el que representa un depsito panlobulillar.

El ndice de Fe heptico (IHH) cuantifica la tasa de acu-mulacin de Fe heptico dividiendo la CHH (en mol/g) por la edad del paciente en aos. La mayora de los pacientes homocigotos con HH tienen un IHH > 1,9 mol/g al ao, mientras que los pacientes con otras enfermedades crnicas tienen un IHH < 1,9 mol/g/ao21,22.

La disponibilidad de las pruebas genticas ha demostrado que la expresin fenotpica de la homocigosis puede ocurrir con un IHH mucho menor y, por lo tanto, este parmetro ya no se utiliza rutinariamente.

En el examen histolgico de la biopsia heptica se obser-va depsito de Fe en los hepatocitos, preferentemente de la zona periportal (zona acinar 1) con disminucin del gradien-te hacia la regin central (zona acinar 3). A medida que au-menta la sobrecarga frrica, aparecen ndulos siderticos que son agregados de clulas de Kupffer, depsito de Fe en clulas epiteliales biliares y fibrosis en los tractos portales. En la figura 3 se muestra el parnquima heptico tras tincin de Perls de un paciente con HH tipo I.

En pacientes con la enfermedad de la ferroportina hay datos distintivos en la biopsia heptica, ya que el depsito de Fe se produce principalmente en el SRE, o bien puede pre-sentar un patrn mixto con depsito en los hepatocitos y en las clulas reticuloendoteliales sin predominio periportal.

Fig. 3. A. Muestra de biopsia heptica (100 HPF) tras tincin de Perls de un paciente con hemocromatosis here-ditaria tipo I. El crculo abarca el rea ampliada. B. Ampliacin (400HPF) de la zona circunscrita en A, donde se observa el lobulillo heptico con depsito frrico intracitoplasmtico en los hepatocitos.

A B

TABLA 3Valores del metabolismo del hierro en sujetos sanos y en pacientes con hemocromatosis hereditaria (HH) dependiendo de la presencia/ausencia de enfermedad y de manifestaciones clnicas

Sujetos sanosPacientes con HH

Asintomticos Sintomticos

Hallazgos en sangre

Fe srico (g/dl) 60-80 150-280 180-300

IST (%) 20-50 45-100 80-100

Ferritina srica (g/l)

Hombres 20-200 150-1.000 500-6.000

Mujeres 15-150 120-1.000 500-6.000

Hallazgos en el hgado

Concentracin heptica de hierro

g/g de peso seco 300-1.500 2.000-10.000 8.000-30.000

mol/g de peso seco 7-27 36-179 140-550

ndice de Fe heptico* < 1,0 > 1,9 > 1,9

Histologa heptica

Tincin de Perls 0-1+ 2+ a 4+ 3+,4+

Fe: hierro srico; HH: hemocromatosis hereditaria; IST: ndice de saturacin de la transferrina.*El ndice de hierro heptico representa el cociente de la concentracin heptica de hierro (en /g de peso seco) y la edad del paciente (en aos).

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En otras patologas hepticas que asocian un depsito incrementado de Fe, tales como EHA, HGNA, HVC, HVB la distribucin del Fe es panlobular y generalmente leve (1 + a 2 +), con depsito de Fe en las clulas de Kupffer y en los hepatocitos.

Mtodos de diagnstico no invasivoResonanciamagntica.Debido a las propiedades paramag-nticas del Fe, esta tcnica permite cuantificar el CHH.

Es el mejor mtodo diagnstico no invasivo, y tiene una exce-lente correlacin inversa con el CHH, con una sensibilidad del 84-91% y una especificidad del 80-100% segn el punto de corte del CHH. Puede confirmar el diagnstico, es capaz de distinguir entre la HH primaria y las formas secundarias de sobrecarga frrica, puede determinar la gravedad de la lesin y monitorizar el efecto del tratamiento, con la ventaja aadida de que puede detectar lesiones neoplsicas pequeas hepticas23. Adems aporta informacin veraz sobre el grado de fibrosis heptica, eneste aspecto ofrece una sensibilidad del 100% con una especificidad del 67%. No obstante, slo tiene utilidad en la estimacin de la fibrosis cuando la biopsia heptica est contraindicada24.

En la figura 4 se muestra una imagen de resonancia mag-ntica de un paciente con HH y hepatocarcinoma multino-dular.

Elastografa.La elastrografa se ha introducido en los lti-mos aos como un mtodo no invasivo eficaz en la valora-cin de la fibrosis de diferentes hepatopatas. Tambin ha demostrado su utilidad en la HH.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento de la HH es reducir la sobrecar-ga de Fe mediante medidas dietticas y flebotomas25.

Como medidas dietticas, a los pacientes se les recomien-da realizar una dieta sana y variada, evitar polivitamnicos con Fe y cereales, as como suprimir o disminuir el consumo de vitamina C y de alcohol. Se han descrito infecciones por Vibrio vulnificus en pacientes con HH que ingieren mariscos crudos, por lo que se recomienda evitar estos alimentos.

El tratamiento de eleccin son las flebotomas, que se deben instaurar de forma precoz, ya que reducen significativamente la morbilidad y la mortalidad cuando se inician antes del de-sarrollo de la cirrosis heptica y/o de la diabetes mellitus.

Las flebotomas estn indicadas en pacientes asintomti-cos con HH homocigotos y marcadores fenotpicos de so-brecarga de Fe, en pacientes sintomticos (el tratamiento va a reducir la progresin del dao orgnico), y en pacientes con criterios clnico-histolgicos de HH no relacionados con el gen HFE.

Cada unidad de sangre (500 ml) contiene aproximada-mente 200-250 g de Fe y se deben realizar flebotomas una o dos veces por semana si son bien toleradas.La ferritina empieza a disminuir progresivamente a medida que se redu-cen las reservas frricas pero, por el contrario, el IST perma-nece elevado hasta que los depsitos de Fe se agotan. El ob-jetivo principal es conseguir unos niveles de ferritina de 50 g/ml y un IST inferior al 50%, tras lo cual se pueden dete-ner las flebotomas y se debe evaluar si el paciente va a nece-sitar tratamiento depletivo de mantenimiento. Se desconoce la causa, pero no todos los pacientes con HH reacumulan Fe, por lo que la frecuencia de las flebotomas de mantenimiento vara en cada paciente.

La realizacin de flebotomas es seguida de una mejora del dolor abdominal, de la astenia, de los requerimientos de insulina, de la hiperpigmentacin de la piel, de la cardiopata, de la superviviencia y de la fibrosis heptica que en algunos casos puede llegar a desaparecer. Otras manifestaciones no mejoran, como la atrofia testicular, la artropata y la cirrosis avanzada. La realizacin de flebotomas antes del desarrollo de fibrosis avanzada es una estrategia importante para preve-nir el CHC, ya que si el paciente ha desarrollado cirrosis heptica tiene un riesgo aumentado de presentar un CHC, y debe someterse a programas de vigilancia26. El CHC repre-senta aproximadamente el 30% de las muertes relacionadas con HH, mientras que las complicaciones de la cirrosis he-ptica determinan el 20%, por lo que en ambas situaciones existe indicacin de trasplante heptico.

El tratamiento con quelantes se recomienda cuando la flebotoma no se tolera o est contraindicada, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia cardaca o anemia.

Cribado de la enfermedad

Una vez que un paciente con HH se ha identificado (caso ndice), se recomienda realizar a todos los familiares de pri-mer grado el estudio tanto del genotipo (mutacin HFE) como del fenotipo (ferritina e IST)27.

Para los hijos de un caso ndice se recomienda realizar el anlisis genotpico al cnyuge, de forma que si el resultado es negativo, el descendiente(s) es un heterocigoto obligado y no tiene que someterse a ms pruebas. Si el cnyuge presenta homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/H63D) y en el hijo(s) la ferritina es normal se recomienda determinar el IST y la ferritina srica anualmente. El hallazgo de heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica riesgo de desarrollar una sobrecarga de Fe progresiva. De for-ma ocasional, los homocigotos H63D pueden tener alteracio-nes menores en las mediciones del IST o de la ferritina. Cual-quiera de los genotipos mencionados puede ser un cofactor para el desarrollo de la enfermedad de hgado cuando se pro-ducen en conjuncin con otras enfermedades hepticas28.

Fig. 4. Imagen de reso-nancia magntica de un paciente con hemocro-matosis hereditaria tipo I. Se observa parnquima heptico (H) muy hipoin-tenso por depsito de hierro respecto al ms-culo y la grasa en se-cuencia STIR. Esta prdi-da de seal mejora la deteccin de carcinoma hepatocelular multifocal (flechas).

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El cribado de la poblacin general no est indicado. Asi-mismo, tampoco se recomienda la deteccin de las mutacio-nes en las HH no asociadas al gen HFE, ya que representan menos del 5% de los casos encontrados, y las pruebas gen-ticas son muy difciles de practicar, salvo en los laboratorios de investigacin.

Sobrecarga frrica secundaria

En la tabla 4 se muestran las principales causas de sobrecarga frrica secundaria. En estas patologas, el incremento de la absorcin de Fe es consecuencia de otra enfermedad.

En las anemias asociadas a sobrecarga frrica un rasgo comn es la refractariedad. Esta situacin se caracteriza por hipercelularidad de la mdula sea, y por la existencia de eri-tropoyesis ineficaz. En estos pacientes, las transfusiones he-mticas repetidas a las que son sometidos pueden agravar el estado de sobrecarga frrica. Enfermedades hepticas crni-cas como la HVC, HVB, EHA y el HGNA cursan con ne-croinflamacin del hgado y disminucin de la HAMP. En la PCT, los mecanismos implicados en el exceso de Fe son el dficit de uroporfiringeno decarboxilasa y su frecuente aso-ciacin a la infeccin por virus C y al consumo de alcohol. La sobrecarga de Fe parenteral es iatrognica, y es el resultado de transfusin de glbulos rojos, inyecciones de Fe y dilisis a largo plazo.

La flebotoma est indicada en pacientes con PCT, en los que mejoran las manifestaciones cutneas. En la HVC, la fle-botoma reduce los niveles de transaminasas y consigue una mejora marginal en la histopatologa, pero no tiene ningn efecto sobre el aclaramiento virolgico. En estos pacientes, la flebotoma no se recomienda cuando la sobrecarga de Fe es leve. En el HGNA mejoran los parmetros de resistencia a la insulina, y hay una reduccin de las transaminasas29. No hay evidencia de que la flebotoma sea beneficiosa en la EHA.

Los quelantes constituyen el tratamiento de eleccin en los pacientes con sobrecarga frrica adquirida debida a eri-tropoyesis ineficaz. Desferoxiamina (Desferin) es un frma-co de administracin subcutnea en infusin continua. Otro quelante, deferasirox (Exjade), comercializado reciente-

mente, se administra por va oral y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la HH en ensayos clnicos fase I/II, pero la preocupacin sobre sus efectos adversos cuestiona su indi-cacin para pacientes con HH30.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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TABLA 4Principales mecanismos y causas de sobrecarga frrica secundaria

Eritropoyesis ineficaz

Talasemia mayor

Anemia sideroblstica

Anemia hemoltica crnica

Sobrecarga de hierro parenteral

Transfusiones de glbulos rojos

Inyecciones de hierro-dextrano

Hemodilisis a largo plazo

Hepatopatas crnicas

Porfiria cutnea tarda

Hepatitis crnicas virales C y B

Enfermedad heptica alcohlica

Enfermedad de hgado graso no alcohlico

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Hemocromatosis