¿Qué es la hemofilia?

1. La hemofilia es un trastorno hemorrágico congénito vinculado al cromosoma

X, provocado por la deficiencia del factor VIII de coagulación (FVIII) (en el caso

de la hemofilia A) o del factor IX (FIX) (en el caso de la hemofilia B). La

deficiencia es el resultado de las mutaciones de los respectivos genes de los

factores de la coagulación.

2. La hemofilia tiene una frecuencia estimada de aproximadamente 1 caso por

cada 10.000 nacimientos.

3. Según las estimaciones que surgen de las encuestas mundiales que realiza

la FMH cada año, la cantidad de personas con hemofilia en el mundo es de

aproximadamente 400.000 individuos.

4. La hemofilia A es más frecuente que la hemofilia B y representa entre el 80 y

el 85% de la población total de personas con hemofilia.

5. Por lo general, la hemofilia afecta a los individuos varones del lado materno.

No obstante, los genes del F8 como del F9 son proclives a nuevas mutaciones,

y 1/3 de los casos surgen como consecuencia de mutaciones espontáneas

cuando no existen antecedentes familiares.

6. Es fundamental contar con un diagnóstico preciso de hemofilia para poder

elaborar un plan de tratamiento adecuado. Puede considerarse la posibilidad

de padecer hemofilia en casos de pacientes con antecedentes de:

■ propensión a la aparición de hematomas durante la primera infancia;

■ hemorragias “espontáneas” (hemorragias sin razón aparente o conocida), en

especial en las articulaciones, músculos y tejidos blandos;

■ hemorragia excesiva posterior a un traumatismo o una cirugía.

7. Alrededor de dos tercios de los pacientes presentan antecedentes familiares

de hemorragias.

8. El diagnóstico definitivo dependerá de la cuantificación del factor para

demostrar la deficiencia de FVIII o FIX.

Epidemiología

La prevalencia de la hemofilia en países donde hay herramientas de

diagnóstico disponibles es de cerca de una en 10,000 personas. La proporción

de quienes presentan hemofilia leve varía entre países, al paso del tiempo

dentro del mismo país, y entre los dos tipos de hemofilia (A y B). En gran

medida, esta variación depende de los recursos disponibles y de la conciencia

que los médicos tengan sobre la hemofilia. En el Sondeo Anual 2004 de la

Federación Mundial de Hemofilia, la proporción de pacientes diagnosticados

con hemofilia leve (34 por ciento) fue cercana a la proporción de pacientes

diagnosticados con hemofilia grave (43 por ciento) en países con un producto

interno bruto (PIB) per cápita de más de 10,000 dólares estadounidenses. En

países con un PIB per cápita menor a 2,000 dólares estadounidenses, la

proporción de pacientes con hemofilia leve (18 por ciento) fue claramente

menor que la de pacientes con hemofilia grave (50 por ciento).

En un sondeo sueco de todos los pacientes con hemofilia, la proporción de

casos confirmados de hemofilia leve se incrementó de 35 por ciento en 1960 a

54 por ciento en 1980 [4]. En este caso, el cambio se debió al incremento en la

conciencia sobre la enfermedad y a investigaciones familiares, más que a un

cambio en el PIB. En un sondeo de 147 centros de tratamiento de hemofilia a

escala mundial, la prevalencia de la forma leve entre pacientes con hemofilia A

fue del 32 por ciento. En países pequeños, cuyo mejor ejemplo probablemente

sea Islandia, la distribución puede desviarse considerablemente.

Esperanza de vida

La evolución del trastorno es obviamente menos grave en casos de hemofilia

leve, en comparación con casos de hemofilia grave y, por lo tanto, la esperanza

de vida es muy cercana a la de la población normal. Si bien se describió una

impresionante mejoría en la esperanza de vida de pacientes suecos con

hemofilia grave del periodo comprendido entre 1831 y 1920 (11 años), hasta el

periodo entre 1960 y 1980 (57 años), dicha comparación no puede efectuarse

en el caso de la hemofilia leve debido a la falta de información sobre el periodo

más temprano. Sin embargo, durante el periodo 1960-1980, la esperanza de

vida fue de 72 años para pacientes con hemofilia leve, en comparación con

75.5 años para la población normal.

Este positivo panorama cambió drásticamente con el surgimiento de las

infecciones virales transmitidas por transfusiones, que afectaron a pacientes

con todas las formas de hemofilia. En el Reino Unido, la taza de fallecimientos

de personas con hemofilia leve o moderada, que era de cuatro por cada 1,000

durante el periodo de 1977 a 1984, se incrementó a 85 por cada 1,000 en

pacientes con hemofilia y seropositivos al VIH durante 1991-1992.

Durante las pasadas dos décadas, las principales causas de muerte en

pacientes con hemofilia leve han sido infecciones por hepatitis C y por el virus

de la inmunodeficiencia humana (VIH), similares a las causas de muerte de

pacientes con hemofilia grave. Por otro lado, la hemofilia ofrece una protección

parcial contra la muerte por causas cardiovasculares, aunque en un estudio la

prevalencia de cardiopatía isquémica fue mayor en casos de hemofilia leve (3.4

por ciento) que en casos de hemofilia moderada (0.7 por ciento) o hemofilia

grave (0.4 por ciento).

En los otros casos de este estudio, el diagnóstico se realizó después de uno o

varios episodios hemorrágicos a una mediana de edad de 5.5 años. Entre éstos

últimos, los episodios hemorrágicos que se presentaban eran hematemesis,

hemorragias articulares o en tejidos blandos, o hemorragia prolongada

posterior a una cirugía en boca o nariz.

En un estudio francés reciente, el diagnóstico de hemofilia leve ya se había

efectuado a una edad de 2.4 años. Sin embargo, de vez en cuando se

diagnosticará hemofilia leve a personas de edad avanzada, como resultado de

una investigación originada por complicaciones hemorrágicas posteriores a una

cirugía o extracción dental.

En pacientes con hemofilia leve las hemorragias rara vez son espontáneas. De

hecho, en la investigación estadounidense antes mencionada, 92 por ciento de

las hemorragias se desencadenaron por traumatismos. El tipo de hemorragia

fue menos frecuente en la articulación (30 por ciento) que en tejidos blandos

(53 por ciento)

Etiología

En cada célula humana hay 46 cromosomas: la mitad la recibimos como

herencia de la madre y la otra mitad del padre. Los cromosomas contienen las

instrucciones necesarias para ordenar a las células cómo fabricar las proteínas

que el organismo requiere para su funcionamiento. Estas instrucciones se

encuentran contenidas en pequeñas formaciones que se llaman genes,

constituidos de ADN, que son la estructura básica de la vida.

Los cromosomas vienen en pares, por lo que tenemos dos copias de todos

nuestros genes; si hay algún daño en algún gen o un cromosoma, hay una

copia de respaldo de ese gen o cromosoma que podrá cumplir las funciones

normalmente. Pero hay una excepción, los cromosomas sexuales: X e Y.

El sexo femenino está determinado por dos cromosomas X (XX), y el sexo

masculino tiene un cromosoma X y un Y (XY). El cromosoma X contiene

muchos genes que son comunes a ambos sexos, como los genes para la

producción del factor VIII y el factor IX, relacionados con la coagulación

sanguínea.

La mujer tiene dos copias de esos genes específicos mientras que los varones

sólo uno. Si el varón hereda un cromosoma con un gen dañado del factor VIII,

es el único gen que recibe y no tiene información de respaldo, por lo que no

podrá producir ese factor de coagulación.

Esta anomalía hereditaria se manifiesta en las mujeres, pero en muy bajo

porcentaje, ya que las mujeres normalmente son portadoras del gen,

igualmente están expuestas a sus consecuencias, ya que para manifestar la

enfermedad necesitarían dos copias defectuosas, cosa muy poco probable.

Actualmente, en España, la incidencia de personas nacidas con hemofilia es

una de cada 15.000.

Diagnóstico molecular

Es importante determinar el estado de portadoras en las mujeres de familias

con antecedentes de HA o HB porque ellas pueden acceder a alternativas de

reproducción con el propósito de disminuir y/o desaparecer la hemofilia de la

descendencia, facilitar el nacimiento de niños libres de hemofilia, avance

alcanzado por primera vez en el mundo en Colombia, con las herramientas de

biología molecular disponibles. El estado de portadora se puede determinar en

los casos de historia familiar, mediante el análisis del árbol genealógico o

pedigree cuando el genetista inicia su asesoramiento. Si la información que

arroja este análisis no facilita el diagnóstico de portadora, se debe hacer la

medición del nivel sérico del factor de interés; si el valor está por debajo del

normal, se concluye que la mujer es portadora por fenotipo, pero si él está

dentro de los rangos normales, la única forma de definir si es o no portadora es

a través del diagnóstico molecular.

El diagnóstico molecular se hace para registrar los diversos mecanismos

moleculares, los cambios de conformación o mutaciones, que suceden en los

genes y que llevan a una enfermedad que puede o no heredarse; facilita hacer

un diagnóstico prenatal, mediante muestreo de vellosidades coriónicas (sem.

10-13 de gestación) o amniocentesis (sem. 15-16), con el fin de iniciar el

manejo terapéutico desde una edad temprana, también facilita el diagnóstico

postnatal, la predicción del curso de la enfermedad y sus posibles

complicaciones.

El diagnóstico prenatal en fetos femeninos no es estrictamente necesario, pues

al poseer dos cromosomas X no presentarán la enfermedad, por esto el primer

paso es determinar el sexo del feto y así evitar procesos invasivos en la mitad

de los casos (en las niñas), esto se logra mediante la búsqueda de una

secuencia específica del cromosoma Y, mediante qPCR (quantitative

Polymerase Chain Reaction o reacción en cadena de la polimerasa

cuantitativa).

El diagnóstico molecular directo permite conocer la mutación exacta presente

en el (los) afectado(s) y las portadoras de una familia. Gran parte de las

mutaciones que causan hemofilia ocurren en regiones esenciales o críticas de

los genes de los factores VIII y IX, éstas son la región promotora 5', los exones,

los bordes exón-intrón y la región 3' cercana a la señal de poliadenilación2 ; por

tanto, la mejor estrategia para detectar una mutación es amplificar mediante

PCR, esas regiones a partir del ADN genómico y posteriormente realizar una

tamización con diversas estrategias como SSCP (Single Strand Conformational

Polymorphism), para identificar la presencia de un posible cambio de un

nucleótido de la secuencia (una mutación) y luego secuenciar los fragmentos e

identificar el cambio en la secuencia silvestre del ADN. Esta metodología,

aplicada al gen del FIX, que sólo tiene 8 exones, requiere cerca de 11

amplificaciones para cubrir todas las regiones esenciales. En lo relativo a HA,

determinar la mutación denominada inversión del intrón 22, es el primer paso

en el filtro de mutaciones, pues se encuentra casi en 50% de los pacientes con

HA severa, mutación que por su longitud, requiere el análisis llamado LD-PCR

(Long-Distance PCR) o Southern Bloting6 . En pacientes con HA leve o

moderada, se analizan los segmentos de ADN amplificados en busca de una

secuencia anormal, y luego se secuencia directamente el fragmento anormal;

por último se compara la mutación caracterizada con las descritas en la base

Figura 1. Estrategia en la detección de mutaciones en el gen del FVIII

de datos internacional, y si no se encuentra, se registra como una mutación

nueva (Figura 1). El análisis de las mutaciones también se hace para

establecer las relaciones entre el defecto molecular y la presencia de

inhibidores (anticuerpos que inhiben los FVIII o FIX de la coagulación) o

predecir su posible desarrollo, pues los afectados de hemofilia que poseen

mutaciones que ocasionan una proteína ausente o truncada, con frecuencia los

presentan (casi 50% de pacientes con inversión del intrón 22 y 2/3 de pacientes

con deleciones grandes). En el diagnóstico indirecto mediante la construcción

de haplotipos se utilizan diversos marcadores moleculares polimórficos2 sobre

todo short tandem repeats (STR’s) que pueden o no, estar ligados a una

mutación (desconocida), se realiza en los casos que se dificulte hacer

diagnóstico directo; tiene el inconveniente que se deben analizar varios

miembros de la familia, incluso de varias generaciones, además su grado de

información depende de la heterocigosidad de los marcadores, que varía entre

las poblaciones, así, pues, la elección ideal de los polimorfismos por analizar se

hace con los que ofrecen elevada cantidad de informes en estudios de

poblaciones geográfica y ancestralmente cercanas6 . El diagnóstico genético

pre-implantación (DGP) usualmente hecho en los blastómeros, ofrece a las

parejas con elevado riesgo de engendrar descendencia con enfermedades

genéticas la opción de detectarlas antes que el embrión se implante; con esta

técnica se evita terminar el embarazo (en países que lo permiten) después de

un diagnóstico prenatal que indique que el feto está afectado. El análisis de los

cuerpos polares es una posibilidad de hacer DGP y se evita manipular el

embrión; el límite consiste en que sólo se puede analizar el genoma materno,

por lo que esta técnica se recomienda en mujeres con status de portadora ya

establecido, el sexo se puede determinar mediante técnicas de citogenética

molecular como el FISH (hibridización in situ mediante fluorescencia). En los

casos que no se puede determinar el estado fetal directa o indirectamente, se

puede determinar el nivel del FVIII en sangre de cordón obtenida mediante

cordocentesis (16-18 sem.).