Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
HEMOFILIJA
ZDRAVLJENJE IN
PREPREČEVANJE NEKATERIH
POSLEDIC BOLEZNI IN
ZDRAVLJENJA
D.Andoljšek
Hemofilija in sorodne bolezni
Organizacija medicinske pomoči (smernice)
Epidemiologija, register (zajem podatkov),
Opredelitev, laboratorijska diagnostika
Zdravljenje in preprečevanje krvavitev, zdravila
Ortopedsko zdravljenje, kirurgija, rehabilitacija
Zapleti zdravljenja: inhibitorji (ITI), okužbe (zdravljenje in
preprečevanje)
Stomatološko zdravljenje
Genetsko svetovanje in prenatalna diagnostika
Ginekološko zdravljenje in porodništvo
Staranje, kronične bolezni in hemofilija
POSLEDICE KRVAVITEV
Hemofilična artropatija zaradi ponavljajočih se krvavitev je
glavni vzrok obolevnosti pri osebah s hemofilijo. - Slovenija
2011: ≥40 let – poliartropatija pri vseh s hudo hemofilijo.
ZDRAVLJENJE KRVAVITEV – SKLEP,
MIŠICA
• Znotraj 1h, podaljšano zdravljenje, če
potrebno.
• Krvavitev v tarčni sklep → 4-8 tednov.
• Samozdravljenje, usposobljenost,
spremljanje.
• Fizioterapija
PROFILAKTIČNO ZDRAVLJENJE (1)
…zdravljenje izbire za osebe s hudo
hemofilijo, ne glede na starost.
• WHO – World Health Organisation
• WFH – World Federation of Hemophilia
• Nacionalna združenja
• MASAC - Medical and Scientific Advisory Council of the US
PROFILAKSA KRVAVITEV – SKLEP,
MIŠICA (2)
• Cilj : preprečevanje krvavitev, destrukcije
sklepa/mišice, ohranjanje normalne funkcije.
• Izhodišče: huda→ srednje huda : manj krvavitev.
• Profilaktično dajanje koncentrata koristno, tudi če
ni F≥1% ves čas.
• SRS začetki 1984
PROFILAKSA KRVAVITEV – SKLEP,
MIŠICA (3)
• Ni znan najmanjši učinkoviti odmerek, ni
jasno, če nujno doživljensko.
• Profilaksa prepreči/upočasni napredovanje
sprememb.
• Kratkoročno dražje kot „on demand“,
dolgoročno „cost effective“.
DEFINICIJE NADOMESTNEGA
ZDRAVLJENJA (Int Soc Thromb Hemostas, JTH 2012) (4)
1. „On demand“
2. kontinuirana profilaksa (≥52 tednov/leto)
• primarna pred drugo večjo krv., rtg znaki 0, ≤3 leta starosti
• sekundarna po 2 ali več krvavitvah, klin/rtg znaki prizadetosti
gibal 0
• terciarna začetek po klin/rtg znakih prizadetosti gibal
3. intermitentna = periodična profilaksa(≤45
tednov/leto) preprečevanje krvavitev
PROFILAKSA KRVAVITEV – SKLEP,
MIŠICA: – PROTOKOLI (5)
• Malmö protokol: A - 25-40 E/kg, 3x teden
B – 25-40 E/kg, 2x teden
• Utrecht protokol: A – 15-30 E/kg, 3x teden
B – 15-30 E/kg, 2x teden
• Prilagoditev posamezniku: starost/aktivnost, vene,
„bleding phenotype“, pred aktivnostmi, ki sprožijo
krvavitev
Profilaksa v Evropi (Pednet)
Chambost H and Ljung R, Haemophilia 2005
Adult
Hemophilia A
> 18 years old
154 patients /
39 on prophylaxis
38
1
32
13
70
0
10
20
30
40
50
60
70
80
huda srednje huda lahka
on demand
profilaksa
Data for DataSloveniaData
Severe Moderate Mild
prophylaxis
PROFILAKTIČNO ZDRAVLJENJE HEMOFILIJE
(2011)
Adult
Hemophilia B
19 patients
9 – severe
5 – moderate
5 – mild
2
7
5 5
0
2
4
6
8
10
huda srednje
huda
lahka
on demand
profilaksa
Severe Moderate Mild
prophylaxis
KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE
HEMOFILIJE/VWB (1)
1955 Emile Re′migy (Lyon) krioglobulinska frakcija pri HA
1965 Judith Poole FVIII v krioglobulinski frakciji
1967 ZTK Ljubljana krioprecipitat
Po 1970 koncentrati, izolacija F s precipitacijo,
kromatografijo
• srednje čistosti 6-10 E/mg belj.,
• velike čistosti 50-150 E/mg belj.,
• zelo velike čistosti 3000 E/mg belj.
KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE
HEMOFILIJE/VWB (2)
1972 – 1985 prenos okužb HBV, HCV, HIV.
Postopki za zmanjšanje inakt./virusnega bremena:
pasterizacija,
filtracija,
S/D,
kromatografija.
1991 pogodba z Octapharma za FVIII/IX (evropske težnje za
samozadostnost oskrbe s krvnimi pripravki).
KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE
HEMOFILIJE/VWB (3) -pd
• Octapharma
Octanate (VIII)
Octanine (IX)
Willate (VIII+vWf)
• Behring
Haemate (VIII+vWf)
Produkcija pd
koncentratov v svetu v
zadnjih 18 letih 1.3→2.1
bilijona enot.
KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE
HEMOFILIJE/VWB (4) -rh
• Dosežen vrh produkcije pd 2,1bilij.enot
• Prenos okužb (parvov., circov., vCJD? –
prioni, prihodnji povzročitelji –“moving
targets“?)
• Prisotnost imunogenih belj. v pd
• Večja poraba/pomanjkanje pripravkov krvi
(staranje, napredek medicine)
→ REKOMBINANTNI KONCENTRATI
KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE
HEMOFILIJE/VWB (4) -rh
Po 1984 registracija, po 1992 v širši uporabi
SRS:1997, 2004 v širši uporabi Kogenate (VIII, Bayer)
Advate (VIII, Baxter)
Refacto (BDDVIII, Pfizer)
BeneFIX (IX, Pfizer)
STRATEGIJE RAZVOJA NOVIH ZDRAVIL
MANJŠA IMUNOGENOST:
večja „čistost“ : humani-cl rhFVIII
DALJŠE DELOVANJE:
kemična konjugacija
• pegilacija (=polietilenglikol) in glikopegilacija (faza 1-
PEG BDD rFVIII, glikoPEG rFIX, faza 2/3-glikoPEG rFVIIa),
fuzija z belj. konjugati
• fuzija z Fc IgG (faza 2/3- rFVIIIFc, rFIX Fc),
• fuzija z albuminom (preklin.faza – rFVIIa, faza 1/2- rFIX),
• fuzija s transmukoznimi proteinskimi prenašalci (živalski
model rFIX: bioenkapsulacija in oralna raba)
GENSKO ZDRAVLJENJE
≥1980 prenos DNA v terapevtske namene, HB,HA
primerni, iskanje primernih vektorjev.
Cilj:popraviti genski defekt z vnosom segmenta
DNA/ RNA v bolnikovo celico.
AAV adeno associated virus (parvo) ni patogen, ni
vklapljanja v kromosomalno DNA (ni mutacij,
kancerogenosti).
IX 2012:
im. prehodni učinek, ia. hepatična a. prehodno, T
celični odgovor→eliminacija hepatocitov.
POIMENOVANJE, EPIDEMIOLOŠKI
PODATKI
• Hemofilija A (VIII), hemofilija B (IX)
• Hemofilija C (XI)
• Von Willebrandova bolezen
Ocena WHF: hemofilija 400.000
CDC ZDA 1994: 17 000, 2010: 20 000
Incidenca H 1/5000♂: HA 80%, HB 20%
Prevalenca H5.4-14.5/100 000
vWB 1% populacije
EPIDEMIOLOŠKI PODATKI
• vWB : ZDA CDC 2004- 102 vWB/88 kontrol♀-
16 let (0 -39!) od prvih znakov do dg. Hude
menstruacije 95%, krv. po malih poškodbah 92%, gingivalne krv.
76%, artritis 37%, histerektomija 25:9% .
• H: ZDA1998- 5 lahke hemofilije A/55♀ - 1. skrajna
lionizacija X = inaktivacija normalnega alela VIII enega od X
kromosomov, 2.homozigotnost za hemofilični gen, 3. 2 različni
mutaciji, dedna in nova, 4.Turnerjev sindrom XO, hemofilični genom.