A. ANATOMI HEPARHepar merupakan kelenjar yang terbesar dalam tubuh manusia. Hepar pada manusia terletak pada bagian atas cavum abdominis, di bawah diafragma, di kedua sisi kuadran atas, yang sebagian besar terdapat pada sebelah kanan. Beratnya 1200 1600 gram. Permukaan atas terletak bersentuhan di bawah diafragma, permukaan bawah terletak bersentuhan di atas organ-organ abdomen. Hepar difiksasi secara erat oleh tekanan intraabdominal dan dibungkus oleh peritoneum kecuali di daerah posterior-superior yang berdekatan dengan v.cava inferior dan mengadakan kontak langsung dengan diafragma. Bagian yang tidak diliputi oleh peritoneum disebut bare area.Terdapat refleksi peritoneum dari dinding abdomen anterior, diafragma dan organ-organ abdomen ke hepar berupa ligamen.Macam-macam ligamennya:1. Ligamentum falciformis : Menghubungkan hepar ke dinding ant. abd dan terletak di antara umbilicus dan diafragma.2. Ligamentum teres hepatis = round ligament : Merupakan bagian bawah lig. falciformis ; merupakan sisa-sisa peninggalan v.umbilicalis yg telah menetap.3. Ligamentum gastrohepatica dan ligamentum hepatoduodenalis :Merupakan bagian dari omentum minus yg terbentang dari curvatura minor lambung dan duodenum sblh prox ke hepar.Di dalam ligamentum ini terdapat Aa.hepatica, v.porta dan duct.choledocus communis. Ligamen hepatoduodenale turut membentuk tepi anterior dari Foramen Wislow.4. Ligamentum Coronaria Anterior kika dan Lig coronaria posterior ki-ka :Merupakan refleksi peritoneum terbentang dari diafragma ke hepar.5. Ligamentum triangularis ki-ka : Merupakan fusi dari ligamentum coronaria anterior dan posterior dan tepi lateral kiri kanan dari hepar.Secara anatomis, organ hepar tereletak di hipochondrium kanan dan epigastrium, dan melebar ke hipokondrium kiri. Hepar dikelilingi oleh cavum toraks dan bahkan pada orang normal tidak dapat dipalpasi (bila teraba berarti ada pembesaran hepar). Permukaan lobus kanan dpt mencapai sela iga 4/ 5 tepat di bawah aerola mammae. Lig falciformis membagi hepar secara topografis bukan scr anatomis yaitu lobus kanan yang besar dan lobus kiri.

B. HISTOLOGI HEPARHepar dibungkus oleh simpai yg tebal, terdiri dari serabut kolagen dan jaringan elastis yg disebut Kapsul Glisson. Simpai ini akan masuk ke dalam parenchym hepar mengikuti pembuluh darah getah bening dan duktus biliaris. Massa dari hepar seperti spons yg terdiri dari sel-sel yg disusun di dalam lempengan-lempengan/ plate dimana akan masuk ke dalamnya sistem pembuluh kapiler yang disebut sinusoid. Sinusoid-sinusoid tersebut berbeda dengan kapiler-kapiler di bagian tubuh yang lain, oleh karena lapisan endotel yang meliputinya terediri dari sel-sel fagosit yg disebut sel kupfer. Sel kupfer lebih permeabel yang artinya mudah dilalui oleh sel-sel makro dibandingkan kapiler-kapiler yang lain .Lempengan sel-sel hepar tersebut tebalnya 1 sel dan punya hubungan erat dengan sinusoid. Pada pemantauan selanjutnya nampak parenkim tersusun dalam lobuli-lobuli Di tengah-tengah lobuli tdp 1 vena sentralis yg merupakan cabang dari vena-vena hepatika (vena yang menyalurkan darah keluar dari hepar).Di bagian tepi di antara lobuli-lobuli terhadap tumpukan jaringan ikat yang disebut traktus portalis/ TRIAD yaitu traktus portalis yang mengandung cabang-cabang v.porta, A.hepatika, ductus biliaris.Cabang dari vena porta dan A.hepatika akan mengeluarkan isinya langsung ke dalam sinusoid setelah banyak percabangan Sistem bilier dimulai dari canaliculi biliaris yang halus yg terletak di antara sel-sel hepar dan bahkan turut membentuk dinding sel. Canaliculi akan mengeluarkan isinya ke dalam intralobularis, dibawa ke dalam empedu yg lebih besar , air keluar dari saluran empedu menuju kandung empedu.

C. FISIOLOGI HEPARHati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 25% oksigen darah. Ada beberapa fung hati yaitu :1. Fungsi hati sebagai metabolisme karbohidratPembentukan, perubahan dan pemecahan KH, lemak dan protein saling berkaitan 1 sama lain.Hati mengubah pentosa dan heksosa yang diserap dari usus halus menjadi glikogen, mekanisme ini disebut glikogenesis. Glikogen lalu ditimbun di dalam hati kemudian hati akan memecahkan glikogen menjadi glukosa. Proses pemecahan glikogen mjd glukosa disebut glikogenelisis.Karena proses-proses ini, hati merupakan sumber utama glukosa dalam tubuh, selanjutnya hati mengubah glukosa melalui heksosa monophosphat shunt dan terbentuklah pentosa. Pembentukan pentosa mempunyai beberapa tujuan: Menghasilkan energi, biosintesis dari nukleotida, nucleic acid dan ATP, dan membentuk/ biosintesis senyawa 3 karbon (3C)yaitu piruvic acid (asam piruvat diperlukan dalam siklus krebs).2. Fungsi hati sebagai metabolisme lemakHati tidak hanya membentuk/ mensintesis lemak tapi sekaligus mengadakan katabolisis asam lemak Asam lemak dipecah menjadi beberapa komponen :1. Senyawa 4 karbon KETON BODIES2. Senyawa 2 karbon ACTIVE ACETATE (dipecah menjadi asam lemak dan gliserol)3. Pembentukan cholesterol4. Pembentukan dan pemecahan fosfolipid Hati merupakan pembentukan utama, sintesis, esterifikasi dan ekskresi kholesterol .Dimana serum Cholesterol menjadi standar pemeriksaan metabolisme lipid3. Fungsi hati sebagai metabolisme protein Hati mensintesis banyak macam protein dari asam amino. dengan proses deaminasi, hati juga mensintesis gula dari asam lemak dan asam amino.Dengan proses transaminasi, hati memproduksi asam amino dari bahan-bahan non nitrogen. Hati merupakan satu-satunya organ yg membentuk plasma albumin dan - globulin dan organ utama bagi produksi urea.Urea merupakan end product metabolisme protein. - globulin selain dibentuk di dalam hati, juga dibentuk di limpa dan sumsum tulang globulin hanya dibentuk di dalam hati.albumin mengandung 584 asam amino dengan BM 66.0004. Fungsi hati sehubungan dengan pembekuan darahHati merupakan organ penting bagi sintesis protein-protein yang berkaitan dengan koagulasi darah, misalnya: membentuk fibrinogen, protrombin, faktor V, VII, IX, X. 5. Fungsi hati sebagai metabolisme vitamin Semua vitamin disimpan di dalam hati khususnya vitamin A, D, E, K6. Fungsi hati sebagai detoksikasi Hati adalah pusat detoksikasi tubuh, Proses detoksikasi terjadi pada proses oksidasi, reduksi, metilasi, esterifikasi dan konjugasi terhadap berbagai macam bahan seperti zat racun, obat over dosis.7. Fungsi hati sebagai fagositosis dan imunitasSel kupfer merupakan saringan penting bakteri, pigmen dan berbagai bahan melalui proses fagositosis. Selain itu sel kupfer juga ikut memproduksi - globulin sebagai imun livers mechanism.

D. BIOKIMIA HEPARPada dasarnya hati melakukan pembetukan senyawa-senyawa yang akan dibawa untuk membentuk sel darah merah melalui daur ulang heme yang di dapatkan dari sel darah merah yang sudah usang. Bukan hanya itu dari heme dapat dibentuk kembali menjadi zat pewarna yang disebut bilirubin, pada sesi ini akan dijelaskan secara mendetail apa yang akan terjadi pada heme di dalam hati. 2.2.1. Katabolisme heme menghasilkan bilirubin Dalam kondisi faali orang dewasa sehat, setiap jam 1-2 x10 eritrosit dihancurkan. Oleh karena itu dalam 1 hari, seorang dengan berat badan 70 kg mempertukarkan sekitar 6 gram hemoglobinnya. Jika hemoglobin dihancurkan, globin akan diuraikan menjadi asam-asam amino pembentuknya yang kemudian dapat digunakan kembali, dan besi heme memasuki kompartemen besi. Bagian porfirin yang bebas-besi juga diuraikan, terutama disel retikuloendotel hati, limpa, dan sum-sum tulang. Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan difraksi mikrosom sel oleh suatu system enzim kompleks yang disebut heme oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai system oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri, yang membentuk hemin, sistem heme oksigenase adalah system yang dapat diinduksi oleh substrat. Hemin direduksi menjadi heme dengan NADPH, dan dengan bantuan NADPH lain, oksigen ditambahkan kejembatan @-metin antara pirol 1 dan 2 porfirin. Besi fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri, dengan penambahan oksigen lain, besi feri dibebaskan dan karbon monoksida dihasilkan serta terbentuk biliverdin dari pemecahan cincin tetrapirol dalam jumlah moral yang setara. Pada unggas dan amfibia, biliferdin IX yang berwarna hijau diekskresikan pada mamalia, suatu enzim larut yang dinamai biliverdin reduktase mereduksi jembatan metin antara pirol III dan pirol IV ke gugus metilen untuk menghasilkan bilirubin, suatu pigmen kuning. Diperkirakan bahwa 1 gram hemoglobin menghasilkan 35 mg bilirubin. Pembentukan bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoesis inefektif dan berbagai protein heme lain misalnya sitrokom P450. Perubahan kimiawi heme menjadi bilirubin oleh sel retikuloendotel dapat di amati in vivo sebagai warna ungu heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi pigmen kuning billirubin. Billirubin yang dibentuk dijaringan perifer diangkut kehati oleh albumin plasma. Metabolism bilirubin selanjutnya, berlangsung terutama dihati. Metabolism ini dapat dibagi menjadi 3 proses : (1) penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati; (2) konjugasi bilirubin dengan glukuronat diretikulum endoplasma; dan (3) sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu. 2.2.2. Hati menyerap bilirubin Bilirubin hanya sedikit larut dalam air, tetapi kelarutannya dalam plasma meningkat oleh pembentukan ikatan nonkovalen dengan albumin. Setiap molekul albumin tampaknya memiliki satu tempat berafinitas-rendah untuk bilirubin. Dalam 100 ml plasma sekitar 25 mg bilirubin dapat terikat erat dengan albumin ditempat berafinitas-tinggi. Bilirubin yang jumlahnya melebihi angka ini dapat terikat secara longgar sehingga mudah terrlepas dan berdifusi kedalam jaringan. Sejumlah senyawa, misalnya antibiotic dan obat lain bersaing dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas-tinggi di albumin. Jadi, senyawa-senyawa ini dapat menggeser bilirubin dari albumin dan menimbulkan dampak klinis yang signifikan. Di hati, bilirubin dikeluarkan dari albumin dan diserap pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu system yang diperantarai oleh suatu system karier-perantara yang dapat jenuh. System transpor terfasilitasi ini memiliki kapasitas yang sangat besar, bahkan pada kondisi patologis sekalipun, system ini masih dapat membatasi laju metabolism bilirubin. Karena system transport terfasilitasi ini memungkinkan tercapainya keseimbangan antara kedua sisi membran hepatosit, penyerapan netto bilirubin tergantung pada pengeluaran bilirubin melalui jalur-jalur metabolic lainnya. Setelah masuk kedalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein sitosil tertentu yang membantu senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi. Ligandin dan protein Y adalah protein-protein yang berperan. Keduanya juga membantu mencegah aliran balik bilirubin kedalam aliran darah.

2.2.3. Konjugasi bilirubin dengan asam glukoronat terjadi dihati Bilirubin bersifat nonpolar dan akan menetap di sel jika tidak dibuat larut-air. Hepatosis mengubah bilirubin menjadi bentuk polar yang mudah diekskresikan dalam empedu. Dengan menambahkan molekul asam glukoronat ke senyawa ini. Proses ini disebut konjugasi dan dapat menggunakan molekul polar selain asam glukuronat. Banyak hormon steroid dan obat juga di ubah menjadi derivate larut-air melalui konjugasi sebagai persiapan untuk ekskresi. Konjugasi bilirubin dikatalisis oleh suatu glukorono-siltransferase yang spesifik. Enzim ini terutama terletak di reticulum endoplasma, menggunakan UDP-asam glukuronat sebagai donor glukurunosil, dan disebut sebagai bilirubin UGT. Bilirubin monoglukuronida adalah zat antara dan kemudian diubah menjadi diglueuronida. Sebagian besar bilirubin yang diekskresi dalam empedu mamalia berada dalam bentuk bilirubin diglukuronida. Namun, jika terdapat secara abnormal dalam plasma manusia, konjugat bilirubin terutama berupa monoglukorida. Aktifitas bilirubin-UGT dapat di induksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis, mencakup fenobarbital. 2.2.4. Bilirubin disekresikan ke dalam empedu Selesai bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme transfor aktif yang menentukan laju keseluruhan proses metabolism bilirubin di hati.

Protein yang berperan adalah MRP-2 (multidrug resistancelike protein 2) yang juga disebut multispecific organic anion transporter (MOAT). Protein ini terletak di membrane plasma kanalikulus empedu dan menangani sejumlah anion organic. Protein ini merupakan anggota family transporter ATP-binding cassette (ABC). Transfor bilirubin terkonjugasi di hati ke dalam empedu dapat diinduksi oleh obat obat yang juga mampu menginduksi konjugasi bilirubin. Jadi, system konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin bertindak seperti suatu unit fungsional empedu

2.2.5. Bilirubin terkonjugasi diresuksi menjadi urobilirubin oleh bakteri usus Sewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal dan usus besar, glukuronida dikeluarkan oleh enzim bakteri khusus (-glukuronidase), dan pigmen tersebut kemudian direduksi oleh flora feses menjadi sekelompok senyawa tetrapirol tak-berwarna yang disebut urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sebagian kecil urobilinogen direabsorpsi dan diekskresi ulang melalui hati sehingga membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Pada keadaan abnormal, terutama jika terbentuk pigmen empedu dalam jumlah berlebihan atau terdapat penyakit hati yang mengganggu siklus intrahepatik ini, urobilinogen juga dapat diekskresikan ke urine Pada keadaan normal, sebagian besar urobilinogen yang tak berwarna dan dibentuk di kolon oleh flora feses mengalami oksidasi di sana menjadi urobilin (senyawa berwarna) dan diekskresikan di tinja. Bertambah gelapnya tinja ketiks terkena udara disebabkan oleh oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin 2.2.6. Hiperbilirubenemia menyebabkan ikterus Jika bilirubin darah melebihi 1 mg/dl (17,1 mol/L), hiperbilirubinemia akan timbul. Hiperbilirubinemia dapat disebabkan oleh pembentukan bilirubin yang melebihi kemampuan hati normal untuk mengeksresikannya, atau disebabkan oleh kegagalan hati (karena rusak) untuk mengekresikan bilirubin yang doproduksi dalam jumlah normal. Tanpa adanya kerusakan hati, obstruksi saluran ekskresi hati dengan menghambat ekskresi bilirubin juga akan menyebabkan hiperbilirubinemia. Pada semua keadaan ini bilirubin tertimbun di dalam darah, dan jika konsentrasinya mencapai nilai tertentu (sekitar 2-2,5 mg/dl), senyawa ini akan berdifusi ke dalam jaringan yang kemudian menjadi kuning. Keadaan ini disebut ikterus atau jaundice. Dalam pemeriksaan klinis ikterus, pengukuran bilirubin serum sangat bermanfaat, metode untuk mengukur jumlah kandungan bilirubin dalam serum pertama kali dirancang oleh vaa den bergh dengan menerapkan uji Ehrlich untuk bilirubin di urine. Reaksi Ehrlich didasarkan pada penggabungan asam sulfanilat terdiazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dan bilirubin untuk menghasilkan senyawa azo yang berwarna ungu kemerahan. Dalam prosedur aslinya, seperti diuraikan ole Ehrlich, metanol digunakan untuk menghasilkan larutan untuk melarutkan bilirubin dan reagen diazo. Suatu saat van den bergh secara tidak sengaja lupa menambahkan methanol kettika berupaya memeriksa pigmen empedu di dalam empedu manusia. Dengan terkejut pembentukan warna normal terjadi secara langsung. Bentuk bilirubin tanpa penambahan methanol ini dinamai bilirubin yang bereaksi langsung. Kemudian ditemukan bahwa reaksi langsung yang sama ini juga terjadi diserum pada kasus kasus ikterus akibat obstruksi empedu. Namun, penambahan methanol masih diperlukan untuk mendeteksi bilirubin dalam serum normal atau bilirubin yang berlebihan dalam serum pada kasus ikterus hemolitik yang tak disertai tanda tanda obstruksi. Untuk bentuk bilirubin yang dapat diukur hanya setelah penambahan methanol ini, kita menggunakan istilah bereaksi tak langsung. Kemudian ditemukan bilirubin indirek adalah bilirubin bebas (tak-terkonjugasi) dalam perjalanan ke hati dari jaringan retikuloendotel, tempat bilirubin dihasilkan dari pemecahan porfirin heme. Karena tidak larut air, bilirubin ini memerlukan methanol untuk memulai penggabungan dengan reagen diazo. Di hati bilirubin bebas dikonjugasikan dengan asam glukuronat dan konjugatnya, terutama berupa bilirubin diglukuronida, kemudian dapat diekskresikan ke dalam empedu. Selain itu, bilirubin terkonjugasi, karena larut-air, dapat bereaksi secara langsung dengan reagen diazo sehingga bilirubin langsung/direk van den bergh sebenarnya adalah bilirubin terkonjugasi (bilirubin dglukuronida). Hiperbilirubin dapat diklasifikasikan, bergantung pada jenis bilirubin yang ada di plasma, tak-terkonjugasi atau terkonjugasi menjadi hiperbilirubinemia retensi, akibat produksi berlebihan, atau hiperbilirubinemia regurgitasi, akibat refluks ke dalam aliran darah karena obstruksi empedu. Pemisahan atau pengukuran bilirubin tak-terkonjugasi dan terkonjugasi dapat dilakukan dengan menggunakan kromatografi cair bertekanan tinggi (high pressure liquid chromatogaphy). Karena hidrofobisitasnya, hanya bilirubin tak-terkonjugasi yang dapat menembus sawar darah otak dan masuuk ke dalam susunan saraf pusat; jadi, ensefalopati akibat hiperbilirubinemia (kernikterus) hanya dapat terjadi kaitannya dengan hiperbilirubinemia retensi. Di pihak lain, karena sifatnya yang larut air, hanya bilirubin terkonjugasi yang muncul dalam urine. Oleh sebab itu, ikterus kolurik (koluria adalah adanya pigmen empedu dalam urine) hanya terjadi pada hiperbilirubin regurgitasi, dan ikterus akolurik terjadi bilirubin tak-terkonjugasi melebihi nilai normal.