HEPATITE AUTO IMMUNE

Groupe de maladies hétérogènes, cause inconnue

Caractérisées par: - Lésions hépatocytaires nécrotico

inflammatoires - Présence Anticorps particuliers - Grande sensibilité au traitement par

corticoïdes

MODE DE RÉVÉLATION

• Une autre maladie auto immune peut précéder / révéler une HAI

• 1) Asymptomatique, BH systématique 34%

• 2) Hépatite chronique• 3) Hépatite aigue 40%• 4) Hépatite fulminante …rare• 5) Cirrhose 10%• 6) Post transplantation Hep• 7) Overlaps/F. Frontiéres

70%

ÉPIDÉMIOLOGIE

Prévalence : 0,1 à 1,2 pour 100 000 personnes• Prédominance féminine (4:1)• 2 pics d’âge (10-30 ans et 40-50 ans)• Association HLA DR3/4 (Europe du nord)• Le type ‘sérologique’ 1 est le plus fréquent

Primo, J., Merino, C., Fernandez, J., Moles, J.R., Llorca, P.,Hinojosa, J. 2004. Incidence and prevalence of autoimmunehepatitis in the area of the Hospital de Sagunto (Spain).Gastroenterol. Hepatol. 27 (4), 239–243.

DIAGNOSTIC CLINIQUE

Signes d'hépatite aiguë- Asthénie-Ictère- Arthralgies …

Forme fulminante ou sub fulminante Signe de cirrhose, d'insuffisance hépato

cellulaire

Manns MP, Strassburg. Autoimmune hepatitis: clinical challenges.

Gastroenterology 2001; 120 : 1502-17

Ben-Ari. Autoimmune hepatitis and its variant syndromes. Gut 2001; 49 : 589-94

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

• Cytolyse hépatique, intensité variable• Possible Hyperbilirubinémie• Augmentation des gammaglobulines sériques type

IgG >1,5 N• Présence d'auto anticorps à un taux significatif

- Ac anti noyaux, Ac anti muscle lisse : HAI type 1

(>80%)

- Ac anti LKM1 (anti microsomes), Ac anti LC (anti

cytosol) : HAI type 2 (<10%)

- Anti SLA: HAI « type » 3 (< 10%)• HLA DR3 ou DR4

Des transaminases ,bilirubine , IgG normales n’excluent pas le diagnostic

Ac peuvent être initialement negatifs !!

refaire bilan pdt le suivi. Forme séronégative = pas d’Ac

HAI Type1 séronégative.

International Autoimmune Hepatitis Group. Report: review

of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J

Hepatol 1999;31:929–938

CARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES

• PBH recommandée : - faire le diagnostic - évaluer gravité des lésions - indication de traitement - rechercher hépatopathie sous jacente

(exoverlap Sd)

• Pas de signes spécifiques

CARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES

Lésions des HAI Hépatite d'interface • infiltrat lympho-plasmocytaire portal-

périportalou para-septal

cas sévères :Nécrose en pont ( porto-portale ou

portocentrale), • formation des rosettes hépatocytaires • régénération nodulaire • prolifération des ductules biliaires

MANIFESTATIONS EXTRA HÉPATIQUES

(15 À 50%)

Fréquentes:

thyroïdite, colite ulcéreuse, arthrite, syndrome sec

Plus rares: Polyarthrite

rhumatoïde, Lichen plan, diabète, PTI, vitiligo...

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES HAI

∗ Hépatite B (B- D)∗ Hépatite C∗ Stéatohépatite (NASH)∗ Hépatites

médicamenteuses∗ Maladie de Wilson∗ Hémochromatose∗ Déficit en alpha-

antitrypsine∗ Alcoolisme chronique∗ Cirrhose biliaire

primitive*∗ Cholangite sclérosante*… (*non

exclusive)

• Hépatite A,• Hépatite B, B-D,• Hépatite C,• Hépatite E• EBV• HSV• CMV• Médicaments

si forme chronique Si forme aiguë

FORMES MIXTES OU « OVERLAP SYNDROMES »

Les éléments caractéristiques de 2pathologies sont présents chez un même patient :

CBP-HAI 7% HAI-CSP 6%

Czaja (Ann Intern Med 1996)Chazouillères O Hepatology 1998;28:296-301(*)Syndrome de chevauchement CBP-HAI Expérience Algéroise : Une série de 18 cas, Dr. Nani (AFEF/SAHGE ‘07)

AC ANTINUCLÉAIRES ET HÉPATOPATHIES

Hépatite chronique CHépatite chronique BHépatite aiguë BHépatite auto-

immuneCirrhose

cryptogénétiqueMaladie alcooliqueMaladie de WilsonContrôle (sans

maladie du foie)

15% 14%

0% 69% 36% 5% 25% 6%

Clifford et al. Hepatology 1995 Grogorio et al. Clin Exp Immunol 1998

CAS DE L'HÉPATITE C

Cause la plus fréquente de positivité des anti-tissus

– 10% AAN et les AML – 3 % pour les anti-LKM1 – 1 % pour les anti-M2 – 0,4 % pour les anti-LC1 – exceptionnellement pour les anti-actine• présence isolée de ces auto-anticorps : pas

de CI au trt antiviral

HAI DE TYPE 1 (80%)

AAN, AML, spécificité anti actine Prédominance féminine Cirrhose d'emblée 25% cas Bonne réponse au traitement corticoïdes Prédisposition génétique: HLA A1, B8, DR3et DR4

HAI DE TYPE 2 (5 À 20%)

Ac anti LKM1 Enfant Manifestations extra hépatiques auto-

immunes fréquentes Taux de concentration de gammaglobulines modéré Prédisposition génétique: HLA B14, DR3, DRB

HAI DE TYPE 3 (<5%)

Ac anti SLA Adulte, prédominance féminine (20-40 ans) Cirrhose d'emblée 25% cas Bonne réponse au traitement par corticoïdes

CARACTÉRISTIQUES DES 3 TYPES D'HAI TYPE

I II III

AutoAc AAN, AML (anti-actine)

ALKM1 (A-LC1)

A-SLA / LP

FEMME 70% 90% 90%

AGE adulte 2 – 14 ans 30- 50 ans

M AI associée

< 40% 40% 50%

cirrhose 25% 50% 25%

fréquence

80% 5-20% 5-10%

AAN : Ac anti-nucléaires; AML : Ac anti-muscle lisse; ALKM1 : Ac anti-Liver & kidney microsomes

GUIDELINES AASLD 2002 (BASÉES SURIAIHG):CRITÈRES OU SCORE HAI+++

1. La présence de critères d’HAI2. Le diagnostic d’HAI est d’élimination3. PBH est nécessaire

SCORE INTERNATIONAL D'HAI (1999)

Alvarez et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report. J Hepatol 1999; 31 : 929-938

SCORE HAI SIMPLIFIÉAutoantibodies• ANA or SMA• ANA or SMA• Antibodies to liver kidney microsome type 1• Antibodies to soluble liver antigen•Absent autoantibodies

+1:40+1:80+1:40

Positive

+1 +2 +2

0

Immunoglobulin level• Immunoglobulin G +UNL

+1.1 ULNNormal

+1 +2 0

Histological Findings• Morphological features of AIH

CompatibleTypicalIncompatible

+1 +2 00

Viral Disease• Absence of viral hepatitis No viral markers

Viral markers present

+2 0

Score pré- traitement +=7 Dg certain

Score pré- traitement 6Dg probable

Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al.Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis.HEPATOLOGY 2008;48:169-176.

DIAGNOSTIC DES HAI EN PRATIQUE

Contexte auto immun Sexe féminin Pas d'autre cause Auto Ac à un taux significatif Gamma globuline ou Ig G >1,5 N Hépatite d'interface d'activité moyenne ou

sévère Utilisation du score d'HAI

PRINCIPES DU TRAITEMENT

♦ La mise en rémission repose sur les corticoïdes ("traitement d'attaque« )

♦ L'adjonction d'azathioprine permet de diminuer la dose de corticoïdes

♦ La prévention de la rechute ("traitement d'entretien") repose sur l'azathioprine (ou les corticoïdes à faibles doses

INDICATIONS DU TRAITEMENT (RECOMMANDATIONS DE L’AASLD)

Transaminases ≥ 10 N

Ou Transaminases ≥ 5 N et Gamma globulines ≥ 2 N

Ou Nécrose en pont ou multilobulaire

Symptômes (fatigue, arthralgies, ictère)

Augmentation Transaminases et/ou Gamma globulines moindre que dans les critères absolus

Hépatite d’interface

absolues relativesrelatives

CRITÈRES DE RÉPONSE AU TRAITEMENT INITIAL (RECOMMANDATIONS DE L’AASLD )

DEFINITION CRITERES

Rémission Absence de symptômesBilirubine et gamma globulines NTransaminases < 2 NHistologie normale ou inflammation minime sans hépatite d’interface

Echec Aggravation clinique, biologique et histologiquemalgré une bonne observanceAugmentation des transaminases ≥ 67 %Apparition d’un ictère, d’une ascite ou d’une encéphalopathie

Rémission incomplète Amélioration nulle ou partielle des élémentscliniques, biologiques et histologiquesRémission non atteinte après 3 ans de traitement

MODALITÉS DE TRAITEMENT

TRAITEMENT INITIAL

2 possibilités CORTICOIDES en monothérapie :

1mg/kg/jr max 60 mg/jr CORTICOIDES/AZATHIOPRINE : prednisone 30mg/jr – azathioprine 50mg/jr A dose égale, l’efficacité des corticoïdes estconsidérablement renforcée par l’adjonction

d’azathioprine

BUT : utiliser une dose moindre de corticoïdes et ainsi de limiter leurs effets secondaires

Bithérapie : femmes ménopausées, avec ostéoporose ou ostéomalacie, ou présentant une obésité, un diabète ou une hypertension artérielle

Monothérapie : cytopénie et les femmes qui désirent ou qui sont en cours de grossesse

BITHÉRAPIE

Baisse progressive mais rapide des corticoïdes dès que ALAT< 2N et

Augmentation de azathioprine en parallèle jusqu’à la posologie de 2mg /kg/jr

Puis, arrêt des corticoïdes ; poursuite de l’azathioprine pdt environ 2ans

à cette dose : prevention de la rechute

HAI – RÉPONSE AU TRAITEMENT

100 Tt 25 – Resistance 75- Rémission biologique

arrêt 25 - Rémission prolongée

50 – Rechute Tt

arrêt 12 - Rémission prolongée

38 – rechute et dépendance Czaja et al

FACTEURS PRÉDICTIFS DE RECHUTE

Gammaglobulines initiales plus élevées ? Mise en rémission plus rapide ? Durée du traitement ? Histologie sous traitement +++

HISTOLOGIE ET RISQUE DE RECHUTE

Histologie sous traitement ♦ Absence d’inflammation : 20% rechute ♦ Hépatite « portale » : 50% rechute ♦ Hépatite d’interface : 100% rechute

N.B. 1) Amélioration histologique retardée de 3 à 12 mois par rapport à la rémission biologique

2) Hépatite d’interface présente chez 55% des patients avec ALAT et γglobulines Normales sous traitement

Czaja et al. Gastroenterology 1981

PROTOCOLE D’ARRÊT DU TTT CHEZ LES PATIENTS EN RÉMISSION PROLONGÉE

Tt d’entretien par azathioprine (2 mg/kg/jr) ou prednisone (5-15mg/jr)

Tests hepatiques N depuis au moins 2 ans Absence d’activité histologique ↘ Azathioprine 25 mg/mois, ↘ prednisone 2.5

mg/3mois ALAT et γglobulines chaque mois Si ↗↗ ALAT : réintroduction des corticoïdes

CONDITIONS D’ARRÊT DU TTT

Rémission biologique (ALAT<2N et γglobulines N) depuis au moins 2 ans

Absence d’hépatite d’interface significative(PBH)

Possibilité d’une surveillance clinique et biologiques stricte (mensuelle la première année)

PROPOSITIONS DE TTT

TT d’attaque : bitherapie : prednisone (25-30mg/jr) et azathioprine (50mg/jr)

Baisse progressive mais rapide des corticoides des que transa < N

Augmentation de aza jusqu’à 2mg/kg/jr Arrêt des corticoïdes, poursuite aza à cette

dose pdt au moins 2 ans PBH En fonction décision ou non d’arrêter le tttO CHAZOUILLERES,D VALLA 2004

TRANSPLANTATION HÉPATIQUE

La transplantation hépatique est actuellement indiquée en cas d’hépatite (sub) fulminante résistant à un traitement à fortes doses par corticoïdes ou en cas de cirrhose accompagnée de complications sévères

5% des indications de transplantation pour cirrhose

Taux de survie:80% en moyenne à 2 ans Récidive : 40% des cas

PROPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES EN CAS D’ÉCHEC OU DE RÉPONSE INCOMPLÈTEAU TRAITEMENT INITIAL SELON LES RECOMMANDATIONS DE L’AASLD

Echec

Prednisone 60 mg/jOuPrednisone 30 mg/j et Azathioprine 150 mg/jpendant au moins un moisPuisDiminution mensuelle (10 mg et 50 mgrespectivement) en cas d’améliorationjusqu’aux doses habituelles d’entretien

Réponse incomplète

Diminution des posologies au niveau le plusbas permettant l’absence d’aggravation…Traitement au long cours

RITUXIMAB ET HAI REFRACTAIRE

Essai de phase I 10 à 20% des HAI sont

resistantes au ttt prednisone et aza

5 malades avec HAI « pures » de sévérité moyenne, résistants(ou intolérants) à 6mois de ttt par predsnisone et aza

Rituximab 1g à J1 et J15

AASLD 2008 - BURAK

RESULTATS S12: normalisation

ALT, AST, Bili,IgG Sevrage corticoides

chez 3 malades 1 rechute

corticosensible à S46

Pas d’effet indésirable notable

BUDESONIDE

Budésonide et azathioprine Meilleur taux de remission à 6mois Moins d’effets secondaires Par rapport à prednisone et azathioprine

AASLD 2008- MANNS