Hepatitis aguda alcohólica

Ramon PlanasUnidad de Hepatologia. CIBEREHD. Servicio de Aparato Digestivo

Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)

IV Curso para Residentes “Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas”

Barcelona 18 y 19 de octubre de 2013

James Ensor – “Drunkens”James Ensor – “Drunkens”

• El alcohol es la causa más frecuente de hepatopatía avanzada en Europa.

• Responsable del 6,5% de la mortalidad en Europa (Rehm J, et al. Lancet 2009;373:2223)

Historia natural de la hepatopatía alcohólica

40-50%

Gao B, Bataller R. Gastroenterology 2011;141:1572-85Gao B, Bataller R. Gastroenterology 2011;141:1572-85

Aumento AST <300 U/L, AST/ALT>2, bilirrubina>5 mg/dL,

descenso protrombina y neutrofilia en un paciente con

ascitis e historia de consumo abusivo de alcohol

hepatitis alcohólica mientras no se demuestre lo

contrario

Biopsia hepática (transyugular: GPVH): no imprescindible para diagnóstico, pero útil para confirmarlo, establecer la intensidad de las lesiones y saber si ya existe una cirrosis

Ecografía, FGS y descartar siempre la posible existencia de infecciones bacterianas

Hepatitis alcohólica. Diagnóstico

La hepatitis alcohòlica: espectro clínico variable con mortalidad

elevada en caso de gravedad

Es necesaria una clasificación correcta de la gravedad de la

enfermedad para predecir su mortalidad e identificar los pacientes

que se puedan beneficiar de tratamientos específicos

Factores de mal pronóstico:

- presencia de encefalopatia

- elevación bilirubina (>10 mg/dL)

- descenso TP <50%

- insuficiencia renal

- complicaciones infecciosas

Hepatitis alcohólica. Pronóstico

Vincent Van Gogh – “Drinkers”Vincent Van Gogh – “Drinkers”

Edad (años) Leucocitos (L) Urea (mmol/L) Bilirrubina(mg/dL) INR

1 <50 <15x109 <5 <7,3 <1,5

2 ≥50 ≥15x109 ≥5 7,3-14,6 1,5-2

3 -- -- -- 14,6 >2

Indices pronósticos

Función Discriminante de Maddrey modificada (>32)

4,6 x [TP paciente (segundos) – TP control (segundos)] + Bilirrubina sérica (mg/dl)

Model for end-stage liver disease (MELD) (>21)

9,6 x log creatinina (mg/dL) + 3,8 x log bilirrubina (mg/dL) + 11,2 x log INR + 6,43

Índice de Glasgow (>9)

Índice de Lille (>0,45)

3,19 – 0,101 x edad (años) + 0,147 x albúmina basal (g/L) + 0,0165 x evol.bilirrubina (M) –

0,206 x insuf.renal (sí-1 / no-0) – 0,0065 x bilirrubina basal (M) – 0,0096 x TP(seg)/ INR

Índice ABIC ( <6,71 / 6,71-9 / >9)

edad x 0,01 + bilirrubina x 0,08 + creatinina x 0,3 + INR x 0,8

Domínguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56Domínguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56

ABIC score (edad, bilirrubina, creatinina e INR). ABIC score (edad, bilirrubina, creatinina e INR). Supervivencia a los 90 días en los 103 pacientes con HASupervivencia a los 90 días en los 103 pacientes con HA

● Abstinencia: programa de apoyo, baclofeno (relajante muscular: glutamato y aspartato en SNC)

● Medidas generales: hospitalización– Corrección trastornos hidroelectrolíticos– Aporte calórico: 30 Kcal/Kg/d y 1,5 g prot/Kg/d– Vitaminas: K y complejo B, ácido fólico (15 mg/día)– Tratamiento del síndrome de abstinencia (clometiazol o benzodiacepinas de corta duración)– Tratamiento de las infecciones (¿profilaxis?) y complicaciones

● Tratamientos específicos

Hepatitis alcohólicaHepatitis alcohólicaTratamiento

Pronóstico a largo plazo de la cirrosis Pronóstico a largo plazo de la cirrosis alcohólica descompensada (165 pacientes)alcohólica descompensada (165 pacientes)

Influencia de la abstinenciaInfluencia de la abstinencia

Álvarez MA et al. J Clin Gastroenterol 2011;45:906-11Álvarez MA et al. J Clin Gastroenterol 2011;45:906-11

Tratamientos evaluados en el tratamiento a corto Tratamientos evaluados en el tratamiento a corto plazo de la hepatitis alcohólica graveplazo de la hepatitis alcohólica grave

Ramon Casas – “Madeleine”Ramon Casas – “Madeleine”

propiltiouracilopropiltiouracilo

insulina + glucagóninsulina + glucagón

esteroides anabolitzantesesteroides anabolitzantes

amino ácidosamino ácidos

nutrición enteralnutrición enteral

CorticosteroidesCorticosteroidesGoldStandard

pentoxifilinapentoxifilina

terapia anti-TNFterapia anti-TNF

antioxidantesantioxidantes

Corticoides• Efecto sobre el sistema inmunitario y en las citocinas proinflamatorias disminuyendo su producción

• Inhibición o supresión completa en la formación de aductos de acetaldehído

• Capacidad antifibrogénica

• Potente efecto antiinflamatorio (inhibición factores de transcripción: NF-κB)

• Inhibición activación polimorfonuclear y de la expresión moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 y 7)

• Efecto anabolizante

El debate de los corticosteroides en la HA...El debate de los corticosteroides en la HA...

Francisco de Goya – “Pelea con porras”Francisco de Goya – “Pelea con porras”

MetanálisisMetanálisis

Análisis de datos individuales de Análisis de datos individuales de los estudios más importanteslos estudios más importantes

...la historia interminable?...la historia interminable?

Corticosteroides frente a placebo en la hepatitis alcohólica

Esteroides > PlaceboEsteroides > PlaceboReynolds, Gastro Int 1989Reynolds, Gastro Int 1989

Imperiale, Ann Intern Med 1990Imperiale, Ann Intern Med 1990

Esteroides Esteroides Placebo PlaceboChristensen, Gut 1995Christensen, Gut 1995

3 Meta-análisis3 Meta-análisis(12 estudios controlados)(12 estudios controlados)

Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

Supervivencia a los 28 díasSupervivencia a los 28 días

Corticosteroides en HA grave (FDCorticosteroides en HA grave (FD≥≥32 o EH)32 o EH)(meta-análisis de datos individuales de 418 pacientes)(meta-análisis de datos individuales de 418 pacientes)

¿Duración del tratamiento con corticosteroides?¿Duración del tratamiento con corticosteroides?

Edvard Munch – “The day after”Edvard Munch – “The day after”

¿Duración del tratamiento con corticosteroides?

• Mayoría estudios: prednisolona (40 mg/día) durante Mayoría estudios: prednisolona (40 mg/día) durante

4-6 semanas4-6 semanas, con reducción posterior progresiva, con reducción posterior progresiva

• Inhibición marcada de NF-Inhibición marcada de NF-кB кB inmunodepresión inmunodepresión

rápida e intensarápida e intensa disminuyendo la inflamación hepática disminuyendo la inflamación hepática

• Inhibición intensa y persistente Inhibición intensa y persistente riesgo de riesgo de

infeccionesinfecciones, especialmente en , especialmente en HA graveHA grave, sobre todo si , sobre todo si

hay cirrosis (aumento endotoxina y translocación hay cirrosis (aumento endotoxina y translocación

bacteriana)bacteriana)

Louvet A, et al., Hepatology 2007;45:1348-54Louvet A, et al., Hepatology 2007;45:1348-54

Modelo de Lille (edad, creatinina, albúmina, Modelo de Lille (edad, creatinina, albúmina, protrombina, bilirrubina basal y al 7º día)protrombina, bilirrubina basal y al 7º día)

320 pacientes con HA grave (FD320 pacientes con HA grave (FD≥≥32)32)

25%25%

85%85%

Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

Supervivencia a los 28 días en pacientes con respuesta Supervivencia a los 28 días en pacientes con respuesta completa (a), parcial (b) y nula (c)completa (a), parcial (b) y nula (c)

a: Lille a: Lille ≤ 0,16; b: 0,16-0,56; c: ≥ 0,56≤ 0,16; b: 0,16-0,56; c: ≥ 0,56

Meta-análsis de los 5 estudios aleatorios más recientes que han Meta-análsis de los 5 estudios aleatorios más recientes que han evaluado corticoides en HAG (Maddrey evaluado corticoides en HAG (Maddrey ≥ 32 o EH): 418 pacientes≥ 32 o EH): 418 pacientes

CorticoidesCorticoides

● Tratamiento con 40 mg/día por vía oral de Tratamiento con 40 mg/día por vía oral de prednisolona durante un período de 4 semanas, prednisolona durante un período de 4 semanas, seguido de una pauta descendente durante otras seguido de una pauta descendente durante otras 2 semanas (20 y 10 mg/día, respectivamente)2 semanas (20 y 10 mg/día, respectivamente)

● Suspender el tratamiento con corticoides si el Suspender el tratamiento con corticoides si el score de Lille es ≥ 0,45 en los primeros 7 días de score de Lille es ≥ 0,45 en los primeros 7 días de tratamientotratamiento

AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010

EASL Clinica Practical Guidelines. Alcoholic Liver Disease. J Hepatol 2012;57:399-420

Edward Hopper “Nighthawks”Edward Hopper “Nighthawks”

¿Alternativas a los CE?¿Alternativas a los CE?

● Nutrición enteralNutrición enteral● PentoxifilinaPentoxifilina● Anti-TNF y etanerceptAnti-TNF y etanercept

Tratamiento nutricional• La mayoría de los pacientes con una HA presenta signos más o menos intensos de malnutrición

• La gravedad de la malnutrición proteico-calórica se relaciona claramente con la mortalidad

Diego Velázquez – “Los borrachos”Diego Velázquez – “Los borrachos”

La nutrición constituye uno de los pilares básicos del tratamiento de estos pacientes

Tratamiento nutricionalTratamiento nutricional

● Mejora del estado nutricional y de las Mejora del estado nutricional y de las pruebas de función hepática, pero no una pruebas de función hepática, pero no una disminución de la mortalidaddisminución de la mortalidad

Stickel et al, Aliment Pharmacol Ther 2003Stickel et al, Aliment Pharmacol Ther 2003 Schenker et al, Semin Liver Dis 1993Schenker et al, Semin Liver Dis 1993

● Incremento en la supervivenciaIncremento en la supervivencia Cabré et al, Hepatology 2000Cabré et al, Hepatology 2000 Alvarez et al, Eur J Gastroenterol Hepatol Alvarez et al, Eur J Gastroenterol Hepatol

20042004

Prednisolona40mg/d/1mes

9/369/36

NET2000Kcal+72gr proteinas

11/3511/35p=NS(Intention-to-treat)

Mortalidad

MuerteEA secundarios al ttoInfecciones

23 días5 pacientes

14 pacientes

7 días10 pacientes15 pacientes

p=0.025p=NSp=NS

Cabré et al, Hepatology 2000

NET NET vsvs Corticoides en la HA grave Corticoides en la HA grave**(Resultados 28-días de tratamiento)(Resultados 28-días de tratamiento)

**FD de Maddrey >32 y/o EH espontánea

n=71

p=0.04p=0.04(Intención de(Intención de

tratar)tratar)MortalidadMortalidad

† † en las 1en las 1eses 6 sem. 6 sem.† † por infeccionespor infeccionesNecesidad de ingresoNecesidad de ingresoAbstinenciaAbstinencia

7/107/109/109/1048%48%78%78%

0/20/21/21/2

18%18%82%82%

p=0,02p=0,02p=0,02p=0,02p=0,08p=0,08p=N.S.p=N.S.

Cabré et al., Hepatology 2000Cabré et al., Hepatology 2000

EsteroidesEsteroides

10/2710/27

NETNET2/242/24

NET NET vsvs Esteroides en la HA Grave Esteroides en la HA Grave**((Período de seguimientoPeríodo de seguimiento, 12 meses), 12 meses)

** FD de MaddreyFD de Maddrey≥≥32 y/o EH espontanea32 y/o EH espontanea

NET NET vsvs Corticoides en HA grave Corticoides en HA grave

• Durante el periodo de tratamiento las muertes ocurrieron antes con nutrición enteral (en las dos primeras semanas) que con corticoides (en la tercera y cuarta semana)

• La mortalidad en el seguimiento fue superior de forma significativa con corticoides y fue debida fundamentalmente a complicaciones sépticas

Cabré et al, Hepatology 2000

Posiblemente el tratamiento más útil sea el combinado

Anti-TNFAnti-TNFαα Pentoxifilina Pentoxifilina

InfliximabInfliximab

EtanerceptEtanercept

Paul Cézanne – “Drinker”Paul Cézanne – “Drinker”

PentoxifilinaPentoxifilina

● El TNF-El TNF-αα juega un papel fundamental en la juega un papel fundamental en la patogenia de la lesión hepática inducida por patogenia de la lesión hepática inducida por el alcoholel alcohol

● PentoxifilinaPentoxifilina: : inhibidor no selectivo de la inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que aumenta las fosfodiesterasa que aumenta las concentraciones intracelulares de concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina y monofosfato de monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina cíclicos, lo cual inhibe la guanosina cíclicos, lo cual inhibe la producción de TNF-producción de TNF-αα

Akriviadis et al., Gastroenterology 2000Akriviadis et al., Gastroenterology 2000

Pentoxifilina vs Placebo en HA GravePentoxifilina vs Placebo en HA Grave**(Mortalidad a corto plazo)(Mortalidad a corto plazo)

** FD de Maddrey>32FD de Maddrey>32

24/5224/52

PlaceboPlacebo

12/4912/49

Pentoxifilina Pentoxifilina (400 mg/8h vo)(400 mg/8h vo)

p=0.04p=0.04(Intención de(Intención de

tratar)tratar)MortalidadMortalidad

Tiempos exitusTiempos exitus† † por SHRpor SHREA Tract.EA Tract.InfeccionesInfecciones

29 días29 días6/126/12

18/4918/496/496/49

33 días33 días22/2422/2411/5211/527/527/52

p=N.S.p=N.S.p=0.01p=0.01p=N.S.p=N.S.p=N.S.p=N.S.

Supresor TNF-Supresor TNF-αα (predictor de mal pronóstico en la HA) y evita la (predictor de mal pronóstico en la HA) y evita la adherencia leucocitos al endotelio vascularadherencia leucocitos al endotelio vascular

Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70

Pentoxifilina no es eficaz en los pacientes con Pentoxifilina no es eficaz en los pacientes con HA grave que no responden a corticoides*HA grave que no responden a corticoides*

29 pacientes

58 pacientes

*no CPNB*no CPNB

Añadir pentoxifina a prednisolona no mejora la supervivencia de la HA grave

• CORPENTOX: 133 pacientes (prednisolona + pentoxifilina) 137 (prednisolona + placebo) 28 días

Prednisolona + pentoxifilina

Prednisolona + placebo

P

Supervivencia 6 meses

67,8% 68,5% ns

SHR 9,1% 10,3 ns

Score Lille 7 días 0,35 0,29 ns

Mathurin P, et al. AASLD 2011: Abstract 63

● Es evidente que se requieren Es evidente que se requieren más más estudiosestudios para confirmar o no el papel de para confirmar o no el papel de la Pentoxifilina en el tratamiento de la HA la Pentoxifilina en el tratamiento de la HA grave, pero ya que es un fármaco bien grave, pero ya que es un fármaco bien tolerado y asequible puede utilizarse en tolerado y asequible puede utilizarse en pacientes en los que los corticoides pacientes en los que los corticoides estén contraindicadosestén contraindicados

Pentoxifilina en HA grave

AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010

Estudios de Infliximab en la Estudios de Infliximab en la Hepatitis AlcohólicaHepatitis Alcohólica

EstudioEstudio DiseñoDiseño NN InfliximabInfliximab ResultadosResultados

Spahr 2002Spahr 2002 AleatorioAleatorio 2020 5 mg/Kg + CE 28 d5 mg/Kg + CE 28 d Mejora FD; no ≠ Mejora FD; no ≠ supervivenciasupervivencia

Tilg 2003Tilg 2003 CasosCasos 1212 5 mg/Kg5 mg/Kg Supervivencia 83%Supervivencia 83%

Mookerjee Mookerjee 20032003

CasosCasos 1010 5 mg/Kg 1 dosis5 mg/Kg 1 dosis Mejora analíticaMejora analítica

Naveau Naveau 20042004

AleatorioAleatorio 3636 10 mg/Kg/8h días 1, 10 mg/Kg/8h días 1, 14 y 28 + CE 28 d14 y 28 + CE 28 d

Stop prematuro por Stop prematuro por infeccionesinfecciones

No recomendado en el tratamiento de la HA, salvo en el No recomendado en el tratamiento de la HA, salvo en el contexto de estudios clínicoscontexto de estudios clínicos

Etanercept Etanercept (6 iny. sc durante 3 semanas)(6 iny. sc durante 3 semanas) en la en la HA moderada/grave HA moderada/grave (MELD (MELD ≥ 15)≥ 15)

P= 0,01P= 0,01

● Infecciones gravesInfecciones graves etanercept: 34 frente al 9% placebo (p= etanercept: 34 frente al 9% placebo (p= 0,04)0,04)

● Predictores mortalidad 6 meses: Predictores mortalidad 6 meses: etanerceptetanercept, MELD y ascitis, MELD y ascitisBoetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60Boetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60

Mathurin P et al., N Engl J Med 2011;365:1790-800Mathurin P et al., N Engl J Med 2011;365:1790-800

Trasplante hepático precoz en pacientes con HA grave Trasplante hepático precoz en pacientes con HA grave no respondedores a corticosteroidesno respondedores a corticosteroides

Tiempo de inclusión en la lista de TH: 13 días posterior a la no respuesta Tiempo de inclusión en la lista de TH: 13 días posterior a la no respuesta según modelo Lillesegún modelo Lille

Algoritmo terapéutico en la hepatitis alcohólicaHepatopatía alcohólica descompensada y alcoholismo activo

Sospecha de HA grave

•Deterioro rápido de la función hepática (aumento bilirrubina)

•Aparición descompensación clínica

Bajo riesgo:

FD Maddrey <32 y descenso bilirrubina 1ª semana, o MELD <21 y

descenso 2 puntos 1ª semana

Alto riesgo:

FD Maddrey ≥32, encefalopatía hepática o MELD ≥21

Evaluación nutricional/intervención

Evaluación nutricional/Intervención

Considerar biopsia hepática

Tratamiento soporte y seguimiento estrecho

Establecer la gravedad del proceso

Hepatitis alcohólica grave

Parar prednisolona Considerar TH en

pacientes muy seleccionados

Continuar tratº 3 semanas más

Hepatitis alcohólica grave

Pentoxifilina (400 mg/8h/4 sem) Prednisolona (40 mg/24 h 1 semana)

Antes de iniciar tratº específico se recomienda• cribado VHB, VHC y VIH

• ecografía para descartar otras causas de ictericia

• cribado sistemático infecciones y cultivos sangre, orina y ascitis

• descartar insuficiencia renal y tratar precozmente el SHR

• control apropiado hiperglucemia

Modelo LilleModelo Lille 7 días7 días

≥≥0,450,45<0,45<0,45

EASL Clinical Practical Guidelines. J Hepatol 2012;57:399-420EASL Clinical Practical Guidelines. J Hepatol 2012;57:399-420

ConclusionesConclusiones

● Abstinencia alcohólica: fundamental en el tratamientoAbstinencia alcohólica: fundamental en el tratamiento

● Soporte proteico y calórico adecuados Soporte proteico y calórico adecuados

● Detectar y tratar precozmente las posibles complicaciones de la Detectar y tratar precozmente las posibles complicaciones de la

hipertensión portal y descartar infecciones bacterianashipertensión portal y descartar infecciones bacterianas

● En HA grave (EH, MaddreyEn HA grave (EH, Maddrey≥32 o MELD≥21: ≥32 o MELD≥21: Tratamiento combinado Tratamiento combinado

NET + Prednisolona. Parar esteroides si no mejora bilirrubina 7º dia NET + Prednisolona. Parar esteroides si no mejora bilirrubina 7º dia

● Pentoxifilina si contraindicaciones a los corticoides y parece ser útil en Pentoxifilina si contraindicaciones a los corticoides y parece ser útil en

prevención SHRprevención SHR

● Hacen falta estudios bien desarrollados sobre trasplante hepáticoHacen falta estudios bien desarrollados sobre trasplante hepático

Muchas gracias por la atención !!!Muchas gracias por la atención !!!