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HETEROCROMATINA
M.Sc Larissa Paola Rodrigues Venancio
Pós-Graduação em Genética
HETEROCROMATINA
-Material cromossômico: eucromatina e heterocromatina – Emil Heitz (1920).
Heterocromatina originalmente identificada porque é compacta durante a interfase
IMAGINE SE OS CROMOSSOMOS NÃO SE
COMPACTASSEM... O QUE OCORRERIA?
GRANDE POSSIBILIDADE DE QUEBRA DURANTE REPLICAÇÃO E
SEGREGAÇÃO
Condensação do DNA
Compactação ocorre com adição de proteínas específicas:
HISTONAS E PROTEÍNAS CROMOSSOMAIS NÃO HISTÔNICAS
+
DNA
CROMATINA
HISTONAS: Proteínas pequenas com aminoácidos carregados positivamente (lisina e arginina) – Por que?
DNA é negativo: DNA e proteínas altamente
associadas
*altamente conservadas
HISTONAS + DNA: NUCLEOSSOMOS
1974: descoberta da unidade de empacotamento - nucleossomo
O “colar de contas”
FORMAÇÃO DE ESTRUTURAS DE ORDEM SUPERIOR: A HISTONA H1
Responsável pelas fibras de 30nm
1) Região globular central conservada;
2) Braços amino e carboxil-terminal pouco conservado;
3) Porção globular liga-se a um único nucleossomo;
4) Braços em contato com core de histonas de nucleossomos adjacentes.
HETEROCROMATINA: REGIÃO INATIVA DO GENOMA?
HISTONAS – PROTEÍNAS QUE SOFREM MODIFICAÇÕES
Caudas sofrem modificações pós-traducionais
Estratégia baseada em histonas - introdução de variação na cromatina
Funções biológicas: transcrição, silenciamento, heterocromatização, reparo
de DNA e replicação
-ACETILAÇÃO DE HISTONAS: associação com transcrição (enzimas são co-ativadoras transcricionais);
-METILAÇÃO DE HISTONAS: H3 e H4 (mais comum) – modificação estável – marcador epigenético para manutenção do estado da cromatina por longo período.
-UBIQUITINIZAÇÃO E BIOTINILAÇÃO: pouco conhecidos
MODIFICAÇÕES DE HISTONAS
MODIFICAÇÕES DE HISTONAS: contribuição para expressão gênica e silenciamento
Modificações são reconhecidas por proteínas específicas que influenciam a expressão do gene e o silenciamento.
-ACETILAÇÃO DE HISTONAS: enfraquece a ligação do core de histonas com o DNA, disestabilizando a estrutura nucleossomal e facilita a ligação de fatores de transcrição.
*hipoacetilação: favorece expressão
*deacetilação: silenciamento de genes
-FOSFORILAÇÃO DE HISTONAS: regulação transcricional e mitose. (H1 e H3). H1: aumenta a dissociação da cromatina.
-fosforilação de H1 é baixa na fase G1 da intérfase, aumenta continuamente na fase S e se torna hiperfosforilada quando a condensação é máxima.
PAPEL DAS MODIFICAÇÕES EM HISTONAS E FORMAÇÃO DA HETEROCROMATINA:
-Tem sido proposto que a heterocromatina recruta proteínas silenciadoras especiais para regiões particulares do genoma.
*Metilação da H3-K9 = heterocromatização – mecanismo ”default” para controlar regiões com pouco atividade transcricional ou grande quantidade de DNA satélite e sequencias codificantes.
-região centromérica rica em H3-K9 metilada.
-inativação do cromossomo X.
MODIFICAÇÕES EM HISTONAS: marcadores epigenéticos de heterocromatina
HETEROCROMATINA
1) CONSTITUTIVA:
-CENTRÔMEROS (DNA α SATÉLITE)
-TELÔMEROS
2) FACULTATIVA:
-CROMOSSOMO X INATIVO
HETEROCROMATINA
1) CONSTITUTIVA:
-CENTRÔMEROS (DNA α SATÉLITE)
-TELÔMEROS
2) FACULTATIVA:
-CROMOSSOMO X INATIVO
DNA SATÉLITE:
-repetições em tandem
*inicialmente isolado de bandas satélites em experimento com gradiente de centrifugação, devido à diferenças no conteúdo A+T de resto do DNA genômico.
- α SATÉLITE (região centromérica e pericentromérica)
- MINISSATÉLITE e MICROSSATÉLITE (todo o cromossomo)
IMPORTÂNCIA DO DNA SATÉLITE:
- Envolvidos em variação no tamanho dos genomas.
*slippage strand misparing
IMPORTÂNCIA DO DNA SATÉLITE:
- Ocorrência de genes transcricionalmente ativos em região satélite. Esse genes requerem o ambiente heterocromático para a sua atividade normal.
IMPORTÂNCIA DO DNA SATÉLITE:
-Reestruturação de genômica durante o desenvolvimento de alguns organismos.
-Regiões de quebra cromossômica: “hot-spots” para recombinação = permite rápidas e profundas mudanças evolutivas.
INTERESSANTES PARA ANÁLISES GENÉTICAS:
-Mapeamento de genomas (marcadores moleculares);
-Genética de Populações e Evolução;
-Genética Forense.
TELÔMEROS:
- Estruturas especializadas posicionado no final do cromossomo eucarioto.
-função protetora! – formação do complexo nucleoproteico shelterin associado à repetição TTAGGG.
-Complexo Shelterin: associa-se ao final da molécula de DNA e previne a ativação das rotas de dano ao DNA
DINÂMICA TELOMÉRICA:
-Processo central do envelhecimento e tumorigenese.
-1)perda de sequência como resultado da replicação – telomeros encurtam;
-2)Telomero muito pequeno não é suficiente para recrutar o Shelterin – final cromossômico sem “cap”: quebra de DNA dupla fita.
-EFEITO DE POSIÇÃO (CARACTERÍSTICA DE CROMATINA*)
Telômeros reprimem a expressão de genes próximos (alterações na cromatina).
-influências sobre genes dependente do tamanho do telômero modificações de histonas (deacetilação)
1º Descrição de modificações em histonas que está diretamente relacionado com telômero:
-Camundongos que não expressavam o gene SIRT6 –envelhecimento prematuro e instabilidade genômica
SIRT6- deacetilase H3K9 – requerida para associação estável com a helicase WRN (essencial para replicação telomérica).
Cromatina telomérica: potencial para afetar a saúde humana= mudanças na estrutura da cromatina do final do cromossomo pode afetar a regulação do tamanho do cromossomo e proteção – instabilidade genômica, envelhecimento e câncer.
