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Heterocyclische Siebenring-Verbindungen, XXX [1] Synthese und Eigenschaften von 4-Methoxy-l,5-benzothiazepin, einem einfachen Vertreter des 1,4-Thiazepin-Ringsystems Heterocyclic Seven-Membered Ring Compounds, XXX [1] Synthesis and Properties of 4-Methoxy-l,5-benzothiazepine, a Simple Derivative of the 1,4-Thiazepine Ring System

Hans Hofmann* und Herbert Fischer [2] Institut für Organische Chemie der Universität Erlangen-Nürnberg, Henkestraße 42, D-8520 Erlangen Z. Naturforsch. 42b, 217-220 (1987); eingegangen am 28. August 1986

N-resp. O-Alkylation, Seven-Membered Ring Lactame, Oxidation and Thermal Ring Inversion, 4-Methoxy-l ,5-benzothiazepine

Alkylation of l,5-benzothiazepin-4(5H)-one (1) with dimethyl sulfate and base yields the N-methyl compound 2 whereas with trimethyloxonium fluoroborate the lactimether 3, a simple derivative of the unknown, 1,4-thiazepine is obtained. Compound 3 eliminates sulfur on heating in toluene, yielding 2-methoxy-quinoline. Oxidation of 3 with peracid produces the stable 1,1-dioxide (4).

Ausgehend von unseren Arbeiten über 1-Benzo-thiepine [3] und ihren S-funktionalisierten Analogen [4, 5] haben wir begonnen, das davon abzuleitende Thiazepin-Ringsystem vergleichend zu studieren. Auch hier wollen wir durch geeignete Benzo-Anel-lierung für ausreichende thermische Stabilität der möglichst niedrig substituierten Syntheseziele sor-gen. So konnten wir beim Ringsystem des 1,4-Thi-azepins A , das als solches ebenso wenig wie das Thi-epin bekannt ist [7], mit dem 4-Methoxy-l,5-benzo-thiazepin (3) erstmalig ein monosubstituiertes Deri-vat darstellen und untersuchen. Besonders reizvoll ist dabei der Vergleich der Eigenschaften von 3 mit dem soeben von I. Murata und Mitarb. [6] vorge-stellten 2,7-Di-terf-butyl-5-methoxy-l,4-thiazepin B , der es gestattet, Vor- und Nachteile der beiden Sta-bilisierungsweisen gegeneinander abzuwägen, insbe-sondere auch im Hinblick auf eine mögliche Funktio-nalisierung der Thioetherfunktion [8].

OCH3

s ( C H 3 ) 3 C ^ C ( C H 3

B

O C H ,

Ausgangspunkt unserer Synthese ist das ungesät-tigte Siebenringlaktam 1, für das wir erstmals eine brauchbare Darstellungsmethode ausarbeiten konn-ten [9]: eis-Addition von o-Merkaptoanilin an Pro-piolsäure bei Raumtemperatur und nachfolgende Cyclisierung mit Propanphosphonsäureanhydrid lie-ferte 1 mit 39% Gesamtausbeute. Die Methylierung der Laktamfunktion gelingt je nach Arbeitsweise se-lektiv am N [10] oder am O [11]. So haben wir z. B. 1 mit Kaliunwerr-butylat in Tetrahydrofuran deproto-niert und bei 0 °C mit Dimethylsulfat zum N-Methyl-derivat 2 alkyliert, das in Form blaßgelber Kristalle erhalten wurde. Charakteristisch für 2 sind die durch

H NH2 ( f 0 2 H 1) e i s - Add i t i o n f ^ Y ^ ^

• C L j l / ) cu III 2)Propanphosphonsaure- ^ ^ g • ) n r u . • .

1 CH anhydrid

C H , i d

N -

M O C H ,

* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. Hans Hof-mann.

Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, D-7400 Tübingen 0340 - 5087/87/0200 - 0177/$ 01.00/0

O C H , O C H ,

2 1 8 H. Hofmann —H. Fischer • Heterocyclische Siebenring-Verbindungen

Konjugation nach größerer Wellenlänge verscho-bene v c = 0 der Laktamgruppe bei 1648 cm - 1 , das Sin-gulett der N-CH 3 -Gruppe im 'H-NMR-Spektrum bei ö = 3,31 ppm (CS2) sowie das Signal des CH3-Kohlenstoffs bei <3 = 37,83 ppm und das des Carbo-nyl-Kohlenstoffs bei <3 = 166,69 ppm im 13C-NMR-Spektrum (25,15 MHz, CDC13); weitere Daten im Exp. Teil.

Das gewünschte 4-Methoxy-l,5-benzothiazepin (3) erhielten wir bei der Umsetzung von 1 mit Tri-methyloxonium-tetrafluoroborat in Dichlormethan bei Raumtemperatur als hellgelbes Öl mit 86% Aus-beute. Im IR-Spektrum (Film) findet man nunmehr die v c = N bei 1640 cm - 1 , im 'H-NMR-Spektrum das Singulett der O—CH3-Gruppe bei ö = 3,75 ppm (CS2), also wie erwartet bei tieferem Feld als das der N—CH3-Gruppe von 2. Auch das Signal des Kohlen-stoffs der 0 - C H 3 - G r u p p e im 13C-NMR-Spektrum erscheint nunmehr mit ö = 53,06 ppm (25,15 MHz, CDC13) bei deutlich tieferem Feld als im N—CH3-Fall (weitere Daten siehe Exp. Teil). Oberhalb von 70 °C ist 3 thermisch nicht mehr stabil und eliminiert Schwefel unter Bildung von 2-Methoxychinolin (5). So waren beim Erhitzen in n-Heptan unter Rückfluß nach 15 h bereits 20% 3 umgelagert, in siedendem Toluol war die Umlagerung nach 23 h praktisch voll-ständig abgelaufen ( 'H-NMR-Daten).

Die Oxidation der Thioetherfunktion in 3 mit m-Chlorperbenzoesäure gelang glatt bei ca. —20 °C; allerdings konnten wir bisher nur das mit zwei mol der Persäure erhältliche 1,1-Dioxid 4 als farbloses, gut kristallisierendes Produkt mit 68% Ausbeute iso-lieren. Das mit einem mol der Persäure zu erwar-tende und besonders interessierende Sulfoxid ist of-fenbar thermisch außerordentlich instabil [12]; in diesem Fall erhielten wir selbst bei Aufarbeitung um 0 °C nur das thermische Entschwefelungsprodukt 5. Das 1,1-Dioxid 4 ist wie zu erwarten eine thermisch stabile Verbindung. Die v c = N ist mit 1632 cm"1 ge-genüber 3 nach größerer Wellenlänge verschoben; das Singulett der O—CH3-Gruppe erscheint im 'H-NMR-Spektrum nunmehr bei d = 3,94 ppm ([D6]-Aceton).

Vergleicht man die Eigenschaften von 3 mit B, so fällt auf, daß viele physikalische Eigenschaften fast identisch sind (aus [6]: B ist ein blaßgelbes Öl mit VC=N bei 1640 cm - 1 (Film); die Signale der O —CH3-Gruppe beobachtet man bei (3 = 3,73 bzw. 52,91 ppm). Thermisch ist dagegen 3 deutlich weni-ger stabil als B (nach 20 h Erhitzen in [D8]-Toluol

noch unverändert, Schwefeleliminierung erst in Ge-genwart von Triphenylphosphan als Acceptor). Die Verhältnisse sind also völlig analog zum System l-Benzothiepin/2,7-Di-rerf-butyl-thiepin [13, 14], bei dem auch die „terr-Butyl-Stabilisierung" einen er-heblich stärkeren Eingriff in die Reaktivität des Moleküls bewirkt.

Experimenteller Teil

IR: Beckman-Acculab 1, 3 oder 8. 'H-NMR: Jeol JNM-PMX sowie C 60 HL, TMS als innerer Stan-dard, (3-Werte in ppm. 13C-NMR: Jeol PFT-100 H (25,15 MHz), <3-Werte in ppm. MS: Varian MAT CH-4B bzw. 311A. Schmelzpunkte: Metallblock nach Linström, unkorrigiert. Zur Chromatographie wurde Silica Woelm 100—200, aktiv, benützt. Die Elementaranalysen wurden von Frau Schmidt mit einem C,H,N-Mikroautomat der Fa. Heraeus ermit-telt.

1,5-Benzothiazepin-4(5H)-on (1): Zu einer ge-rührten, eisgekühlten Lösung von 9,3 g (0,13 mol) Propiolsäure in 50 ml absolutem Methanol tropfte man im Verlauf von 3 h eine Lösung von 16,4 g (0,13 mol) o-Merkaptoanilin in 50 ml absolutem Me-thanol, rührte das Reaktionsgemisch danach noch 1 h bei R.T. und dampfte hernach das Lösungsmittel i .Vak. ab. Das trockene, hellgelbe, kristalline Roh-produkt der Addition löste man anschließend in 150 ml kaltem, absolutem Dichlormethan und 65 g N-Methylmorpholin. Diese Lösung sowie 120 g (ca. 0.2 mol) einer 50-proz. Lösung von Propanphos-phonsäureanhydrid in Dichlormethan tropfte man innerhalb von 8 h gleichzeitig in 200 ml eisgekühltes, gerührtes Dichlormethan und rührte den Ansatz an-schließend noch über Nacht bei R.T. Danach gab man portionsweise insgesamt 250 ml einer gesät-tigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzu, saugte das teilweise ausgefallene Rohprodukt von 1 ab und wusch mit Wasser. Die gesamte wäßrige Phase wurde sodann zweimal mit je 50 ml Dichlor-methan ausgeschüttelt und dann die vereinigten Dichlormethanlösungen mit wäßriger Kochsalzlö-sung gewaschen und i. Vak. eingedampft. Dieser Ab-dampfrückstand wurde mit dem bereits ausgefalle-nen Rohprodukt vereinigt, 5x mit je 50 ml eines Ge-misches von Ethanol und Dimethylformamid (4:1) ausgekocht und die Lösung nach Abkühlen auf R.T. filtriert. Das orangefarbene Filtrat wurde wieder 1.Vak. eingedampft, der Rückstand aus Ethanol/Di-methylformamid (5:1) umkristallisiert, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und über P4O10 getrocknet. Die Mutterlauge ergab nach Abdampfen etc. eine wei-tere Portion 1 [15], so daß man insgesamt 9,0 g

219 H. Hofmann —H. Fischer • Heterocyclische Siebenring-Verbindungen

(39%) erhielt. Nach einer weiteren Kristallisation schmolz das blaßorange 1 bei 187,5-189 °C (Lit. [9]: 188-189 °C). - IR (KBr): 1670, 1652 cm"1. - 1H-NMR ([D6]DMSO): Ö = 10,24 (s, breit, NH), 7,07 (d, 7 a b = 10 Hz), 6,23 (dd, 7AB = 10 Hz, 7BX = 1,7 Hz). - MS (70 eV): mle = III (100%, M+ ) .

C9H7NOS (177,2). Da in Lit. [9] keine Analyse vor-liegt:

Ber. C 61,00 H 3,95 N 7,90, Gef. C 60,76 H 4,02 N 7,79.

5-Methyl-l ,5-benzothiazepin-4(5 H)-on (2): Im Verlauf von 15 min tropfte man eine Lösung von 1,0 g (5,6 mmol) 1 in 80 ml absolutem Tetrahydro-furan unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zu einer eisgekühlten Lösung von 1,0 g (8,9 mmol) Ka-lium-fe/-r-butylat in 50 ml Tetrahydrofuran und be-ließ diese Lösung noch 1 h bei 0 °C. Dann gab man bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 0,87 ml (9,2 mmol) Dimethylsulfat in 10 ml Tetrahy-drofuran hinzu und ließ den Ansatz unter Rühren über Nacht auf R.T. aufwärmen. Danach wurde der Ansatz i.Vak. eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Dichlormethan gelöst, mit wäßriger Natrium-hydrogencarbonat- und mit Kochsalzlösung gewa-schen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtra-tion über eine kurze Kieselgel-Säule und Eindamp-fen i.Vak. lieferte 0,71 g (66%) 2 als gelbes Öl, wel-ches nur zögernd kristallisierte. Umkristallisieren aus Methanol/Wasser (9:1) lieferte eine Analysen-probe vom Schmp. 72,5-74,5 °C. - IR (Film): 1648 cm"1. - 'H-NMR (CS-.): ö = 6,88 (d, 7AB = 10 Hz), 6,08 (d, 7 a b = 10 Hz), 3,31 (s, N - C H 3 ) . -13C-NMR (CDC13): <3 = 166,69 (C-4), 144,18 (C-5a), 137,84 (C-2), 134,53 (C-9a), 132,20, 129,71, 129,29, 125,56,124,40,37,83 (N-CH 3 ) . - MS (70 eV): mle = 191 (100%, M+) .

C10H9NOS (191,2) Ber. C 62,80 H 4,71 N 7,32, Gef. C 62,70 H 4,89 N 7,22.

4-Methoxy-l,5-benzothiazepin (3): Bei R.T. und Feuchtigkeitsausschluß gab man auf einmal 3,6 g (24,3 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat [16] zu einer gerührten Suspension von 4,0 g (22,6 mmol) 1 in 250 ml absolutem Dichlormethan. Nach 24 h wurde der dunkelorange gefärbte Ansatz durch por-tionsweise Zugabe von wäßriger Kaliumcarbonatlö-sung neutralisiert und filtriert. Nach dem Eindamp-fen i.Vak. chromatographierte man das Rohprodukt von 3 mit Dichlormethan an Kieselgel bei 15 °C, wo-bei 3 zuerst eluiert wird (ca. 200 ml Eluat). Sorgfälti-ges Eindampfen i.Vak. lieferte 3,7 g (86%) eines hellgelben Öls, welches nach einer weiteren Chro-matographie bereits analysenrein war. Beim Versuch

zur Siedepunktbestimmung trat oberhalb von 70 °C bereits Zersetzung ein. — IR (Film): 1640 cm - 1 . — 'H-NMR (CS2): ö = 6,44 (d, 7AB = 9,5 Hz), 6,02 (d, 7 a b = 9,5 Hz), 3,75 (s, Ö - C H 3 ) . - 13C-NMR (CDCI3): (3 = 160,96 (C-4), 146,91 (C-5a), 137,81 (C-2), 132,05 (C-9a), 129,07, 127,25, 126,32, 125,25, 53,06 (O-CH3). - MS (70 eV): mle = 191 (100%, M+) .

C10H9NOS (191,2) Ber. C 62,80 H 4,71 N 7,32, Gef. C 62,96 H 4,73 N 7,50.

4-Methoxy-l,5-benzothiazepin-l,l-dioxid (4): Zu einer auf —15 °C gekühlten Lösung von 1,0 g (5,2 mmol) 3 in 20 ml absolutem Dichlormethan gab man innerhalb von 10 min eine Lösung von 2,3 g (10,5 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (80-proz.) in 50 ml Dichlormethan. Danach rührte man den An-satz 3 d bei —25 °C. Nach dem Aufwärmen auf R.T. wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat- so-wie Kochsalzlösung aufgearbeitet und über Magne-siumsulfat getrocknet. Den Abdampfrückstand (i.Vak.) chromatographierte man mit Dichlorme-than an einer kurzen Kieselgel-Säule, dampfte das Eluat ein und kristallisierte mit ca. 10 ml Methanol. Man erhielt so 0,79 g (68%) 4 mit Schmp. 108,5-111 °C. - IR (KBr): 1632 cm - 1 . - 'H-NMR ([D6]Aceton): <5 = 7,35 (d, 7AB = 11 Hz), 6,64 (d, 7 a b = 11 Hz), 3,95 (s, O-CH3). - MS (70 eV): mle = 223 (100%, M+).

C10H9NO3S (223,2) Ber. C 53,81 H 4,03 N 6,27, Gef. C 54,04 H 4,03 N 5,52.

2-Methoxychinolin (5)

a) Durch Thermolyse von 3: Eine Lösung von 0.8 g (4,2 mmol) 3 in 50 ml absolutem Toluol wurde 23 h unter Rückfluß erhitzt, dann das Lösungsmittel 1.Vak. abgedampft und der Rückstand destilliert (1,3 Pa, Kp. 5 7 - 5 9 °C). Man erhielt so 0,54 g (80%) einer farblosen Flüssigkeit, die dem Siedepunkt, den spektroskopischen Daten (IR, NMR, MS) und der Analyse zufolge identisch ist mit 5.

b) Bei der Oxidation von 3: Zu einer auf —10 °C gekühlten Lösung von 1,0 g (5,2 mmol) 3 in 20 ml absolutem Dichlormethan gab man eine Lösung von 1,15 g(5,2 mmol) ra-Chlorperbenzoesäure (80-proz.) in 40 ml Dichlormethan und beließ den Ansatz 3 d bei —20 °C. Nach dem Aufarbeiten mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat- sowie Kochsalzlösung wurde wie bei a) beschrieben aufgearbeitet und das Destillat in gleicher Weise identifiziert.

Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir sehr für die Unterstützung dieser Arbeit.

2 2 0 H. Hofmann —H. Fischer • Heterocyclische Siebenring-Verbindungen

[1] 29. Mitteilung: H. Hofmann, G. Low und A. Haag, Z. Naturforsch. 40b, 1575 (1985).

[2] H. Fischer, Diplomarbeit, Univ. Erlangen-Nürnberg 1986.

[3] Vgl. dazu: H. Hofmann und H. Djafari, Liebigs Ann. Chem. 1985, 599 und die dort angegebene Literatur.

[4] Vgl. dazu: H. Hofmann und G. Low, Z. Naturforsch. 39b, 985 (1984) und die dort zitierte Literatur.

[5] H. Hofmann und H. Gaube, Chem. Ber. 112, 781 (1979).

[6] K. Yamamoto, S. Yamazaki, H. Osedo und I. Murata, Angew. Chem. 98, 639 (1986); Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 25, 635 (1986).

[7] Man kennt neben Lit. [6] nur noch di- und trisubstitu-ierte benzoanellierte Vertreter dieses Ringsystems, die zudem noch mindestens einen Phenylsubstituenten tra-gen. Vgl. dazu: M. Sindler-Kulyk und D. C. Neckers, J. Org. Chem. 47, 4914 (1982); A. S. Nakhmanovich, T. E. Glotova, G. G. Skortsova, T. N. Komarova, V. I. Skorobogatova und Y. A. Mansurov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1982, 1371, zit. aus C. A. 97, 144841a (1982) und die dort zitierte Literatur.

[8] Vgl. dazu die Systeme l-Benzothiepin/2,7-Di-rm-bu-tyl-thiepin, auf die in den oben zitierten Literaturen [3] bzw. [6] auch hingewiesen wird.

[9] Verbindung 1 wird von J. Rokach und P. Hamel, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 786 ohne Angabe von Reaktionsbedingungen und Ausbeute mit Schmp. 188-189 °C beschrieben.

[10] Vgl. H. Schnell und J. Nentwig, in: Methoden der Organischen Chemie (Houben —Weyl — Müller), 4. Aufl., Bd. XI/2, S. 569, Thieme, Stuttgart 1958.

[11] R. G. Glushkov und V. G. Granik, in A. R. Katritzky und A. J. Boulton (ed.): Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 12, S. 185, Academic Press, New York 1970.

[12] Überträgt man die Erfahrungen der 4-Phenyl-l-benzo-thiepin-l-oxid-Reihe (vgl. dazu Lit. [5]) auf den vor-liegenden Fall, dann hätte man eigentlich den Tempe-raturbereich um 20 °C als mögliche Zerfallstempera-tur erwarten sollen. Wir haben aber schon bei den monosubstituierten 1-Benzothiepinen (Lit. [3]) die Erfahrung gemacht, daß die entsprechenden mono-substituierten Sulfoxide instabiler als erwartet sind: H. Hofmann und H. Djafari, unveröffentlicht.

[13] I. Murata, T. Tatsuoka und Y. Sugihara, Angew. Chem. 86, 161 (1974); Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 13, 142 (1974).

[14] K. Yamamoto, S. Yamazaki, Y. Kohashi und I. Mu-rata, Tetrahedron Lett. 23, 3195 (1982).

[15] Beim Umkristallisieren sollte längeres Stehen vermie-den werden, da sonst ein an sich recht zögernd kristal-lisierendes Nebenprodukt mit auszufallen beginnt!

[16] Nach der Vorschrift von T. J. Curphey, Org. Synth. 51, 142 (1971) dargestellt.