Prof. Agregada de Endocrinología y MetabolismoDra. Beatriz Mendoza

6 de julio de 2013

HIPERANDROGENISMO

Importancia del tema

Los que se dedican al cuidado de la piel ( cosmetólogos o dermatólogos) pueden ser de

vital importancia para el diagnóstico oportuno de síndrome de ovario poliquístico (SOP), porque el

acné o aumento de vellos, son síntomas que afectan a la piel.

Una historia médica detallada y un minucioso examen físico son necesarios para descartar un

trastorno subyacente hormonal, como SOP, tumor secretor de andrógenos, neoplasias de la glándula

suprarrenal o de los ovarios, o hiperplasia suprarrenal congénita en su forma no clásica.

Cubierta pilosa

Múltiples funciones

- aislante térmico bastante efectivo

- barrera física protectora de rayos UV

- excelente camuflaje ante los depredadores

- concentración de neurorreceptoresLa protección de cubierta pilosa se perdió Se mantiene en :cráneo - ojos - narizEn hombre es el más desnudo de los primates

Unidad pilo-sebácea glándulas sebáceas músculo erector del pelo folículo piloso

Órgano microscópico Complejo funcional y anatómico Cantidad de células epiteliales y mesenquimatosas dispuestas en capa 20 tipos celulares

Piel y folículos pilosos receptores andrógenos y estrógenos Unidad pilosebácea convierte hormonas inactivas en activas Aparato pilosebáceo refleja equilibrio androgénico, estrogénico y enzimático. Folículos pilosos afectados por variaciones estacionales Color del pelo pigmento producido por los melanocitos

Citokinas

Reloj biológico del vello

La duración se La duración se relaciona con la relaciona con la localizaciónlocalización

Etapa de la vidaEtapa de la vida

Estado hormonalEstado hormonal

GenéticaGenética

Definición de Hirsutismo

Vello terminal

Zonas andrógeno dependientes en mujeres

Diagnóstico: CLÍNICOProblema estético o de salud o ambos ????Como se cuantifica: escala Ferriman-Gallwey: score > 8Diferenciar de hipertricosis vello fino mayor

extensión se relaciona con genética o medicamentos (anticonvulsivantes – diazoxido)

Limitaciones

Subjetividad (depende del observador)

Diferencia entre razas

La mayor localización en una zona puede aumentar el score

Simple hirsutismo hasta franca virilizaciónLos síntomas y signos involucran a la unidad

pilocebácea - hirsutismo - acné, piel grasa - alopecia

Sistema reproductivo: amenorrea e infertilidad. Hiperandrogenismo alteraciones CV: hipertensión, enfermedad

microvascular y dislipidemia diabetes mellitus tipo 2

HIPERANDROGENISMO

Etiología

90% SOP e Hirsutismo idiopático (no se identifica

origen)

HSC no clásica (menos de 5%)

Tumores secretores de andrógenos (0,2%)

Otras causas: hiperprolactinemia, síndrome de Cushing,

acromegalia,

Uso de andrógenos o medicamentos: danazol, acido valproico.

¿ A quien y como estudiar a pacientes con

hirsutismo?

o Hirsutismo moderado o grave (mayor a 15)

o Hirsutismo de cualquier grado si:

Aparición repentina o rápidamente progresiva clitoromegalia (descartar tumor secretor de androg.)

Se asocia con: Irregularidad menstrual o infertilidad Obesidad central Acantosis nigricans

Dosificación de andrógenos

Testosterona es el andrógeno circulante

mas abundante

Proviene de ovario o suprarrenal

Testosterona total - libre - biodisponible

17 OH progesterona para descartar

hiperplasia suprarrenal

ORIGEN SUPRARRENAL

Hiperandrogenismo

HSC NO CLÁSICA

ESQUEMA DE LA ESTEROIDOGENESIS SUPRARRENAL

HSC NO CLÁSICA

Frecuencia 0.1-1%.

Clínica en etapa peripuberal o adulta.Hirsutismo Oligomenorrea Acné Infertilidad

Déficit enzimático de:

21- hidroxilasa 90%11 β-hidroxilasa 5%

HSC NO CLÁSICA

DIAGNÓSTICO

Búsqueda de déficit 21 OH (90%):

Se debe medir 17 OH progesterona basal:

En fase folicular precoz en mujer Suspender ACO 3 meses antesEn amenorrea o luego de inducir sangrado con

progesterona Valor normal < 2 ng/ml Valor > 10 ng/ ml Diagnóstico

TEST de estímulo con ACTH

Cuando el resultado se encuentra entre entre 2-10 ng/ml se debe confirmar por otro método

En cualquier momento del ciclo

Gold standard

para diagnóstico, prueba de

estimulo con ACTH

ACTH 0.25 mg i/m o i/v60 min 17 OHP > 10 ng/mlPara otros debe ser > 15ng/ml

TRATAMIENTO

HIPERANDROGENISMOMejor respuesta con antiandrógenos1ª elección: ACO

Acetato de ciproteronaOtros: Espironolactona

Hirsutismo no responde a GCDexametasona 0.25 mg/día mejora

oligomenorrea y acné Asociar medidas cosméticas

Síndrome de ovarios poliquísticos

(SOP)

¨la mujer barbuda¨José de Ribera

Generalidades

Stein y Leventhal en 1935: describieron un grupo de 7 mujeres obesas con amenorrea, infertilidad, hirsutismo y ovarios poliquísticos.

A pesar de su alta incidencia, el diagnóstico genera dificultades ya que no existe un test diagnóstico específico.

Trastorno endócrino más frecuente en mujeres jóvenes.

Afecta 5-20% de mujeres en edad fértilFrecuente anovulación crónica y exceso de

andrógenos.20% en edad reproductiva tienen signos de

ovarios poliquísticos en la ecografía. El 50% de esas mujeres tienen sg clínicos o

bioquímicos de anovulación y/o exceso de andrógenos

DEFINICIÓN

Es un síndrome, no enfermedad, incluye trastornos de etiología diversa que coinciden en un fentotipo común característico

Signos y síntomas heterogéneos, pueden variar en el tiempo, dado por una secrecion exagerada de andrógenos a nivel del ovario y suprarrenales

Se requiere excluir otras causas de trastornos del ciclo menstrual y exceso de andrógenos

Se trata de un diagnóstico de exclusión

Criterios diagnósticos según diferentes años y organizaciones

1990: National Institute of Health

1) Anovulación crónica

2) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

Con exclusión de otras causas

Ambos criterios para diagnóstico

2003 : Consenso de Rotterdam

1) Oligo o anovulación

2) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

3) Ovarios poliquísticos

Exclusión de otras causas

2 de 3 criterios para diagnóstico

2006 : Androgen Excess Society (AES)

1)Hiperandrogenismo: hirsutismo y/o hiperandrogenemia

2)Disfunción ovárica: olgo-anovulación y/o ovarios poliquísticos

3)Exclusión de otras etiologías

3 criterios para diagnóstico

FACTORES FACILITADORES DE LA SECRECION OVARICA DE ANDROGENOS en

SOP

HiperinsulinismoIGF1Citoquinas inflamatorias

(TNF alfa)LHESTRES

Insulina y andrógenos

lnsulina favorece el hiperandrogenismo:estimulación de la secreción de andrógenos por el

ovario.Aumento: de la expresión de receptores de IGF en

ovario. síntesis andrógenos suprarrenales en

respuesta ACTH. receptores de LH a nivel ovárico. respuesta de LH a GnRH a nivel

hipofisario.Disminución de la síntesis de SHBG (proteína

transportadora de andrógenos) a nivel hepático.

Ehrmann D. N Engl J Med 2005;352:1223-1236

The Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis and the Role of Insulin

CLINICA

Suele iniciarse en menarcaIncremento abrupto de pesoAnovulación crónica: oligomenorrea amenorrea

sangrados uterinos disfuncionales Disminución de la fertilidadLa hiperandrogenemia: hirsutismo,

acné y alopecía androgénica.Acantosis nigricans como marcador de

hiperinsulinismo

Aspectos a tener en cuenta

Grado de hirsutismo: escala F y G, edad de aparición, grado de progresión y distribución

Inicio peri menarquia orienta a SOP, aparición posterior y rápida hace necesario excluir causa tumoral

Acné en adolescencia o adultez, solo o con otros elementos

Buscar otros signos de virilización (hipertrofia del clítoris, hipotrofia mamaria, aumento de masas muscular)

Considerar las medidas antropométricas: peso, talla, IMC (peso/talla2), cintura, cadera (adiposidad central)

Acantosis nigricans

PARACLINICA

Testosterona libre: Aumentada en 50-90% SOP Testosterona total Androstenediona

Relación LH/FSH alta apoya diagnóstico (no se usa de rutina)

Morfología de ovario poliquístico

Ecografia transvaginal (FFP):12 o mas folículos de entre 2-9mm y/o un volumen ovárico mayor de 10 cc (calculado: 0.5 x diam. longitudinal x diámetro transverso x diámetro antero posterior)

Es suficiente que un ovario cumpla con los criterios

ACO: suspender 3 m y luego realizar ETV Amenorrea: en cualquier momento o luego de sangrado estimulado con progesterona.En las adolescentes esto puede ser normal entre: 80-100%!!!!

ECOGRAFIA

ALTERACIONES CARDIOMETABOLICAS

40% alteración de la tolerancia a la glucosa10% DM2 a los 40 años 30-75% obesidadPerfil lipídico aterogénicoHTA (luego de la menopausia)

ALTERACIONES CARDIOMETABOLICAS

Predisposicion enfermedad macrovascular y trombosis.

Riesgo 7 v > IAMRiesgo CV esta aumentado por la coexistencia de

FRCV, disfunción endotelial disminución de actividad fibrinolitica aumento de act procoagulante resistencia al efecto vasodilatador de la

insulina.

Nestler J. N Engl J Med 2008;358:47-54

Pathophysiological Characteristics of the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)

TRATAMIENTO

Individualizado!!! Valorar deseo de fertilidad.Destinado a: TRATAMIENTO DE LA

INSULINORESISTENCIA DISMINUIR HIPERANDROGENISMO CORREGIR ALTERACIONES CUTANEAS RESTABLECER CICLOS MENSTRUALES OVULACION TRATAMIENTO DE FERTILIDAD SI HAY

DESEO GESTACIONAL

IR e Hiperinsulinismo

REDUCCION DE PESO Y EJERCICIO FISICO Por sus implicancias en tratamiento del SOP y en

riesgo CV a largo plazo Pequeños descensos de peso pueden mejorar la ovulación y

la fertilidad. Disminuya insulina delgadas y obesas beneficio:

disminución de andrógenos, aumento de ovulación y fertilidad, mejora la dislipemia y la intolerancia a la glucosa.

Insulinosensibilizadores

METFORMINA : Disminuye la producción hepática de glucosa por lo que disminuye la secreción de insulina y la producción de andrógenos en el ovario

Tiene efecto antilipolítico Mejora los ciclos, induce ovulacion, perdida de peso,

prevención DM2, abortos recurrentes y DMG DOSIS: 1500 y 2500 mg/dia

Tratamiento farmacológico

Anticonceptivos orales (ACO) : (2 +)

Mujer sin deseo de embarazo: ACO o

Antiandrógenos (2+)

No se recomienda:

Antiandrógenos si no se asegura

método anticonceptivo (1 +)

(Teratogénicos)

Terapia combinada

Hirsutismo importante:

Luego de 6 meses monoterapia con

ACO, sugieren adición de

antiandrogenos (2 +)

Fármaco Mec. acción Eficacia Otros

Espironolactona Inh : Recep Androg.

5 alfa reductasa

100 mg mayor reducción que placebo

Hiper K, diuresis, PA , Mareos

Acetato de

ciproterona

Prog: Antiand.(AA)

Inh : Recep Androg.

5 alfa reductasa

Gonadotrofinas

2 mg con EE, fue más eficaz que placebo pero no mejor que otro AA

Drospirenona Prog: AA muy débil Estudio de 12 m

Comparó: ACO con Drospirenona o CPA: reducciones similares

Finasteride Inh:5 alfa reductasa Ensayos: uno mostró igual eficacia finasteride con Espiron, Otro sugiró Espironolac..más eficaz

Reducción del hirsutismo 30-60%. Efecto similar a otros AA, sin importantes efect. Adv.

Flutamida Inh receptores androg,

Dosis 250-750 mg /día

Escasos datos disponibles Propensión a toxicidad hepática. No es de primera línea.

Manifestaciones Dermatológicas por exceso de andrógenos

2mg 9 ciclos 60% disminuye lesionesCasos

resistentes dosis 12.5 los

primeros 10 días del ciclo mejoría

casi 100%

Métodos directos-depilación

Fotodepilación (2 +)

Mujeres que realizan fotodepilación y desea

respuesta inicial rápida, sugieren crema de

eflornitina durante el tratamiento (2 +)

Mujeres con hiperandrogenemia conocida

que eligen la eliminación del vello, terapia

farmacológica reducir regeneración del

cabello (2 +)