Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie

1 A. Demory 05/02/16

Absorption éthanol:

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-diffusion lente dans l’estomac -70-80% d’absorbation dans le Jejunum/duodenum

Ingestion de nourriture modification de la cinétique de l’absorption: -pic plus tardif -pic moins élevé

Distribution de l’éthanol

• Rapide aux organes très vascularisés: cerveau, poumons, foie

• Distribution dans l’eau libre sans liaison aux protéines plasmatiques

=>volume de distribution = volume eau libre

• Variation distribution masse grasse/maigre

=>variation selon le sexe

=>varition selon l’âge

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Métabolisme de l’éthanol

• Élimination hépatique de 80% de l’éthanol ingéré

• 2 oxydations successives 1. éthanol transformé en

acétaldéhyde par 3 voies enzymatiques :

- isoenzyme du cytP450 (CYP2E1)

- ADH - voie accessoire de la

catalase 2. Oxydation en acétate par

ALDH

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Facteurs influençant le métabolisme

• ADH et ALDH: polymorphisme génétique

– Variations de l’affinité pour éthanol

– 50% de la population asiatique a une activité ALDH déficiente voire nulle intolérance

• CYP2E1:

– Inductible par l’éthanol, en partie compensé par diminution de l’activité de l’ADH, chez consommateurs excessifs ou chroniques

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Maladie(s) alcoolique(s) du foie

• Différents types d’atteinte: 1. Stéatose 2. Stéato-hépatite alcoolique 3. Fibrose hépatique 4. Cirrhose alcoolique 5. Hépatite alcoolique aiguë 6. CHC • Progression non chronologique • Coexistance de différentes lésions

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La stéatose

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• Se développe chez 90% de consommateurs excessifs (> 60g/j d’alcool) • Asymptomatique • En général réversible si abstinence mais 5-15% progresse vers la fibrose malgré l’abstinence • Exposition persistante majoration du risque de progression vers stéato-hépatite alcoolique, fibrose (20-40%), cirrhose

La stéato-hépatite alcoolique

• Inflammation hépatique caractérisée par:

1) Infiltrat inflammatoire à PNN

2) lésions hépatocytaires:

- Ballonisation

- Corps de Mallory

• Risque accru de développement de fibrose

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Cirrhose alcoolique

• Stade ultime de progression de la fibrose

• Fibrose chez 40-60% des personnes avec ingestion >40-80g/j d’alcool pendant une moyenne de 25 ans

• Cirrhose développée chez 8 à 20% des patients avec une sétatose

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Fibrose F1 Fibrose F4

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http://www.centre-hepato-biliaire.org/foieEtMaladies/maladies/cirrhose/index.phtml

Pronostic de la cirrhose

• Suivi sur 15 ans de 100 patients avec cirrhose alcoolique • Mortalité au cours de la première année: 18% à 1 mois de l’inclusion 28% à 3 mois 36% à 6 mois 49% à 12 mois

• Mortalité à 5 ans 71% • Mortalité à 10 ans 84% • Mortalité à 15 ans 90%

=> Pronostic vital mis en jeu par les complications de la cirrhose: dans

la première année 55% mortalité en lien avec les hémorragies et le coma hépatique, 22% malignité (CHC ou autre)

11 Scand J gastroenterol 2004 H.Bell et al

Complications de la cirrhose

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• étude de cohorte Danoise évaluant l’évolution clinique des Cirrhose Alcoolique – 466 patients entre 1993 – 2005

• A l’inclusion: – 24% sans complications

– 55% uniquement ascite

– 6% uniquement rupture de VO

– 4% ascite + rupture de VO

– 11% encéphalopathie

Prévalence élevée de complications au diagnostic

Mortalité après l’apparition d’une complication

Médiane de survie: Sans complication: 48 M

Rupture de VO: 48 M

Ascite: 37 M

Ascite+rupture VO: 13 M

Encéphalopathie : 2,4 M

(Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study; Jepsen et al. Hepatology May 2010)

Risque de développer d’autres complications liées à la cirrhose. Risque de mortalité liée à ces complications.

Les complications de la CA sont prédictives du risque de décès à 1 an MAIS non prédicitives du risque de développer une autre complication

L’histoire naturelle de la CA est non prévisible

Cause de décès prédominante: la cirrhose alcoolique

(Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study; Jepsen et al. Hepatology May 2010)

Cirrhose et CHC

• Incidence du CHC:

-2,6% par an

-Incidence cumulative: 13,2% à 5 ans, 23,2% à 10 ans

• Etude univariée des FDR significatifs:

-âge ≥55ans

-plaquettes< 125000

• Progression rapide possible

=> Importance du depistage, en particulier dans les groupes à risque

17 Annual Incidence of Hepatocellular Carcinoma Among Patients With Alcoholic Cirrhosis and Identification of Risk Groups, Mancebo et al, Clinical Gastroenterology and hepatology, 2013

Co-morbidités de la cirrhose

Development and Validation of a Comorbidity Scoring System for Patients With Cirrhosis,

Jepsen et al. Gastroenterology 2014

• Etude pour établir un score de co-morbidité pour les patients avec une cirrhose.

• 1 cohorte de CA Danoise suivie entre 1993-

2005 de 466 patients (+ cohorte en population

générale + cohorte cirrhose sur VHC)

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Augmentation de 2,1% (95%: 0,3-4,1) de capacité de discrimination par rapport à un ajustement sur le sexe et âge Performance presque identique entre Circom score et Charlson Index

Intérêt du Circom score: sa simplicité

Facteurs de risque et de vulnérabilité

• Lien consommation alcool/cirrhose:

– Risque de cirrhose est lié de manière exponentielle à la consommation quotidienne d’alcool

Péquignot et coll., 1978

– RR =1 pour <20g/j

– RR =3,6 (H) et RR=4,13 (F) pour 20-40g/j

– RR = 4,65 (H) et RR=21,6 (F) pour 40-60g/j Tuyns et coll., 1984

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RR=1 pour 1-6 verres/sem ; Pour CA: RR<1 significatif entre 7-13 verres/sem pour F ; RR<1 significatif entre 14-27 verres/sem pour H

Prediction of Risk of Liver Disease by Alcohol Intake, Sex, and Age: A Prospective Population Study; Hepatology May 1996, Becker et al.

Les patients obèses développent plus de cirrhose 60% vs 35% p<0.01

Résultats comparables pour la stéatose et l’ HAA p<0.05

23 Excess Weight Risk Factor for Alcoholic Liver Disease – Hepatology 1997 – Naveau et al.

Alcool et hépatites virales

• Probabilité de développer une cirrhose chez patients OH était plus importante si associée à

– HIV-HCV co-infection: 19 vs 28 ans

– HCV: 29 vs 43 ans

– HBV: 46 vs 75 ans

– Hémochromatose: 61 vs 75 ans

A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases, Poynard et

al. Hepatol. 2003

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L’hépatite alcoolique aiguë

• Survient chez environ 20% des personnes alcooliques sur une cirrhose sous jacente chez plus de 50% de ces patients

• Régression significative des lésions uniquement chez les abstinents mais cirrhose observée chez 30% des abstinents

La consommation d’alcool a une influence majeure sur la progression de l’HAA MAIS une aggravation secondaire est possible chez les malades devenus abstinents

• Diagnostic histologique d’HAA est associé avec un risque de

décès de 40% à 5 ans – Degré de fibrose corrélé à la survie – Score pronostique histologique

• En l’absence de traitement: 50% de mortalité si Maddrey ≥32

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L’hépatite alcoolique aiguë

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Hépatite alcoolique Aiguë sévère Forme létale de la MAF

Méta-analyses Groupes placebo (DF≥32)

Mortalité

J28

Daures et al, GCB 1991 44%

Christiensen et al, Gut 1995 39%

Mathurin et al, J Hepatol 2002 34,9%

Rambaldi et al, APT 2008 37%

Mathurin et al, Hepatology 2008 35,9% 0 7 14 21 28

Jours

Surv

ie c

um

ulé

e

100%

75%

50%

25%

Survie J28 des patients HAA Données individuelles de 3 RCTs

65,1±4,8%

Groupe placebo (n=102)

Mortalité spontanée J28 HAA Données groupes placebo Méta analyses

Mathurin et al, J Hepatol 2002

Conclusion

• MAF: stéatose, HAA et cirrhose alcoolique

• Réversibilité non systématique à l’arrêt de l’alcool

• Mortalité importante de la cirrhose alcoolique même si non compliquée

• Nécessité de dépister le CHC

• Facteurs de vulnérabilité et facteurs de risques ont une part importante pour le développement de la cirrhose

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