HIV POZİTİF HASTALARDA SIK GÖRÜLEN MALİGN HASTALIKLAR VE TEDAVİ YÖNETİMİ

Dr. Banu ÖztürkGaziosmanpaşa ÜniversitesiTıp FakültesiTokat

5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi 19-23 Mart 2014-Antalya

Sunum planı

• Giriş

• Patogenez

• Epidemiyoloji

• Klinik özellikler

• Tedavi prensipleri

• AIDS-ilişkili maligniteler

• Kaposi sarkomu

• Non-Hodgkin lenfoma

• Preinvaziv ve invaziv servikal neoplaziler

• AIDS ilişkili olmayan maligniteler

• Sonuç

4/2

/20

14

2

Giriş

• HIV enfekte bireylerde malignite gelişme riski artmıştır.

• HIV ilişkili maligniteler yani Kaposi sarkomu (KS), non-Hodgkin lenfoma (NHL) ve invaziv servikal kanser ilerlemiş HIV enfekiyonunda sık görülür.

• Bu maligniteler AIDS-ilişkili maligniteler (AIDS-defining malignancy-ADM) olarak adlandırılır

• AIDS’li hastalarda görülen kanserler daha ciddi ve kür şansı daha az malignitelerdir.

• HIV enfekte bireylerin 1/3’ü malignite sonucu ölür, bunların %42’si ADM, %58’i non-ADM’dir.

• AIDS hastalarında 24 aylık sağkalım oranları KS için %58, sistemik NHL için %41, primer beyin NHL için %29 olarak bildirilmiştir

4/2

/20

14

3

Patogenez • Progresif immün yetmezlik:

• Anti-retroviral tedavi (ART) öncesi azalmış CD4 sayısı artmış KS ve NHL insidansı ile koreledir.

• ART kesildiğinde bazı inflamatuar sitokin düzeylerinde (IL-6 gibi) artış ve kanser insidansında artış olduğuna dair bulgular mevcuttur.

• Onkojenik süreçlere etki: (protoonkogen aktivasyonu, tümör supresor gen aktivite kaybı gibi) maligniteyi artırdığı düşünülmektedir.

• Diğer onkojenik viruslarla koenfeksiyona sıklığında artış. • HHV-8, HPV, EBV, HBV, HCV enfeksiyonları

• Çevresel maruziyet;• sigara ve alkol

• HIV enfeksiyonu tütün gibi çevresel faktörlerin onkojenik etkisine hücreyi daha duyarlı hale getirebilir.

4/2

/20

14

4

Epidemiyoloji

• İlk olarak 1981 yılında genç, homoseksuel bir erkekte eşlik eden daha sonra AIDS olarak refere edilen ciddi bir immun supresyonla beraber Kaposi sarkomunun tanımlanmıştır

• KS gibi NHL ve invaziv servikal kanser insidansı HIV enfekte immunsuprese bireylerde beklenmeyen şekilde artmış, bu maligniteler AIDS-ilişkili tümörler (ADM) olarak adlandırılmıştır

4/2

/20

14

5

Standardize insidans oranı (SIR)

• Araştırma grubundaki (yani HIV enfekte bireyler) gözlenen vaka sayısı ile normal populasyonda beklenen sayıyı kıyaslayan bir yöntemdir.

• cART döneminde ADM’lerden KS ve NHL inisidansları azalmış ancak servikal kanser SIR oranı değişmemiştir.

• AIDS ilişkili olmayan maligniteler için SIR oranları 2-3 arasında bildirilmiş, ART ile HL artmış ancak akciğer, karaciğer ve anal kanser gibi diğer maligniteler için SIR oranları üzerinde ART’nin bir etkisi olmamıştır.

4/2

/20

14

6

ADM-SIR

• ●Swiss HIV Cohort study, ART öncesi HIV enfekte populasyonda genel populasyona göre KS için SIR 246, tüm malignitelerin %51’i, ADM’lerin %58’ni oluşturuyor. Geç ART (2002-2006) döneminde genel populasyona göre 23 kat daha yüksek, tüm malignitelerin %10, ADM’lerin %30’unu oluşturuyor

• ●HIV infekte olmayan bireylere göre relatif NHL insidansında progresif düşüş mevcut (ART öncesi, erken ve geç ART dönemleri için SIR oranları sırasıyla 103, 27, and 16)). NHL tüm malignitlerin sırasıyla %36, 28, ve 23’ünü oluşturur.

• ●US verileri benzer. Pre-ART (1990-1995) ve yaygın ART kullanımı (1996-2002) dönemlerinde KS insidansı yılda 100bin kişide 1839’dan 335’e, NHL insidansı 1066’dan 390’a düşmüştür. NHL’da bu ilişki DBBHL ve SSS lenfoması ile sınırlıdır.

4/2

/20

14

7

İmmünsupresif bireylerde genel populasyona göre malignite insidansları (SIR)

Malignite HIV-enfekte bireyler Transplant alıcıları

AIDS-defining maligniteler

Kaposi sarkomu 3640 208

Servikal kanser 1-22 1.5-2.5

Non-Hodgkin lenfoma 22.6-353.5 5.5-9.9

Non-AIDS-definingmaligniteler

1.6-2.8 2.5-4.1

Anal kanser 19.6-50 2.8-10.3

Akciğer kanseri 1.4-4.5 1.7-2.1

Hodgkin lenfoma 3.6-18 2.2-8

Karaciğer kanseri 1.9-22.2 1.1-3.2

4/2

/20

14

8

Anti-retroviral tedavi (ART)

• Kombine antiretroviral tedavi (cART) dönemi:• Yeni sınıf anti-HIV ilaçları olarak proteaz inhibitörlerinin 1996

yılında tanımlanmasıyla başlamış

• HIV enfekte hastalardaki malignite spektrumunu da değiştirmiştir.

• ADM’ler zaman içinde azalmış, non-ADM’ler (HL, akciğer, karaciğer, anal maligniteler) ön plana çıkmaya başlamıştır

• ART ile:• CD4 sayısının normalizasyonu ile ortaya çıkan bir immünolojik

yanıt

• HIV viral replikasyonunun tama yakın baskılanması ile oluşan bir virolojik yanıt

• İmmünolojik ve virolojik yanıt immün sistemin kısmen onarımını sağlar ve böylece fırsatçı enfeksiyonların insidansı azalır, NHL ve KS gelişme riski azalır ve sağkalım uzar

4/2

/20

14

9

ART -ADM ilişkisi

88%

47%

33%

ADM

ADM yüzdesi

Pre-ART (1985-1996)

Erken_ART (1997-2001)

Geç_ART (2002-2006)

4/2

/20

14

10

İnsidans

• ART ile KS ve NHL azalmış (bu azalma santral ve diffüz büyük B hücreli lenfomada)

• KS ve NHL insidansı CD4 sayısı ile ters orantılı

• Ancak servikal kanserde değişim yok

• ART ile Non-ADM artışı pek çok nedene bağlı (ART öncesi pek çok başka ölüm nedeni var)

• Çocuklukta HIV enfeksiyonu malignite riskini daha da artırır

4/2

/20

14

11

HIV pozitif bireylerde görülen malignitelerin klinik özellikleri

HIV

-po

ziti

fliğ

i Erken başlangıç yaşı

Yüksek greyd

Agresif seyir

Tanıda ileri evre

son

uç Hızlı

progresyon

Yüksek relaps riski

Tedavi başarısızlığı

ön

lem Tarama

programları

Sigarayı bırakma

Aşılama

4/2

/20

14

12

HIV pozitif bireylerde görülen malignitelerin tedavisinde genel prensipler

• HIV enfekte bireylerin kanser tedavisi HIV enfekte olmayan bireylerle aynı genel prensiplere sahiptir. (erken evrede küratif adjuvant tedaviler ileri evrede palyatif tedaviler verilir)

• Ancak sitotoksik kemoterapinin ART ile birlikte kullanımı adidif toksisite (nörotoksisite, myelotoksisite, hepatotoksisite), ilaç-ilaç etkileşimi ve immünsupresyonun artmasına yol açabilir.

• Tedavide sitotoksik ajan seçimi toksisiteyi artırmayacak ya da etkileşime girmeyecek ajanlar olarak yapılır .

• ART kesilmesinden çok doz ayarlama ya da ilacın değiştirilmesi yoluna gidilir.

4/2

/20

14

13

Tedavi-Diğer sorunlar

• HIV’e bağlı ek lezyonlar ( reaktif lenfadenopatiler, malignite ile ilgisi olmayan görüntüler) evrelemede hatalara yol açabilir

• Gecikmiş AIDS-artmış postop enfeksiyonlarda artmış risk ilişkisi

• HIV ilişkili komorbidite, kötü performans-tedaviye olumsuz etki ile ilişkili

4/2

/20

14

14

ART altında sistemik anti-neoplastik tedavi

• ART ile HIV enfekte bireylerde yaşam süresi uzamış hastalık kronikleşmiştir

• Bu nedenle ADM ve non-ADM’ler önem kazanmıştır

• İlaç-ilaç etkileşimi ve overlap yapan toksisiteler nedeni ile T. Onkolog ile İnfeksiyon hst. uzmanı işbirliği yapmalı.

• Ancak overlap toksistesi ihtimali varsa:

• Alternatif bir kemoterapi seçimi

• Farklı toksisite profiline sahip alternatif bir ART seçimi

• ART’e geçici süre ara verilmesi

4/2

/20

14

15

Nörotoksiste

• Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): didanosineve stavudine ciddi periferik nöropati yapar var olan nöropatiyi ağırlaştırabilir

• Platinum bileşikleri, taksanlar ve vinca alkaloidleri nörotoksisite yapar, genelde kümülatif ve doz ilişkilidir

• Doz modifikasyonları yapılabilir

4/2

/20

14

16

Myelotoksisite

• KI supresyonu özellikle nötropeni HIV enfeksiyonunun önemli bir komplikasyonudur

• Zidovudin: ciddi nötropeni ile ilişkili

• Myelosupresif bir KT ile zidovudin kullanımından kaçınılmalı başka bir revers transkriptaz inh kullanılmalı.

• Eğer zidovudin şartsa kemoterapi modifiye edilmeli.

4/2

/20

14

17

Hepatotoksisite

• Didanosine, stavudine, ve zidovudine laktik asidoz ve steatozisyaparak hepatoksisiteye yol açar

• Maraviroc allerjik özelliklerle nadiren hepatotoksisite yapar

• Bu ajanlar karaciğerden metaolize olan KT başlamadan önce kesilmeli değiştirilmelidir.

• Diğer nucleoside reverse transcriptase inhibitorleri (abacavir, emtricitabine, lamivudine, ve tenofovir) ve bir non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (efavirenz) daha az hepatotoksiktir ve tercih edilebilir.

4/2

/20

14

18

Hepatotoksisite-2

• Serum bilirubin karaciğer fonksiyonlarını izlemede güvenli bir marker, KT ajanlarının doz ayarlanması için bir rehber niteliği taşır

• Bazı ART’ler (atazanavir ve indinavir) iUGT1A1 inhibe ederek Gilbert’e benzer indirekt hiperbilirübinemi yaparlar

• Bu ajanları alan hastalarda transaminaz ve ALP ölçümü karaciğer fonskiyonlarını izlemede daha güvenlidir.

• İndirekt hiperbilirübineminin tek başına hepatik disfonksiyon göstergesi olduğuna dair veri yoktur.

4/2

/20

14

19

Kardiyotoksisite

• Antiretroviral ajanlar (atazanavir , ritonavir boosted lopinavir , saquinavir ) uzamış QT yapar

• QT aralığını uzatan ajanlarla kullanımı aritmi ve ani ölümlere yok açabilir.

• (eribulin, bazi TKI (sunitinib, vandetanib, dasatinib, crizotinib, vemurofanib...))

4/2

/20

14

20

İlaç-ilaç etkileşimleri

ARTSitokrom

p450

Substrat, inducer, inhibitor

Artmış toksisite

Azalmış etkinlik

4/2

/20

14

21

4/2

/20

14

22

İlaç-ilaç etkileşimleri

• Paklitaksel ve dosetaksel CYP sistemi ile metabolize edilir. Nelbinafir ile beraber dosetaksel alan bir meme kanserli kadın hastada respiratuar distres ve fatal febril nötropeni bildirilmiştir

• Vinkalar CYP’nin br izoenzimi için substrat olup, ART altında CHOP alan hastadalar ciddi nöropati, vinblastin ile öldürücü etkiler bildirilmiştir

• Antrasiklinler için ciddi bir etkileşim bildirilmemiştir çünkü CYP major metabolizma yolu değildir.

4/2

/20

14

23

P-glikoprotein

• İn-vitro çalışmalarda p glikoprotein ve başka MDR’lerle (ilaç effluxu ile ilişkili) proteaz inhibitörleri etkileşimi gösterilmiştir

• Pegile doksorubisin ile ART alan bir hastada periferal kan lökositlerinde geçici p glikoprotein ekspresyonu gösterilmiştir 4

/2/2

01

4

24

Tedavi

• ART kesilmesinden çok modifikasyon önerilmekte

• Bazı istisnalar mevcut:

• OKHN öncesi hazırlık olarak YDT verilen hastalar: AIDS related NHL’da EPOCH rejimi öncesi ART kesilirse toksisite olmadan maksimum doz yoğunluğu sağlanabilir

İleri kanser olgularında malignite tedavisi ART’nin önüne geçebilir

Yine de spesifik bir rehber YOK...

4/2

/20

14

25

AIDS-defining malignancies(ADM)

• AIDS ilişkili non-Hodgkin lenfoma

• Kaposi sarkomu

• Servikal neoplaziler

4/2

/20

14

26

AIDS ilişkili lenfomalar

• HIV pozitif hastaların %25-40’ında malignite gelişir ve %10’u NHL’dır.

• Sistemik NHL AIDS-bağlı lenfomaların en sık görülenidir, primer efüzyon lenfoma %1, SSS lenfoması %15 oranında görülür.

• AIDS-bağlı sistemik NHL agresif seyirli ve yüksek greydli lenfomalardır.

• ART sonrası insidansta azalma olmuştur

• AIDS-bağlı lenfomaların %70-90’ı çok agresif, DLBCL immünoblastik varyant ve Burkit lenfomadır.

• Genel populasyona gore çok agresif lenfomaların görülme riski 400, DLBL için 650, Burkit için 260 kat artmıştır

4/2

/20

14

27

AIDS ilişkili lenfomalar

• Sistemik NHL (%80’in üzerinde)

• Burkitt lenfoma (yaklaşık %25)

• Diffuse large B cell lenfoma (DLBCL, yaklaşık %75)

• Plasmablastic lenfoma (%5’den az)

• T cell lenfoma (%1-3)

• Indolent B cell lenfoma (%10’dan az)

• Primer santral sinir sistemi lenfoma (%15)

• Primer efüzyon lenfoma (%1)

4/2

/20

14

28

AIDS-ilişkili lenfomalar

• Thücreli lenfomalar ve indolent lenfomalar AIDS hastalarında nadir görülür.

• CD4 sayısı NHL gelişimi için prediktif bir faktördür.

• Genellikle ilerlemiş HIV enfeksiyonunda, CD4 sayısı 100’ün altında sıklığı artar (Burkit hariç)

• Ayrıca viral yük (plazma m-RNA düzeyi) prognozla ilişkilidir.

• Kontrolsüz HIV enfeksiyonu (Plazma HIV RNA düzeyi >100,000 kopya/mL’de NHL özellikle Burkit artar) önemli bir risk faktörüdür

4/2

/20

14

29

AIDS-Hodgkin lenfoma

• Hodgkin lenfoma ise en sık non-ADM olup HIV enfekte olmayan populasyona gore sıklığı 15-30 kat artmıştır.

• Ancak HL sıklığı ART ile azalmamış ve immun supresyon derecesi ile ilişkili bulunmamıştır.

• AIDS hastalarında görülen HL kötü histoloji (%60 mikst sellüler), EBV pozitifliği ile karakterizedir.

4/2

/20

14

30

AIDS ilişkili lenfoma-patogenez

• AIDS ilişkili lenfomalar genelde B hücre kökenli

• B hücrelerinin kontrolsüz çoğalma ve terminal diferansiyasyona girmemelerinden kaynaklanır

• İmmün supresyon EBV gibi virüslerin kontrolsüz çoğalmalarına neden olur

• Dendritik hücre fonksiyonu bozulmuştır, sitokinler salgılanır ve lenf nodu işlevi bozulur

• B hücreler viral tat proteini alır ve onkosupresor proteinler disregüle olur

• Bcl-2 aktivasyonu, Bcl-6 disregülasyonu, c-myc aşırı ekspresyonu

• P53 mutasyonu

4/2

/20

14

31

AIDS ilişkili NHL-klinik

• İlerlemiş HIV enfeksiyonlarında, sıklıkla CD4 sayısının 100 hücre/mm3 olduğu, yüksek viral yük olan hastalarda ve AIDS tanısından önce görülür

• HIV pozitif hastalarda sistemik NHL

• sık B semptomları,

• ekstranodal hastalık,

• alışılmadık tutulum yerleri (vücut boşlukları, rektum, yumuşak doku)

• ileri evre hastalıkla karakterizedir

4/2

/20

14

32

Ekstranodal hastalık

• GIS (en sık mide ve duedonum) %30-50 hastada ilk tutulum bölgesi ve en sık ekstranodal tutulum bölgesidir.

• Düşük CD4 sayımı ile ilişkilidir.

• Karaciğer, kemik iliği ve pulmoner tutulum vakaların 1/3’ünde görülür.

• Tanı anında %5-20 hastada SSS tutulumu olabilir (lenfomatöz menenjit).

• Ekstranodal hastalık ve Burkit histolojide SSS tutulumu daha sık görüldür.

• Evrelemenin bir parçası olarak riskli gruba BOS incelemesi yapılmalıdır.

4/2

/20

14

33

Tedavi-ART

• Kombine ART sayesinde artık AIDS-bağlı lenfomalar toksisitede çok fazla bir artış olmadan standart doz kemoterapi ile tedavi edilebilmektedir.

• Myelospresif etki nedeni ile zidovudin tercih edilmemelidir.

• Proteaz inhbitörleri içeren ART, içermeyen ART’e göre daha myelotoksik olabilir, bu durum CYP3A inhibisyonuna bağlı olabilir.

• Ritonavir potent ibir CYP3A inhibitörüdür. Her ne kadar konvansiyonel doz KT ile bu ajanların kullanımı kontraendike olmasa da daha agresif veya yüksek doz tedavilerde alternatif ilaçlar tercih edilebilir.

• Raltegravir temelli rejimler (integraz inhibitörü) hepatik metabolizma olmaması ve ilaç etkileşimi olmaması nedeni ile tercih edilebilir.

• Kemoterapi ile beraber cART kullanımı ile kemoterapi toleransı artar, fırsatçı enfeksiyonlar azalır ve hem yanıt hem sağkalım oranları artar

4/2

/20

14

34

Tedavi-antimikrobiyal profilaksi• Kombinasyon KT esnasında ART’e PCP profilaksisi ile beraber

devam edilmelidir.

• Çok immünsüpresif hastalarda (CD4<50 hücre/microL) mycobacteriıum aviıum kompleks (MAC) profilaksisi önerilir.

• Enterik bakteriler, herpes ve kandida profilaksisi önerilir

4/2

/20

14

35

DBBHL-tedavi• Tedavi HIV enfekte olmayan bireyler gibidir

• Ancak hastalar çoğunlukla ileri evrededir

• Kemoterapi rejimi olarak CHOP temelli tedaviler yada doz ayarlı EPOCH (Doz-ayarlı infuzyonel etoposide, vincristine, vedoxorubicin, oral prednisone ve bolus doz-escalated cyclophosphamide (daEPOCH)) önerilir

• CD4> 50/microL, yüksek growth fraksiyon (Ki 67 >%80), ya da plasmablastik histolojide, doz ayarlı EPOCH (CD20+ ise Rituksimab ile kombine) tercih edilmelidir

4/2

/20

14

36

Tedavi-Rituksimab

• CD20+ ise rituximab (ancak CD4>50/microL ise verilir, diğer durumlarda bireyselleştirilmeli, eğer daha önce ART almadıysa R, KT ve ART beraber yakın izlem ile antibiotik profilaksi ile beraber verilebilir, ART altında son dönem bir AIDS hastasında tek başına KT tercih edilebilir)

• Tedaviye rituximab eklenmesi CD4 sayısı, ART süresi, aa-IPI, yaş, cins gibi etkenler ne olursa olsun yanıt oranlarını ve sağkalımı uzatmaktadır

4/2

/20

14

37

4/2

/20

14

38

Burkitt lenfoma/lösemi

• Agresif seyirli, c-myc disregülasyonu ile karakterize hastalık

• CHOP gibi standart rejimlere yanıt kötü

• Yoğun kemoterapi şemaları (CODOX-M/IVAC (Magrath) ve CALGB-9251 protokolü) HIV seronegatif hastalardaki gibi verilir

• CD20+ ise rituksimab eklenir

• Yüksek santral tutulum oranı mevcuttur

• Bu rejimlerde SSS penetrasyonu iyi ilaçlar vardır ve intratekal tedavi tedavinin bir parçasıdır

4/2

/20

14

39

Primer efüzyon lenfoma

• En nadir AIDS ilişkili bir lenfoma (%1-4)

• Serozal yüzeyleri etkiler (plevra, perikard, eklem), malign lenfositten zengin, yüksek greydli semptomatik efüzyonla karakterizedir, kitle görülmez.

• HHV-8 latent gen ürünleri patogenezde rol oynar.

• Tedavisiz ortalama yaşam süresi 3 ay iken tedavi ile 6 aya kadar uzayabilir.

• Tedavide ART ile beraber kemoterapi (CHOP benzeri rejimler, doz ayarlı EPOCH gibi) ve CD20+ olgularda rituximab verilir.

4/2

/20

14

40

Primer SSS lenfoması • AIDS ilişkili, EBV infeksiyon ve immünsupresyonla bağlantılıdır.

• Fokal ve non-fokal bulgular (konfüzyon, letarji, hafıza kaybı, hemiparazi, afazi, nöbetler) görülebilir.

• Tanıda BOS sitolojisi, Toxoplazma için serololojik testler, ampirik antibiotik, BOS’da EBV-DNA ölçümü gerekirse beyin biopsisi yapılabilir.

• Korpus kallosum, periventriküler bölgede 4 cm den büyük lezyonlardır.

• Kortikosteroid tedavisi eğer acil değilse tanı sonrası başlanmalıdır.

• Tedavide cART, steroid, yüksek doz MTX ile 12-18 aylık bir semptom palyasyonu sağlanır.

• Steroid tedavisi tümörün kitle etkisi geçtikten sonra kesilmelidir.

• Tüm beyin ışınlaması ile sağkalım oranları kısa ve nörolojik kötüleşme ağırdır

4/2

/20

14

41

Kaposi sarkomu (KS)

• KS; HHV-8 (ya da KS ilişkili herpes virus) ile ilişkili düşük greydli bir vasküler tümördür.

• AIDS-bağlı KS değişken bir klinik seyir gösterir, tutulum bölgesine göre morbidite ve mortalite nedeni olabilir.

• CD4 sayısı 500 hücre/mm3 olan bireylere göre 200’ün altında olan bireylerde KS riski 18 kat artmıştır.

• ART kullanımı sonrası KS insidansında özellikle 6 aydan sonraki dönemde dramatik bir azalma olmaktadır

4/2

/20

14

42

KS-epidemiyoloji

• ●AIDS-ilişkili ya da epidemik KS: HIV enfekte bireylerde görülür, ADM’lerden biridir. ART öncesi dönemde genel populasyona göre HIV infektelerde 20bin kat daha yaygın görülüyordu.

• ●Endemik ya da African — HIV epidemisi öncesi KS ekvatoryal Afrikanın tüm bölümlerinde özellikle sub-Saharan Africa’da endemik olarak görülürken, HIV sonrası insidans artmıştır

• ●Organ transplant-ilişkili — KS insidansı solid organ nakli sonrası artar bu durum genelde kronik immünsüpresyon veya transplanttan HHV-8 bulaşına bağlı olabilir.

• ●Klasik — Klasik KS indolen kutanöz proliferatif hastalık olup Akdeniz, jewish orjinli yaşlı erkekleri etkiler

4/2

/20

14

43

Kutanöz KS-klinik

• Deri tension çizgileri boyunca pembe-mor renkli etrafında sarı halosu olan simetrik eliptik lezyonlardır.

• Ağrı kaşıntı nekroz yoktur

• Alt ekstremite, yüz özellikle burun, oral mukoza ve genital bölge yerleşimli olabilir.

• AIDS hastalarında sık görülen Bartonella enfeksiyonuna bağlı cilt lezyonlarından ayrımı önemlidir.

4/2

/20

14

44

4/2

/20

14

45

KS-visseral hastalık

• En sık tulum oral kavite, GIS ve respiratuvar sistemdir.

• Başlangıçta visseral tutulum yaygın değil

• ART sonrası visseral tutulum azalmış

4/2

/20

14

46

KS-Oral kavite tutulumu

• Hastaların 1/3ünde görülür

• %15 hastada ilk başlangıç yeridir

• Damak ve gingivayı tutar

• Çiğneme ile travmatize olduğu için ağrı, kanama, ülserasyon ve sekonder enfeksiyonlar olabilir

• Tedavi kararı semptom durumuna göre verilir

4/2

/20

14

47

KS-Gastrointestinal sistem tutulumu

• ART öncesi dönemde %40 oranda başlangıç bölgesi GIS idi.

• GIS tutulumu kutanöz hastalık yokken olabilir

• Asemptomatik olabilir

• Kilo kaybı, karın ağrısı, bulantı kusma, kanama, malabsorbsiyon, obstrüksiyon, diare görülebilir

4/2

/20

14

48

KS-GIS tutulumu

• Endoskopide tipik olarak izole ya da birleşen hemorajik nodüller görülür

• Lezyonlar submukozal olduğu için biopsi ile gösterilemeyeblir

• High grade lezyonlar invazyon ve yayılma eğilimindedir 4/2

/20

14

49

KS-Gastrik ve kolonik mukozal tutulumlar

• R

4/2

/20

14

50

KS-pulmoner tutulum

• Hastaların %80-90’ında daha yaygın mukokutanöz hastalıkla beraber görülür

• Düşük CD4 sayısı ve yüksek viral yük ile ilişkilidir

• Parankim, hava yolları, plevra ve lenf nodlarını tutabilir

• Parankimal tutulum dispne, hipoksi, birkaç haftadan uzun süren öksürük ile prezente olabilir, EBL varlığında öksürük, hemoptizi, obstrüksiyon, atelektazi olabilir

• Visseral plevrayı tutarak efüzyon yapabilir

• BT’ de perivasküler peribronşial yollar boyunca parankim içine uzanan hiler dansite artımları ya da eşlik eden plevral efüzyonla beraber karakteristik septal nodüler tutulum olabilir

4/2

/20

14

51

KS-x-ray

bilateral perihilar/alt zon retikulonodular infiltratlar

4/2

/20

14

52

KS-HRCT

Bronkosentrik hastalığı yansıtan bronkovasküler dallarda kalınlık artışı ve tümör invazyonuna bağlı lenfatik obstrüksiyon sonucu interlobular septal kalınlaşmalar

4/2

/20

14

53

KS-plevral efüzyon

4/2

/20

14

54

KS-prognoz

• KS ve HIV enfeksiyon durumuna göre prognoz iyi veya kötü olarak gruplandırılır:

• Tümör yayılımı: (T0) iyi prognoz cilde sınırlı ve/veya minimal oral mukoza tutulumu ile ilişkilidir. Lenfödem, yaygın oral tutulum, viseral tutulum kötü prognostiktir (T1).

• İmmün status: (I0) iyi prognoz CD4>200hücre/mikroL, ancak CD4≤200 kötü prognoz (I1)

• Sistemik hastalığın şiddeti: (S1) kötü prognoz kriterleri:fırsatçi enfeksiyon, oral kandidiasis, B semptomları (ateş, gece terleme, belirgin kilo kaybı, 2 haftadan uzun diare). Eğer bunlar yoksa S0-iyi prognoz.

• İyi prognostik hastaların her 3 parametreye ait iyi prognoz özelliklerini taşımaları gerekir.

4/2

/20

14

55

KS-ART

• Kombine ART ile KS lezyonlarının sayı ve boyutlarında azalma görülür

• Ayrıca ART sonrası dönemde KS insidansında azalma olmuştur

• ART ile KS visseral tutulum azalmıştır

• "immune reconstitution inflammatory syndrome" (IRIS):

• ART sonrası konakçı yanıtlarının toplamını ifade eder.

• Bazen ART’nin 3-6. haftasında KS progresyon olabilir.

• Bu durumda ART’e devam edilebilir.

4/2

/20

14

56

KS-lokal tedavi

• Kozmetik nedenler ya da bulky KS lezyonlarının tedavisinde kulanılır

• Tedavi sahası dışında yeni lezyonlar gelişmesini önlemez

• İntralezyoner KT (vinblastin) ya da daha yaygın kutanöz yayılımda RT uygulanabilir

4/2

/20

14

57

KS-sistemik tedavi endikasyonları

• Yaygın cilt tutulumu (25’den fazla lezyon)

• Lokal tedaviye yanıt vermeyen yaygın cilt tutulumu

• Yaygın ödem

• Semptomatik visseral tutulum

• Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)

4/2

/20

14

58

KS-sistemik tedavi• Lipozomal doksorubisin: birinci basamakta tercih edilecek bir tedavi

olup konvansiyonel kombinasyon tedavilerden daha az toksiktir ve daha iyi yanıt oranlarına (%30-60) sahiptir

• Paklitaksel: antrasiklin dirençli hastalarda etkinliği gösterilmiş bir ilaç olsa da toksisite profili, ART ile etkileşimi, steroid premedikasyon gerektirmesi nedeni ile birinci basamak tedavide tercih edilmemektedir

• İnterferon: Kombine ART sonrası uygun immün restorasyon sonrası rezidü kutanöz lezyonlarda IFN tedavisi ile %40-60 yanıt oranı elde edilmiştir

• Diğer ajanlar:Anti-anjiojenik ilaçlar (bevacizumab, thalidomid), TKI (imatinib), m-TOR inhibitörleri (temsirolimus) ile ilgili küçük çaplı faz II çalışmalar mevcuttur

• HHV-8 tedavisi: günümüzde etkili bir anti-viral tedavi yoktur. Oral ya da iv gansiklovirin KS gelişme riskini azalttığına dair veriler mevcuttur

4/2

/20

14

59

Preinvaziv ve invaziv servikal neoplaziler• Benzer seksuel riskteki HIV enfekte kadınlarda HIV negatif

kadınlara göre servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) gelişme riski 3-4 kat, servikal kanser riski ise 7-10 kat artmıştır.

• İmmünsupresyon ve persistan HPV özellikle yüksek riskli HPV16 ile koinfeksiyon hastalığın patogenezinde kritik role sahiptir

• CD4 sayımı 500’ün üzerinde olan HIV enfekte bireylere göre 200’ünde altında olanlarda CIN riski 2 kat artmış ve tedavi edilmemiş düşük greydli hastalıkta daha düşük regresyon oranları bildirilmiştir.

• HIV infeksiyonu HPV-ilişkili onkogenezi moleküler düzeyde geliştiriyor olabilir. HIV-tat proteini viral onkogenezde eksprese olur.

4/2

/20

14

60

Servikal neoplaziler-önleme ve tarama

• HPV aşılaması ile ilgili net bir görüş yoktur. Çünkü seksuel dışı bulaşla HIV enfekte olan bireyler daha önce seksuel yolla bulaşan HPV ile enfekte olmuş olabilir.

• Yine de daha genç yaşta aşılanmamış ya da eksik dozu olan HIV enfekte kadınlara 26 yaşa kadar HPV aşısı yapılabilir.

• CIN artan sıklığı nedeni ile HIV enfekte kadınlarda ilk yıl yılda 2 kez, sonrasında eğer sonuçlar normalse yılda bir servikal tarama yapılmalıdır.

• Anormal sitolojik bulgular varsa (atypical cells of undetermined significance (ASC-US) dışında) kolposkopi önerilir.

4/2

/20

14

61

Servikal intraepitelyal neoplazi-CIN

• CIN II/III ve persiste CIN I lezyonlarda ablasyon ve eksizyon tercih edilebilir.

• Çok aktif ART (Highly active antiretroviral therapy (HAART)) ile CIN lezyonları median 2.7 yılda %45 hastada regrese olmuş ve düşük greydli CIN ve daha yüksek CD4 sayımı olanlarda daha iyi regresyon sağlandığı görülmüştür

4/2

/20

14

62

İnvaziv servikal kanser

• HIV pozitif hastalarda invaziv karsinom riski artmıştır ve bu insidans diğer ADM’lerin aksine ART sonrasında düşmemiştir.

• Ancak HAART ile prognozu olumlu etkiliyor olabilir.

• HIV enfekte kadınlarda servikal kanser daha genç yaşta görülür.

• Çoğu vakada AIDS’in ilk bulgusu olabilir.

• Diğer ADM’lere göre servikal kanserli hastalar daha az immünsupresedir.

4/2

/20

14

63

İnvaziv servikal kanser-cerrahi

• Evre 1 tümörlerde uygulanır

• Lokal eksizyon konizasyon mikroinvaziv (<3mm invazyon) ve fertilite isteyenlerde, diğerlerinde basit histerektomi

• Servikse sınırlı daha gros hastalıkta radikal histerektomi (evre2A’ya kadar)

• Over ve vaginal fonksiyon korunur

• HIV enfekte kadınlarda cerrahi riskinde artış yok

• Riskli hastalara adjuvan tedavi verilir

4/2

/20

14

64

İnvaziv servikal kanser-Radyoterapi-Kemoterapi• Küratif kemoradyoterapi daha ileri evrelerde uygun tedavi

yaklaşımıdır

• Eş zamanlı cisplatin etkinliği artırır

• Ancak HIV pozitif bireylerde pelvik radyoterapiye bağlı myelosupresyon daha geç düzelebilir ve tedavide aksamalara yol açabilir.

• Ayrıca radyoterapi HIV’e bağlı immünsupresyonu artırabilir

• HIV enfekte metastatik hastalıkta palyatif KT ile ilgili veri az.

4/2

/20

14

65

Non-AIDS-defining maligniteler (non-ADM)• Uzamış immünsupresyon (CD4<500/microL) genel

populasyona göre artmış non-ADM ile ilişkili

• HIV enfekte bireylerdeki bu maligniteler de genel populasyona göre daha agresif seyirli

• Non-ADM’ler: HL, Plazma hücre hst, AML, cilt, merkel hücreli karsinom, HCC, meme, akciğer ve diğer solid tümörler...

4/2

/20

14

66

Hodgkin lenfoma

• Genel populasyona göre ART dönemine 5-25 kat risk artışı vardır

• CD4 sayısı 150-200hücre/microL iken HL riski pik yapar ve ART ile CD4 sayısı artar

• RS hücreleri CD4 ve inflamatuar hücrelerin influxunu artıran growth faktörler üretir, ciddi immünsupresyon durumunda RS hücreleri baskılanabilir

• Daha kötü prognozlu histolojik tipler görülür (MS ve LF), B semptomları, ileri evre hastalık, ekstranodal hastalık görülür

• Tüm vakalarda EBV ilişkisi vardır (genel pupulasyonda %20-50)

• Kemik iliği %50 olguda tutulu.

• Tedavi normal populasyona benzer

• ABVD ya da daha agresif rejimler tercih edilebilir

• Tedaviye ART eklenmesi tedavi sonuçlarını iyileştirir

4/2

/20

14

67

Anal kanser

• HIV enfekte bireylerde HPV-ilişkili anogenital lezyonlarda artış mevcut

• Bu artış bisexuel ve homsexuel erkeklerin yanında nonhomosexuel erkek ve kadınlarda da mevcuttur

• Tedavi HIV negatif hastalar gibi

• Kemoradyoterapi ile lokal invaziv anal kanserde %55-75 sağkalım, %70-95 yanıt oranları bildirilmiştir

• Özellikle genç ve erkek anal kanserler HIV yönünden araştırılmalıdır

4/2

/20

14

68

Akciğer kanseri

• Yaş ve cins uyumlu bireylere göre HIV enfekte bireylerde akciğer kanseri 2-4 kat artmış

• HIV enfekte bireylerde sigara kullanımı sık

• Ancak sigaraya göre ayarlanmış risk yine de yüksek

• SIR oranı 2-3, ART ile değişmemiş

• Genç yaş (median yaş 38-44) ve ileri evre (%80 evre III/IV) hastalıkla karakterize.

• Bazı serilerde en sık adenokarsinom bazılarında skuamöz hücreli

• Tedavi HIV enfekte olmayan hastalara benzer

• Prognoz kötü median sağkalım 3-8 ay.

• En önemlisi sigara ile mücadele.

4/2

/20

14

69

Meme kanseri

• HIV enfeksiyonun etkisi minor (SIR 0.7-1.4)

• Kötü diferansiye, bilateral, erken metastaz yapma eğilimde.

• Ancak özellikle CD4>200 olanlarda agresif tedavilerle iyi sonuçlar mevcut

• HIV pozitif bireylerdeki kötü prognoz nedeniyle tarama yöntemleri ile erken yakalamak önemli.

4/2

/20

14

70

Kolorektal kanser

• SIR 0.9-1.4

• ART sonrası normal populasyona göre 2.4 kat artış

• HIV enfekte bireylerde adenom ve neoplazi (10 mm’den büyük adenom, villöz histoloji, yüksek derece displazi ve adenokarsinom) prevelansı artmış

• Daha genç yaş ve daha agresif hastalık ile karakterize.

• Tanı anında %50’ye yakın evre IV hastalık.

• Sağ kolon yerleşimi sık.

• Bu nedenle taramada tüm kolonoskopi önerilir.

4/2

/20

14

71

Hepatosellüler kanser

• HIV pozitif bireylerde HCC insidansı genel populasyona göre artmıştır

• HCV HBV’yi takiben karaciğere bağlı ölümler için en güçlü prediktördür

• Sadece HIV enfeksiyonu ile HCC de artış yok ancak HBV ve HCV’e bağlı karaciğer hastalığının siroz ve kansere progresyonunu hızlandırır

• HIV tat geninin proliferatif, anti-apoptotik, anjiyojenik özellikleri vardır

• HIV enfekte bireylerde HCC ileri, infiltratif tip, ekstranodal hastalık, ileri evre siroz ve azalmış sağkalım ile karakterizedir

• Daha genç yaşta görülür ve median AFP daha yüksektir

• Saptanamayan HIV-RNA daha iyi sağkalım için bağımsız belirleyicidir

4/2

/20

14

72

HCC-tedavi

• Küratif yaklaşımlar cerrahi rezeksiyon, karaciğer nakli, perkutan etanol enjeksiyon, RFA.

• Cerrahi rezeksiyonla soliter 5 cm altında lezyonlar, vasküler invazyon ve ekstrahepatik yayılım, portal HT yoksa yeterli karaciğer rezervinde %50 oranda 5 yıllık yaşam şansı vardır

• Sirotik hastalıkta nakil (Milan kriterleri)

• Yaygın hastalık sorafenib (HIV enfekte bireylerde veri az)

4/2

/20

14

73

HCC-karaciğer nakli

• Önceden HIV olması nakil için hariç bırakılma kriteri idi.

• Günümüzde HAART ile viral enfeksiyon kontrolü arttıkça nakil sonuçlarında iyileşme mevcut

• HIV enfekte bireylerin nakil için Milan kriterlerini karşılamalarının yanısıra CD4>200 hücre/microL, HIV viral yük<50 kopya/mL olmalı.

• ART nakil sonrası mümkün olduğunca çabuk başlanmalıdır

• HIV pozitif bireylerde erken ve agresif HCV rekürrensi, hızlı hepatik fibrozis gelişimi, transplant rejeksiyonu ve takrolimus toksisitesi nakil sonrası önemli problemlerdir

4/2

/20

14

74

HCC-korunma ve erken tanı

• Primer prevensiyon:

• Alkol ve iv ilaç kullanımından kaçınma

• HBV aşılaması.

• Sekonder prevensiyon: (HCC erken yakalama)

• HIV-HBV, HIV-HCV koinfekte bireyleri tarama (6 ayda bir USG ve AFP)

• HBV ve HCV tedavisi

• Tersiyer prevensiyon: (cerrahi sonrası nüksten korunma)

• Yok

4/2

/20

14

75

Sonuç

• HIV enfekte bireylerde ADM’lerin yanısıra özellikle cART kullanımı ile non-ADM’lerde de artış olmuştur

• Tüm maligniteler erken başlangıç yaşı ve agresif klinik seyir gösterir

• cART kullanımı hem virolojik hem immünolojik yanıt sayesinde tedavi sonuçlarını iyileştirir ancak overlap toksisite ve ilaç-ilaç etkileşimine dikkat etmek gerekir

• HIV enfekte bireylerde preventif yöntemler ve taramalara ağırlık verilmelidir

4/2

/20

14

76

Sabrınız için teşekkür ederim...

4/2

/20

14

77