TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNGKHOA CÔNG NGHỆ HÓA THỰC

PHẨM

CHỦ ĐỀ: ĐẶC TÍNH CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC GIẢM ĐAU DẠNG THUỐC PHIỆN

GVHD : TS. TRẦN NGỌC QUYỂN SVTT : BÙI THỊ THÙY LINH NGUYỄN VĂN MẨN BÙI THỊ DIỄM MI NGUYỄN HOÀI NAM PHẠM NGỌC NAM NGUYỄN THỊ HẰNG NGA

A. TỔNG QUANI. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC GIẢM ĐAUII. SƠ LƯỢC THUỐC GIẢM ĐAU DẠNG THUỐC PHIỆNIII. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG

B. THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHINI. ĐẶC TÍNH CẤU TRÚC 1. ĐẶC TÍNH 2. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG 3. RECEPTOR CỦA MORPHINII. TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC 2. TÁC DỤNG 3. TÁC DỤNG PHỤ 4. ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

MỤC LỤC

A.TỔNG QUAN I. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC GIẢM ĐAU:

Đau là một cơ chế bảo vệ cơ thể. Cảm giác đau xuất hiện tại một vị trí nào đó khi bị tổn thương, tạo nên một đáp ứng nhằm loại trừ tác nhân gây đau.

Các nguyên nhân gây đau của cơ thể: Đau do co hẹp mạch máu. Đau do co cơ hệ thống tiêu hóa. Đau do cơ thể giải phóng ra oligopeptit lạ hoặc prostaglatin

E1, E2. Phân loại các nhóm thuốc giảm đau: Thuốc giảm đau mạnh (gây nghiện), Thuốc giảm đau, hạ nhiệt. Thuốc giảm đau chống viêm.

II. SƠ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢM ĐAU DẠNG THUỐC PHIỆN:

Thuốc giảm đau dạng thuốc phiện là thuốc giảm đau đầu tiên có hoạt chất chính là morphine từ nhựa thuốc phiện (opium).

2.1 Morphin:- Được khám phá từ thế kỷ 19, đến năm 1929 nhiều dẫn chất của morphin đã được Small, Eddy tổng hợp.- Được chiết xuất từ nhựa khô của quả cây thuốc phiện Papaver somniferum.- Nhựa cây này chứa rất nhiều alkaloid dưới dạng muối meconat và sulfat trong đó morphin, codein, noscarpin, papaverin là các chất sử dụng trị liệu nhiều nhất.- Opium (nhựa thuốc phiện) cũng được sử dụng làm thuốc giảm đau nhưng kém hơn morphin vì hấp thu kém nhưng lại gây táo bón rất mạnh nên thường dùng chống tiêu chảy.

2.2 Dẫn chất nhân phenantren và benzylisoquinolinVề mặt dược lý, tác động của 2 nhóm chất trên là tương tự nhau. Các chất nhân phenantren tác động chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và các chất thuộc nhóm benzylisoquinolin tác động chống co thắt cơ trơn mạnh hơn.

BenzylisoquinolPhenantren

2.3 Các dẫn chất tổng hợp từ morphin

Tên chất R1 R2 Chỉ địnhMorphin H H Giảm đau

Codein CH3 H Giảm đau, ức chế phản xạ ho

Ethylmorphin C2H5 H Gây tê, chống xung huyết trong nhãn khoa

Diacetylmorphin CH3CO CH3CO Giảm đau

Bảng 1. Cấu trúc và chỉ định của các dẫn chất morphin

2.4 Các chất biến đổi có liên quan đến cấu trúc của morphin

Các hợp chất nghiên cứu đã cải thiện các tác dụng phụ khác của morphin như nôn mửa và ảnh hưởng đến tâm thần.

Các hợp chất cùng loại morphin cũng có tác dụng giảm đau khá mạnh nhất là các chất đã được bão hòa nối đôi và methyl hóa ở OH vị trí 6 có hoạt tính rất mạnh.

OH phenol

Ete

OH alcol

Amin III

C=C

Bảng 2. Liên quan cấu trúc và tác dụng giảm đau

Các nhóm chức Nhóm thay thế Tác dụng giảm đau

OH phenol OCH3 (codein)OC2H5 (ethylmorphin)

1510

OH alcol OCH3 (heterocodein)OC2H5

OCOCH3

500240420

Cầu ether =C-O-CH=

=C(OH)CH2 13

Nối đôi –CH=CH-

-CH2CH2- (morphin dihydromorphin)-CH2CH2- (codein dihydrocodein) 

120 115

Codein

2.5 Các chất có cấu trúc liên quan meperidin

Trong các chất này, có nhiều chất đã rút khỏi thị trường hay không được sử dụng do tính gây nghiện quá mạnh dù tác dụng giảm đau rất tốt, có thể gấp hàng trăm lần morphin.

Trong đó fentanyl có tác dụng gấp 50 lần morphin, có ít tác dụng phụ và có thời gian tác dụng rất ngắn nên có thể dùng gây mê như một thuốc tiền mê.

Tên chất Giảm đauMeperidin 1Bemidon 1,5Properidin 1,5Ketobemidon 6,2Trimeperidin 7,5Piminodin 55Fentanyl 940

Bảng 3. Tên chất và tác dụng giảm đau

Meperidin

III. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG

o Thuốc giảm đau chỉ điều trị triệu chứng, thuốc có thể che lấp các dấu hiệu của bệnh trong khi bệnh vẫn tiến triển nên phải hết sức cân nhắc khi sử dụng thuốc giảm đau.

o Khi lựa chọn thuốc cần chú ý đến cường độ và bản chất của đau. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo nên uống thuốc theo bậc thang giảm đau.

B. THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN

o Morphin là một alcaloid của thuốc phiện có nhân piperidin-phenantren, có tác dụng ưu tiên trên thần kinh trung ương.

o Trong nhựa khô của quả cây thuốc phiện có chứa 10% morphin.o Muối morphin clohydrat dễ tan trong nước, chứa 67% morphin. Nhóm thuốc này bao gồm:o Opiat: là các dẫn xuất của thuốc phiện (opium), có

tính chất giống như morphin.o Opioid: là các chất tổng hợp, bán tổng hợp, có tác

dụng giống morphin hoặc gắn được vào các receptor của morphin.

I. ĐẶC TÍNH CẤU TRÚC CỦA THUỐC

1. Đặc tính: Đều có chung một đặc tính là gây nghiện, vì vậy đều thuộc "bảng A, gây nghiện", không kê đơn quá 7 ngày.

Hai nhóm có ảnh hưởng đến tác dụng của morphine: Nhóm Phenol ở vị trí 3: Nếu ankyl hóa nhóm này

thì tác dụng giảm đau gây nghiện giảm đi, nếu bị ester hóa thì tác dụng của morphine sẽ tăng cường.

Nhóm rượu ở vị trí 6: Nếu nhóm này bị khử hidro hoặc bị ester hóa thì tác dụng giảm đau và độc tính của morphine tăng, nhưng thời gian tác dụng giảm đi.

Nếu cả hai nhóm phenol và rượu đều bị acetyl hóa thì tác dụng giảm đau, gây nghiện sẽ tăng mạnh.

2. Liên hê giữa cấu trúc và tác dụng của thuốc giảm đau loại morphin

3. Receptor (thụ thể) của Morphin và các opiat: Các receptor đặc hiệu của morphin nằm chủ yếu

ở não và tủy sống của động vật có xương sống. Receptor còn tập trung ở trục thần kinh, mô thần kinh chi phối ruột .

Receptor của Morphine có nhiều loại với các chức năng:

• Receptor muy (m) có ở vùng trên tủy sống, tác dụng lên thần kinh trung ương.

• Receptor delta (d) quyết định tác dụng ngoại biên.

• Receptor cappa (k) có chủ yếu ở tủy sống, tác dụng giảm đau và ức chế hô hấp kém, tác dụng an thần mạnh, kiểm soát quá trình xúc cảm.

• Receptor sigma (s) có ở nhân não giữa, tủy sống, gây rối loạn thần kinh thực vật, ảo giác.

Các opioid có thể gắn trên cả 3 loại receptor nhưng ái lực và hiệu lực khác nhau. Vì vậy có thể chia thành 3 loại:

- Chất chủ vận opioid giống như morphin: các chủ vận tác dụng chủ yếu trên receptor.

- Chất đối kháng với opioid: không có tác dụng chủ vận trên bất kỳ receptor nào.

- Các opioid có tác dụng hỗn hợp: có tác dụng chủ vận trên một số receptor và đối kháng trên các receptor khác.

Các opioid gắn vào receptor theo các vị trí đặc biệt:- Vị trí gắn N.- Vị trí gắn nhóm OH.- Vị trí gắn nhân thơm.- Vị trí gắn với nhân phenanthren.

II. TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ1. DƯỢC ĐỘNG HỌC:

a) Hấp thu:Morphin dễ hấp thu qua niêm mạc tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng, hấp thu qua niêm mạc trực tràng. Hấp thu nhanh khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp và có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng.b) Phân phối:Trong máu khoảng 1/3 morphin gắn với protein, nhưng chỉ có một lượng nhỏ qua được hàng rào máu não vì morphin ít tan trong mỡ hơn các opioid khác. Morphin không ở lâu trong các mô.

c) Chuyển hóa: Con đường chính chuyển hóa morphin là liên hợp với acid glucuronic ở vị trí gắn OH (3 và 6) cho morphin-3-glucuronid không có tác dụng và morphin-6-glucuronid có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin và có thể tích lũy nếu dùng lâu. Thời gian bán thải của morphin khoảng 2-3h; morphin-6-glucuronid có thời gian bán thải dài hơn.d) Thải trừ:Trên 90% liều dùng được thải trừ qua thận trong 24h đầu ở dạng không còn hoạt tính. Morphin có chu kỳ gan ruột do đó thời gian tác dụng bị kéo dài.

2. TÁC DỤNG:• Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương: Tác dụng giảm đau: Thuốc làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau,

thuốc còn làm giảm các đáp ứng phản xạ với đau. Tác dụng giảm đau của thuốc là do thuốc kích thích trên receptor muy và kappa.

Gây sảng khoái: Thuốc làm mất mọi lo lắng, bồn chồn, căng thẳng, người bệnh cảm thấy thanh thản, thư giãn và dẫn tới sảng khoái.

Gây ngủ: Thuốc làm giảm hoạt động tinh thần và gây ngủ, với liều cao có thể gây mê và làm mất tri giác.

Trên hô hấp: Thuốc ức chế trung tâm hô hấp ở hành tủy, làm trung tâm này giảm nhạy cảm với CO2 nên tần số và biên độ hô hấp đều giảm, ức chế trung tâm ho.

Tác dụng trên vùng dưới đồi: Thuốc làm mất thăng bằng cơ chế điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ. Tuy nhiên khi dùng liều cao kéo dài, thuốc có thể làm tăng nhiệt độ cơ thể.

Tác dụng nội tiết: Thuốc ức chế giải phóng hormon hướng sinh dục và hormon hướng vỏ thượng thận, gây lợi niệu.

Co đồng tử: do kích thích các receptor muy và kappa trên tung tâm dây thần kinh làm co đồng tử.

Tác dụng gây buồn nôn và nôn: do kích thích trực tiếp vùng nhận cảm hóa học ở sàn não gây cảm buồn nôn và nôn.

• Tác dụng ngoại biên: Trên tim mạch: ở liều điều trị thì ít tác dụng tim mạch, liều

cao làm hạ huyết áp. Trên cơ trơn: Làm giảm nhu động ruột, giảm tiết dịch mật,

dịch tụy, dịch ruột làm tăng hấp thu nước gây táo bón, làm co cơ trơn khí quản,..

Trên da: Làm giãn mạch da, ngứa, giảm tiết dịch, tăng tiết mồ hôi.

Trên chuyển hóa: Làm giảm oxy hóa, giảm dự trữ base, gây tích lũy acid trong máu

Ức chế thần kinh Táo bónBuồn nôn

3. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN- Thường gặp:

Gây co đồng tử

Ít gặp:

Gây co thắt phế quản

Morphin tiêm ngoài màng cứng ít gây buồn nôn, nôn, co thắt đường mật hoặc đường niệu hơn khi dùng qua các đường khác.

Ức chế hô hấp Gây bồn chồn Gây co thắt túi mật

4. Áp dụng điều trị:• Chỉ định: Giảm đau: Dùng trong những cơn đau dữ dội cấp tính đã được

chuẩn đoán xác định, không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác. Để giảm đau ở những bệnh nhân không chữa khỏi được có thể dùng thuốc quá 7 ngày.

Phối hợp khi gây mê và tiền mê.• Chống chỉ định: Trẻ em dưới 30 tháng tuổi. Triệu chứng đau cấp tính không rõ nguyên nhân. Người suy hô hấp, suy gan nặng, hen phế quản, ngộ độc rượu

cấp. Người bị chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ.

Thận trọng:- Cần chú ý khi dùng morphin ở người cao tuổi, suy gan, suy

thận, thiểu năng tuyến giáp, suy thượng thận, người rối loạn tiết niệu- tiền liệt.

- Thuốc làm giảm sự tỉnh táo, vì vậy không nên lái xe hoặc vận hành máy khi dùng morphin.

- Để giảm đau trong sản khoa, phải điều chỉnh liều để tránh ức chế hô hấp cho trẻ sơ sinh.

- Không nên dùng morphin trong thời kỳ mang thai và cho con bú.

CẢM ƠN THẦY VÀ CÁC BẠN ĐÃ CHÚ Ý LẮNG NGHE