Hormon

diah-hormon-biokim 1

HORMON

Oleh :dr. Diah Hermayanti, SpPK


TUJUAN PERKULIAHAN

1. Mengetahui aspek umum dari kerja hormon2. Memahami efek-efek fisiologik & biokimiawi hormon

3. Mampu mengenal sindrom penyakit endokrin

sebagai dasar menerapi dg efektif


TUJUAN KHUSUS

Mempelajari sifat-sifat fisiologi , biokimiawi, dan patologi hormon :

- Klasifikasi hormon- Growth hormone- Hormon Tiroid- Parathyroid hormone- Calcitriol- Hormon korteks adrenal- Hormon medula adrenal- Insulin- Glukagon


HORMONKelenjar

Substansi kimiawi

ke dalam sirkulasi darah

Sel-sel yg lain (jarak jauh) (Fall,2002)

FUNGSI :

Chemical messenger pada sel target


KLASIFIKASI

Berdasarkan bahan kimiawi :I. PeptidaII. Steroid

Berdasarkan mekanisme kerja :I. Hormon yg berikatan dg reseptor intraseluler

II. Hormon yg berikatan dg reseptor pada permukaan sel


I. HORMON YG BERIKATAN DG RESEPTOR INTRASELULER

- Androgen - Calcitriol (1,25(OH)2-D3)- Estrogen - Glucokorticoid- Progestin - Mineralokortikoid- Retinoic acid - Hormon tiroid (T3 & T4)

II. HORMON YG BERIKATAN DG RESEPTOR PADAPERMUKAAN SEL

a. cAMP sbg second messenger :- ACTH - Glukagon - Angiotensin

II- Parathroid hormon (PTH) dll

b. cGMP sbg second messenger :- Atrial natriuretic factor

c. …..d. …..


c. Kalsium atau fosfatidilinositois (atau keduanya) sbg second messenger :

- ADH- Angiotensin II dll

d. Kinase atau kaskade fosfatase sbg second messenger :- Growth hormon- Insulin- Erotropoitin dll


GAMBARAN UMUM DARI KLASIFIKASI HORMON

GRUP I GRUP IITipe Steroid, iodotironine,

kalsitriol, retinoikPolipeptida, protein, glikoprotein, katekolamin

Solubilitas Lipofilik Hodrofilik

Protein transpor

Ya Tidak

Plasma half life

Panjang (jam- hari) Pendek (menit)

Reseptor Intraseluler Membran plasma

Mediator KompleksReseptor-hormon

cAMP, cGMP, Ca2+,fosfoinositosis, kaskade kinase


HORMON-RESEPTOR INTRASEL


GRUP II . HORMON YG BERIKATAN DG RESEPTOR MEMBRAN

Salah satu contoh :cAMP sebagai second messenger(ciclic AMP, 3’,5’ adenylic acid)

Subklasifikasi hormon grup IIA

Hormon yg menstimulasi Adenylyl cyclase (HS)

Hormon yg menghambat Adenylyl cyclase (HI)

ACTH ADH CRH-adrenergic CalcitoninFSH hCG LHGlukagon MSH PTHTSH

Acethylcholine2-adrenergicsAngiotensin IISomatostatin


HORMON-RESEPTOR MEMBRAN


HORMON PITUITARI & HIPOTALAMIK

Di bawah kendaliHormon hipotalamus

Pituitari anterior Produksi hormon trofik

Regulasi :1. Pertumbuhan & fungsi kel. Endokrin2. Mempengaruhi reaksi metabolik (jaringan target)

Pituitari posterior

1. Keseimbangan air (ADH)2. Ejeksi air susu (Prolactin)


KEPENTINGAN MEDIS

Fungsi pituitari anterior

atrofi tiroid, korteks adrenal, gonad

gangguan metabolisme : karbohidrat, protein, lemak, air, elektrolit

Fungsi pituitari posterior

diabetes insipidus


Hypothalamic-hypophysial-target gland hormones formIntegrated feedback loops

HYPOTHALAMIC HORMONE

(ACRONYM)

PITUITARY HORMONE AFFECTED

TARGET GLAND HORMONE AFFECTED

CRHTRHGnRH

GHRH or GRHGHRIH or SRIHPRIH or PIH

ACTHTSHLH, FSH

GHGH (TSH, FSH, ACTH)PRL

HydrocortisoneT3 & T4Androgens, estrogens, progestinsIGF-1, othersIGF-1, T3, T4, othersNeurohormones


Growth hormone (GH)Prolactin (PRL)Chorionic somatomammotropin (CS)

Keluarga hormon protein dg homologi pd sekuensnyaSize : 190 – 199 asam amino

Ketiga hormon tsb mempunyai kesamaan :1. Antigenik2. Efek growth promoting3. Aktivitas laktogenik


GROWTH HORMONE (GH)

-Sintesa di somatotropy (sel asidofilik pituitari)-Single polypeptide, 22 kDa


KERJA FISIOLOGIS & BIOKIMIA GH

1. Sintesa Protein- me>>> transpor as. Amino ke dalam sel otot- me>>> sintesa ptotein (sintesa RNA & DNA >>>)(menyerupai insulin)

2. Metabolisme KarbohidratSetelah pemberian GH :- hiperglikemia- penurunan penggunaan glukosa di perifer- me>> produksi glukosa oleh hati via glukoneogenesis- me>> glikogen hati(berlawanan dg insulin)


3. Metabolisme Lemak - me>> pelepasan FFA & gliserol jaringan adiposa - me>> FFA di sirkulasi - me>> oksidasi FFA di hati

4. Metabolisme Mineral - menyebabkan keseimbangan positif pada : kalsium, magnesium, & fosfat (pertumbuhan tulang) - retensi Na+, K+, Cl-

5. Efek menyerupai Prolaktin - GH berikatan dg reseptor laktogenik shg menstimulasi kel. Mammae (laktogenesis)


PATOFISIOLOGI GH

Defisiensi GHCausa : - panhipopituitarisme

- defisiensi GH murni

Infant gagal tumbuhgangguan metabolisme

GH >>>>Causa : tumor asidofilik

gigantism; akromegaliviscera menebal; kulit menebal;gangguan metabolisme (diabetes mellitus)


Tes untuk konfirmasi

1. Defisiensi GH :- induksi hipoglikemia atau arginine / levodopa

gagal men>>> kadar GH

2. GH >>> :- Induksi glukosa

gagal menekan kadar GH


HORMON TIROID

AKRONIM :DIT : DiiodotyrosineMIT : MonoiodotyrosineT3 : TriiodothyronineT4 : Thyroxine; tetraiodothyronineTBG : Thyroxine-binding globulinTBPA : Thyroxine-binding prealbuminTSH : Thyroid-stimulating hormoneTSI : Thyroid-stimulating IgG


KELENJAR TIROID

Produksi 2 hormon :3,5,3’- triiodothyronine (T3)3,5,3’,5’- tetraiodothyronine (T4)

Fungsi :1. Pengaturan ekskresi gen untuk metabolisme2. Perkembangan general3. Diferensisasi jaringan

Biosintesa hormon tiroid melibatkan :- Tiroglobulin- Metabolisme iodin



Model of iodide metabolism in the thyroid follicle


TIROGLOBULIN

- BM 660 kDa- Protein glikosilasi & teriodinisasi

70% iodide dalam bentuk inaktif (MIT & DIT)30% residu iodothyronyl (T3 & T4)

-Merupakan prekursor T3 & T4 di koloid (follicular space)sintesa di sel folikel bagian basal

lumen

tersimpan di koloid ekstrasel

masuk kembali ke sel

dihidrolisis

T3 & T4 aktif

TSH


METABOLISME IODINE

1. Konsentrasi iodide (I-)Tiroid mengkonsentrasi iodide

energy-dependent process (Na + K+ dependent ATP-ase pump)

2. Oksidasi iodide(lumen folikel tiroid)

I- I+

Thyroperoksidase

TSH


3. Iodinasi pada Tyrosine I+ Bereaksi dg tyrosil (pada tiroglobulin)

- posisi 3 cicncin aromatik

iodinisasi

- posisi 5 MIT & DIT

4. Kopling dari Iodotirosil(di tiroglobulin)

2 DIT T4MID + DIT T3

Organifikasi


PROTEIN TRANSPOR HORMON TIROID

(1/2 – 2/3) T3 & T4 berada dalam sirkulasi & terikat pada :- Thyroxine binding globulin (TBG) >dominan- Thyroxine binding prealbumin (TBPA)

TBG

- glikoprotein 50 kDa, diproduksi ol/ hati- afinitas ikat >100 dpd TBPA- ikatan non-kovalen


T3Kadar (plasma) T3 > T4tetapi half life T4 > T3Afinitas thd reseptor 10 x > T4

T4Deiodinisasi ekstratiroid

80%

T3 & reverse T3 (agonis lemah)

Deiodinisasi &Inaktivasi :- Deaminasi- Dekarboksilasi- Hepatic glucoronidase-Sulfatasi

Molekul hidrofilikEkskresi bili

Reabsorpsi usus

Deiodinasi oleh ginjal konjugat glukoronid (urin)

METABOLISME


KERJA HORMON TIROID

- Hormon tiroid reseptor spesifik pada nukleus (sel target)

-Afinitas T3 10 x > T4-Aktivitas biologik T3 > T4

Efek utama T3 & T4 :

1. Meningkatkan sintesa protein secara umum & keseimbangan nitrogen positif2. Menginduksi atau menekan transkripsi gen3. Modulator penting proses pertumbuhan


PENYAKIT TIROID(berhubungan dg TSH, T3 & T4)

1. GOITER (pembesaran tiroid)Simple goiter :

- pe<<< produksi hormon tiroid yg terkompensasi

kadar TSH >>

- penyebab :defisiensi iodidemekanisme autoregulasi rusakkelainan metabolisme keturunan (jarang)

- terapi : hormon tiroid eksogen


2. HIPOTIROIDISME (Karena insufisiensi free T3 atau T4)

Penyebab :- kegagalan tiroid (tersering)- penyakit pada pituitari atau hipotalamus

Terapi : hormon tiroid eksogen

HASHIMOTO DISEASE- autoimun disesase- thyroperoxydase-antibody- antimicrosomal-antibody


3. HIPERTIROIDISME / TIROTOKSIKOSIS (produksi hormon tiroid >>)

Graves’ disease (tersering)- produksi Thyroid stimulating Ig G (TSI) yg mengaktifkan reseptor TSH & merusak mekanisme feed back- pembesaran tiroid difuse- produksi T3 & T4 tidak terkontrol

Terapi Graves’ disease :- bloking hormon dg antithyroid drug- ablating kelenjar dg radioactive isotope of iodide (131 I)- kombinasi keduanya- kelenjar dioperasi


PEMERIKSAAN LABORATORIUM PENUNJANG

ATA (American of Thyroid Association) :

skrining :

TSHs & free T4 (fT4) BERSAMAAN

Bila abnormal dilanjutkan sesuai kelainan

TSHs : dapat mendeteksi kelainan yg ringanfT4 : kadarnya tidak dipengaruhi oleh protein

pengangkur


HORMON PENGATUR METABOLISME KALSIUM

AKRONIM :CBP : Calcium-binding proteinCT : Calcitonin25OH-D3 : Vitamin D31,25(OH)2D3 : CalcitriolPTH : Parathyroid hormone

KALSIUM

- neuromuscular excitability - reaksi ensim- pembekuan darah - proses sekretori- integritas membran - mineralisasi tulang- transpor membran plasma- kelepasan hormon & neurotransmiter- kerja beberapa hormon intraseluler


Kalsium plasma (Ca2+) Dipertahankan dalam batas yg sempit 1,1 – 1,3 mmol/L:

1. PTH (terpenting)2. 1,25 (OH)2-D3 (Calcitriol)

Proses / fungsi kalsium


DISTRIBUSI KALSIUM(TULANG & CAIRAN EKSTRASELULER)

Ca2+ total di tubuh ± 1 kg 99% di tulang bersama fosfat kristal hidroksiapatit

Ca2+ plasma : 1,1 – 1,3 mmol/L

Tulang :- jaringan dinamis (remodeling)- keseimbangan antara pembentukan & resorpsi- 1% kalsium yg bebas diganti & 1% berada di ruang periostal (Ca2+ miscible pool)

Ca2+ plasma :- membentuk kompleks dg asam organik (6%)- terikat protein- terionisasi


PTH- Peptida dg BM 9,5 kDa, 84 asam amino- Residu yg beraktivitas biologis pada terminal amino ke-3 (PTH 1-34)- PTH disintesa sbg prekursor dg 115 asam amino (pro-PTH)

Prepro-PTH


Prekursor & hasil pemecahan PTH


REGULASI SINTESA PTH

@ Kadar Ca2+ plasma akut

PTH mRNA

Sintesa PTH

@ 1,25(OH)2-D3 juga mengatur aktivitas gen PTH


PENGATURAN METABOLISME PTH

- Degradasi PTH dimulai 20 menit setelah sintesa proPTH

- PTH yg terbentuk :1. segera disekresi2. tersimpan dalam vesikel penyimpan

PENGATURAN SEKRESI PTH

- Sekresi PTH berhubungan terbalik dg kadar Ca2+, (Ini berhubungan dg reseptor G-protein-associated Ca2+ di sel Paratiroid)

- Kel.Paratiroid mempunyai granula cadangan sedikit PTH selalu diproduksi dan disintesa


RESEPTOR PTH

- Reseptor membran tunggal, 70 kDa- Ditemukan di tulang & ginjal- Interaksi reseptor – hormon

aktivasi adenylyl cyclase

cAMP intrasel >>

Calsium intrasel >>

fosforilasi protein intrasel spesifik oleh kinases

aktivasi gen spesifik & ensim intrasel


HOMEOSTASIS KALSIUM OLEH PTH

(animal)Hipokalsemia akut

PTH Ginjal, tulangintestin (rangsangan sintesa1,25(OH)2D3

Ca2+ ekstrasel stabil

Kerja PTH :

1. Mengurangi klirens atau ekskresi kalsium2. Meningkatkan kecepatan disolusi tulang3. Meningkatkan efisiensi absorpsi Ca2+ intestin dg

merangsang produksi 1,25(OH)2D3


HOMEOSTASIS FOSFAT OLEH PTH

Fosfat adalah counter ion untuk kalsium

Bila PTH meningkatkan disolusi matriks mineral tulang

PTH me>>> klirens fosfat oleh ginjal

Meningkatkan kadar Ca2+ ekstrasel&

Menurunkan kadar fosfat ekstrasel

Mencegah supersaturasi Ca2+ & fosfat di plasma


PATOFISIOLOGI PTH

1. Kadar PTH <<< (Hipoparatiroidisme)

Ca2+ serum <<< & fosfat serum >>>

Simptom irritabilitas neuromuscularringan : kram otot & tetaniberat : paralisis tetanik otot respiratori

laryngospasm, konvulsi berat,

Penyebab :- kel.paratiroid rusak / terbuang saat operasi leher- destruksi autoimun


2. Produksi PTH >>> (Hiperparatiroidisme)

Ca2+ serum >>> & fosfat serum <<<

Jangka waktu lama : resorpsi tulang hebat, batu ginjal, nephrocalcinosis, UTI, penurunan fungsi renal

Penyebab :- Parathyroid adenoma- Parathyroid hyperplasia- Produksi PTH ektopik- PTH-related peptide (pada bbrp carcinoma)


HOMEOSTASIS KALSIUM OLEH1,25(OH)2-D3 / CALCITRIOL

Fungsi utama calcitriol :menstimulasi absorpsi Ca2+ & PO4

2- olehintestin

Translokasi Ca2+ (melawan gradiens konsentrasi)

Ca2+ dapat melewati membran sel intestin

Membantu PTH mempertahankan kadar Ca2+ & PO42- Ekstrasel

Meningkatkan kerja PTH pada reabsorpsi Ca2+ oleh ginjal


SUNLIGTH

25-HYDROYLASE

24-Hydroxylase 1- hydroxylase

SKIN LIVER

KIDNEY


BIOSINTESA CALCITRIOL

1. KulitSebagian besar Vit D yg tersedia untuk sintesa calcitriolada diproduksi di :

Lapisan Malphigian epidermis, dari7-dehydrocholesterol

(reaksi fotolisis yg nonensimatis)

2. HatiVit-D binding protein

mengikat Vit D3 & metabolitnya (kulit & intestin)

Hati 25-(OH)D3(ERS)

Vit-D binding proteinGinjal

UV


3. GINJAL 25(OH)D3 bersifat agonis lemah

segera dihidroksilasi pada C1 (Tubulus convolutus proximal) membutuhkan : - NADPH

- Mg2+- molekul oksigen- ensim :

renal ferredoxin reductaserenal ferredoxincytochrom P450

1,25(OH)D3 (metabolit Vit D yg paling poten)


REGULASI METABOLISME & SINTESA

Mekanisme feed back

- Diet rendah kalsium & hipokalsemia

Me >>> aktivitas -hydroxilase (efek ini dibantu oleh PTH)

- Kadar 1,25(OH)2D3 >>>

Hambat -hydroxylase & menstimulasi pembentukan 24-hydroxylase

Formasi 24,25(OH)2-D3 (bentuk inaktif)


PATOFISIOLOGI

1. RicketsGangguan pada anak-anak

- Ca2+ plasma <<; Fosfor <<- mineralisasi tulang buruk, dg deformitas tulang

Etiologi :a. Defisiensi Vit D

- Vit D-dependent ricketstipe I : inherited autosomal recessive trait

defek pada konversi 25(OH)D3 menjadi 1,25(OH)2D3

tipe II : autosomal recessive disorders reseptor tidak berfungsi

- Defisiensi Vit D pada dewasa OsteomalaciaAbsorpsi Ca2+ & PO4

2- <<Ca2+ & PO42- plasma <<


b. Gangguan Parenkim Ginjal (Renal Osteodystrophy)

Pembentukan 1,25(OH)2D3 <<

Absorpsi Ca2+ <<

Hipokalsemia

PTH >>(Bekerja pada tulang)

Ca2+ Ekstraseluler >>


CALCITONIN

-Peptida dg 32 asam amino

-Disekresi oleh sel C Parafolikuler Tiroid

-Peranannya terhadap metabolisme Calcium masih belum jelas


HORMON KORTEKS ADRENAL

JENIS HORMON YG DISINTESA (STEROID) :1. Zona glomerulosa : Mineralokortikoid (Aldosteron)

steroid dg 21 karbon

retensi Na+ & ekskresi K+ & H+ (ginjal)

2. Zona fasciculata : Glukokortikoid (Kortisol) & Androgen

3. Zona reticularis : Androgen


STRUKTUR HORMON STEROID

Karakter umum :17-carbon cyclopentanoperhydrophenanthene

Yg membedakan adalah :karbon tambahan pada posisi 10 & 13, atau 17


ENSIM-ENSIM YG TERLIBAT PADA BIOSINTESAHORMON STEROID

Bahan baku hormon KOLESTEROL :

- sumber terbesar dari PLASMA- insitu dari Acetyl-CoA melalui Mevalonate & squalene

Esterifikasidisimpan di Cytoplasmic lipid droplets

Esterase aktif ACTH atau camp

Kolesterol bebasditranspor ke mitokondriaCytochrome P450 side chain cleavage enzyme (P450scc)

Pregnenolon


SINTESA MINERALOKORTIKOID / ALDOSTERON(ZONA GLOMERULOSA)

(Jalur mineralokortikoid)Pregnanolone

ensim RES halus :3-hydroxysteroid dehydrogenase &5,4 isomerase

Progesterone hidroksilasi pada posisi C21

11-deoxycorticosterone (DOC) (AKTIF)hidroksilasi pada C11

Corticosterone (bersifat glukokortikoid lemah)(<5%)


SEKRESI HORMON STEROID

Hormon steroid (setelah selesai dibuat)

Plasma cadangan di adrenal sedikit

Kortisol-dilepas periodik dg siklus DIURNAL dari pelepasan ACTH

kadar tertinggi : pagi hari, menurun setelah bangun kadar terendah : sore & awal malam


TRANSOR PLASMA GLUKOKORTIKOID(Plasma) :

- terikat protein -globulin (transcortin / corticosteroid-binding globulin/CBG)

Kortisol terikat kuat dg CBG dg half life 1,5-2 jamKortikosteron, half life <1 jam

- bebas

TRANSPOR PLASMA MINERALOKORTIKOID /ALDOSTERON- tidak punya transpor spesifik terikat dg Albumin secara lemah


PENGATURAN SINTESA ALDOSTERON

Sintesa diatur oleh mekanisme :- Sistem Renin-angiotensin- Potasium (K+)- Na +- ACTH- Mekanisme neural

Sistem Renin – Angitensin- pengaturan tekanan darah & metabolisme elektrolit- hormon primernya adalah Angiotensin II


(HATI)

Juxtaglomerular dari arteriole afferent ginjalPeka thd perubahan : tekanan darah, Na+, Cl-

Glikoprotein pd paru, endotel, plasma


Potasium (K+)

- kenaikan kecil K+ 0,1 meq/L

rangsang produksi & sekresi aldosteron

- penurunan K+

menurunkan produksi & sekresi aldosteron


EFEK METABOLIK HORMON STEROID ADRENAL

Hilangnya fungsi kortikal adrenal

KEMATIAN

Kecuali segera dilakukan terapi replacement,(ttp pada umumnya tidak mencukupi)

Glukokortikoid- Metabolisme basal,- pertahanan tubuh- tekanan darah- respons terhadap stres


EFEK GLUKOKORTIKOID

Efek pada metabolisme intermediari

1. Me >> produksi glukosa :- me>> pengangkutan asam amino dr jaringan perifer (substrat glukoneogenik)- me>> kecepatan glukoneogenesis dg meningkatkan jumlah & aktivitas ensim2 yg penting- menyebabkan reaksi metabolik lainnya berjalan dg kecepatan maksimal

2. Me >> deposisi glikogen hepatik dg mengaktifkan glycogen synthetase 3. Lipolisis (pada ekstremitas), ttp lipognesis pada organ lainnya (muka & punggung) 4. Mempengaruhi metabolisme protein & RNA (anabolik efek pada tingkat fisiologik, ttp katabolik pada kondisi ttn & kadar yg tinggi


Efek pada mekanisme pertahanan tubuh

1. Menekan respons imun (menyebabkan species & cell type lysis of lymphocyte)

2. Menekan respons inflamatori :- menurunkan jumlah lekosit sirkulasi &

migrasi lekosit jaringan- menghambat proliferasi fibroblas- menginduksi lipocortin , dg menghambat fosfolipase A2, sehingga tidak terbentuk : molekul inflamatori

yg poten, prostaglandin, & leukotrienes


Efek Lainnya

1. Mempertahankan tekanan darah normal & cardiac out put

2. Ikut mempertahankan keseimbangan air &elektrolit

3. Bersama-sama dg hormon medula adrenal mengatasi stres


TRANSPOR ION & KESEIMBANGAN ELEKTROLITOLEH HORMON MINERALOKORTIKOID / ALDOSTERON

- Transpor aktif Na+distal convoluted tubules &collecting tubules

Retensi Na +

-Sekresi K+, H+, NH4+ oleh ginjal

-Mempengaruhi transpor ion pada jaringan epitel lainnya :kelenjar keringatmukosa ususkelenjar liur


PATOFISIOLOGI KORTEKS ADRENALInsufisiensi adrenal primer (Addisons disease)

- hipoglikemi- sangat sensitif terhadap insulin- intolerans terhadap stres - nausea - anorexia- BB << - kelemahan hebat

- tekanan darah turun- GFR - ekskresi air - Na + plasma <<- K+ plasma >>- limfosit & eosinofil disirkulasi >>- hiperpigmentasi kulit (beberapa pasien) karena sekresi kompensasi ACTH & proopiomelanokortik


Insufisiensi adrenal sekunder :karena defisiensi ACTH oleh adanya :tumor, infark, infeksi

Glukokortikoid berlebih (Cushing’s syndrome)

penyebab :- obat steroid (tersering)- ACTH-secreting pituitary adenoma

gejala :- hilangnya pola diurnal ACTH & sekresi kortisol- hiperglikemia- intoleransi glukosa- efek katabolik protein hebat : penipisan kulit, muscle wasting, osteoporosis, extensive lymphoid tissue involution,


Lanjutan gejala Cushing’s syndrome :

- redistribusi lemak berubah : truncal obesity & buffalo hump- gangguan pertahanan thd infeksi & respons radang- hipernatremia, - hipokalemia- alkalosis- edema- hipertensi


Mineralokortikoid berlebih

Primary aldosteronism / Conn’s syndrome(Adenoma sel glomerulosa korteks adrenal)

- hipertensi- hipokalemia- hipernatremia- alkalosis- renin & angiotensin plasma <

Secondary aldosteronism(renal artery stenosis tekanan perfusi

hiperplasi & hiperfungsi juxta glomerulus

- renin & angitensin >


Congenital adrenal hyperplasia

Penyebab : insufisiensi sejumlah ensim steroidogenik- defisiensi produk akhir hormon- akumulasi dari intermediates- produksi steroid berlebih dari jalur alternatif

Sindrom :- defisiensi produksi kortisol- overproduksi ACTH- overproduksi Androgen adrenal (pertumbuhan >>, virilisasi, ambiguous external genetalia / adrenogenotal syndrome)


HORMON MEDULA ADRENAL

Sistem simpatoadrenal syaraf parasimpatetik1. Syaraf kolenergik pre & postganglionik2. Sistem syaraf simpatik dg preganglionik kolinergik & posganglionik adrenergik3. MEDULA ADRENAL

Medula adrenalKelanjutan sistem syaraf simpatik (serat preganglionik nervus Splancnic berakhir di medula adrenal)

mempersyarafi sel Chromaffin untuk memproduksihormon KATEKOLAMIN :- dopamin- norepinefrin- epinefrin


KEPENTINGAN BIOMEDIS

Katekolaminuntuk adaptasi thd STRES akut & kronik

Proses yg kompleks & terintegrasi melibatkan :(AKUT) otak otot

hati sistem kardiopulmonari

(Lebih lambat)kulitsistem gastrointestinaljaringan limfoid

Katekolamin dibantu oleh :GlukokortikoidGH VasopresinAngiotensin II Glukagon


Biokimiawi Katekolamin

- Derivat 3,4-dihydroksi phenylethylamine

- Efpinefrin membutuhkan 4 tahap konversi dari Tirosin :

1. ring hydroxilation2. decarboxylation3. side-chain hydroxylation4. N-methylation

-Produk utama adalah epinefrin (80%)


PENYIMPANAN & PELEPASAN KATEKOLAMIN

Penyimpanan : granula kromafin


METABOLISME KATEKOLAMINEpinefrin yg diekskresi urin hanya 5%

Katekolamin dimetabolisir dg cepat oleh- Catechol-O-methyl transferase (COMT) &- Monoamine oxidase (MAO)

REGULASI SINTESA KATEKOLAMIN1. Rangsangan pd nervus splanchnic

pelepasan eksositolik dari - katekolamin- protein pembawa granula - DBH ( dopamine -hydroxylase)

2. Rangsangan syaraf juga mengakibatkan >> sintesa

Kontrol oleh :Hipotalamus &Batang otak


KLASIFIKASI KATEKOLAMIN (Berdasarkan reseptornya)

1. - adrenergik12

2. - adrenergik12

( pembagian berdasarkan order relatif pengikatan dari bermacam-macam agonis & antagonis)

Epinefrin : mengikat & (kerjanya pd jaringan tergantung afinitas relatif reseptor

Nor-epinefrin : terutama pada reseptor


Kerja yg dimediasi oleh reseptor adrenergik

1 - me>> glikogenolisis- kontraksi otot polos (blood vessel, genitourinary tract)

2 - relaksasi otot polos genitourinary tract- kontraksi otot polos beberapa vascular beds- hambat : lipolisis, pelepasan renin,

agregasi platelet, sekresi insulin

1 - stimulasi lipolisis- kontraksi miokardial : kecepatan & kekuatan >>


2 - pe>> glukoneogenesis hepatik- pe>> glikogenolisis hepatik- pe>> glikogenolisis otot- pe>> pelepasan : insulin, glukagon, renin- relaksasi otot polos : bronchi

blood vesselsgenitourinary tractgastrointestinal tract


PATOLOGIS MEDULA ADRENAL

PHEOCHROMOCYTOMAS(tumor medula adrenal)

Pada umumnya tidak terdeteksi sampai tumorMenghasilkan sejumlah besar epinefrin (E)& nor-epinefrin (NE)

Sindroma hipertensi berat

Rasio NE : E meningkatSehingga ada perbedaan presentasi klinik, karena :

NE : terutama responsibel untuk hipertensiE : untuk hipermetabolisme


HORMON PANKREAS

Pankreas merupakan rogan yg berbeda-beda yg tersusundalam satu struktur

Fungsi :

1. Eksokrin (acinar portion) sekresi ensim2 & ion2 ke lumen duodenal

2. Endokrin (pulau2 Langerhans)- insulin- glukagon- somatostatin- pancreatic polypeptide


TIPE SEL PADA PULAU2 LANGERHANS

TIPE SEL JUMLAH RELATIF HORMON YG DIPRODUKSI

A () 25 % Glukagon

B () 70 % Insulin

D () <5 % Somatostatin

F Trace Polipeptida pankreatik


INSULIN

-Struktur molekul : polipeptida, 2 rantai A (21 AA) & B (30 AA)

yg dihubungkan dg :2 jembatan disulfid antar rantai yg menghubungkan :

A7 – B7 & A20 – B19jembatan disulfid ke-3 menghubungkan A6 – A11

-Insulin disintesa sbg : PREPROHORMON (BM : 11.500) serangkaian pemecahan

ensimatik

PROINSULIN (BM : 9.000)

INSULIN & C-PEPTIDE


STRUKTUR INSULIN MANUSIA


SINTESA INSULIN

Ribosom RES kasarCysternae RES (pemecahan ensimatik)

PROINSULINtransfer ke Golgi apparatus(proses proteolisis & pengemasan)

Granula sekretorigranula menjadi matur saat ditransferdari sitoplasma ke membran plasma

Proinsulin & Insulin+ Zinc

Hexamer Insulin di dalam granula berubah bentuk menjadi kristal

Stimulasi granula matur berfusi dg membranplasma melepas isinya ke ekstrasel (eksositosis)


MEDIATOR YG MEMPENGARUHI SEKRESI INSULIN1. GLUKOSA

- regulator fisiologik terpenting : >> glukosa plasma- ambang batas konsentrasi untuk sekresi adalah glukosa plasma puasa : 80-100 mg/dl- respons maksimal pd kadar glukosa 300-500 mg/dl

Metabolisme Glukosaglukokinase

Glukosa-6-fosfatpe>> ratio ATP/ADP hambat ATP-sensitive K+ efflux channels

depolarisasi sel B & aktifkan voltage-sensitive Ca2+ channels

Ca2+ influx

Sekresi insulin


2. HORMONAL- -adrenergik agonis (tu.epinefrin) : hambat pelepasan insulin- -adrenergik agonis :

stimulasi pelepasan insulin- paparan kronik hormon yg berlebihan :

GH, kortisol, placental lactogen, estrogenprogestinmeningkatkan sekresi insulin

3. OBAT-OBATAN- sulfonil urea sekresi insulin >>- tolbutamide pelepasan insulin >>


METABOLISME INSULIN

Insulin tidak mempunyai protein pembawa

Plasma half life –nya <3- 5 menit

Organ yg terlibat :- hati (50%)- ginjal- plasenta

Ensim yg terlibat :1. Insulin specific protease2. Hepatic glutathione-insulin transhydrogenase

Ensim mereduksi jembatan disulfid rantai A &Bdg cepat didegradasi


DEFISIENSI INSULIN

DM (defisiensi insulin) hiperglikemia :Gejala yg menyertai mrpk akibat dari :

pe pemasukan glukosa ke dalam selpe penggunaan glukosa pada jaringanpe produksi glukosa oleh hati

(glukoneogenesis)

Poliuria, polidipsi, BB <<


PATOFISIOLOGI DEFISIENSI INSULIN


EFEK PADA TRANSPOR MEMBRAN

1. Transpor glukosa :D-glucose, galaktosa, D-Xylose, L-arabinose

difusi (difasilitasi oleh karier melaluitransporter glukosa

Masuk seltransporter di otot rangka meningkatdg adanya insulin

2. Insulin juga mendorong pemasukan :- asam amino ke dalamsel- menggerakkan K+, Ca2+, nukleosid, fosfat inorganik


TRANSLOKASI TRANSPORTER GLUKOSA OLEH INSULIN


EFEK PADA PENGGUNAAN GLUKOSA

Ingested glucose Insulin50% dirubah menjadi energi (glikolisis)30-40% dirubah menjadi lemak10% dirubah menjadi glikogen

Bila tidak ada insulin :- pe glikolisis- pe anabolik glikogenesis & lipogenesis


EFEK INSULIN PADA GLUKONEOGENESIS

Insulin dalam jangka panjang berefek MENGHAMBATGlukoneogenesis

GlukagonGlukokortikoid(sedikit efek : Glukoneogenesis INSULIN- adrenergikAngitensin IIVasopresin)


EFEK DEFISIENSI INSULIN PD METABOLISME LIPID

Defisiensi insulin

Aktivitas lipase >>- pe >> lipolisis- pe >> free fatty acids (FFA) di plasma & hati

Glukoagon >>- FFA dilepas >>

metabolisme Defisiensi(normal) Insulin

acetyl-coA acetoacetyl-coA siklus citric acid

CO2 & H20 acetoacetic &(kapasitas berlebihan -hydroxybutyric acid )


Insulin defisiensi insulin

Pembentukan VLDL & LDL kadarnya meningkat& klirens

ATEROSKLEROSIS


PENINGKATAN LIPOLISIS PADA DEFISIENSI INSULIN


MEKANISME KERJA INSULIN


PATOFISIOLOGI INSULIN1. DIABETES MELLITUS

defisiensi atau resistensi terhadap insulin90% non-insulin dependent (type2) (NIDDM)

- gemuk- kadar plasma insulin >>- reseptor insulin tidak teregulasi

10% insulin dependent (type1) (IDDM)

2. Sindroma resistensi insulin beratAntibodi thd reseptor insulin

insulin tidak dapat berikatan dg reseptor

3. Tumor sel -Langerhans hiperinsulinismehipoglikemia berat


GLUKAGON(ANTAGONIS INSULIN)

BIOKIMIAWI- Proglukagon 9 kDa

Polipeptida rantai tunggal, 3,485 kDa , 29 Asam amino- Glukagon plasma yg berasal dari pankreas 30-40%- Glukagon mempunyai properti imunologik & fisiologik dg enteroglukagon (sekretin) (14 dari 27 residu AA identik dg glukagon)- Bersirkulasi di plasma tanpa protein transpor dg plasma half life 5 menit- Metabolisme terjadi di hati



KERJA GLUKAGON

• INSULIN :- Glikogenesis- Lipogenesis- Sintesa protein

• GLUKAGON- Glikogenolisis- Lipolisis- Pemecahan protein

><

Organ target glukagon HATI


HATI

Adelylyl cyclaseGlukagon + reseptor spesifik di membran hepatosit(mekanisme G protein)

Produksi cAMP aktifkan :1. Fosforilase

- degradasi glikogen >>

- hambat glikogen sintase


cAMP aktifkan :

2. Stimulasi perubahan AA Glukosainduksi ensim yg terlibat dlm glukoneogeniktu : PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinse)mll pe>> kecepatan transkripsi mRNA gen PEPCK

3. Hormone-sensitive lipasepe>> fatty acid :

- energi- badan-badan keton (acetoacetate & -hydroxybutyric acid) Penting pada DM (defisiensi insulin me>> glukagon)


GET A DOCTOR …… OK….BUT..

U MUST….BE A DOCTOR !!!

Documents

Hormon