ENDOKRINI SISTEM OVEKA

Doc. dr Sneana MarkoviInstitut za biologiju i ekologijuPrirodno-matematiki fakultet

Univerzitet u Kragujevcu

ENDOKRINI SISTEM HORMONI Kontrolni sistemi organizma: nervni i endokrini, imuni Medijatori (prvi glasnici) neurotransmiteri, hormoni, citokini, hemokini Uloga hormona u metabolikim procesima organizma, rastu i razmnoavanju Hormon hemijsko jedinjenje koje elija ili grupa elija lui u telesne tenosti da bi

kontrolisala druge elije tela Endokrine lezde / organi: 1. Hipofiza adenohipofiza i neurohipofiza 2. titna lezda tiroidea 3. Paratireoidna lezda 4. Nadbubrene lezde 5. Pankreas 6. Polne lezde jajnici i testisi 7. Placenta Hormoni endokrini, parakrini i autokrini (prema mestu delovanja); ciljne elije. Ciljni

organ Hormoni prema hemijskoj strukturi: A) steroidni od holesterola B) derivati tirozina tireoidni hormoni i hormoni sri nadbubrega C) proteini (peptidi) sinteza na endoplazmatinom retikulumu preprohormon

prohormon obrada u Goldijevom aparatu ekskretorne vezikule Kontrola koliine izluenih hormona uloga negativne/pozitivne povratne sprege Efekat delovanja hormona moe biti brz (nekoliko sekundi / minuta) i spor / produen

HORMONSKI RECEPTORI proteini na membrani, u citoplazmi, ili jedru elije Regulacija broja receptora Tipovi receptora: 1. ligand-zavisni jonski kanali (nikotinski Ach receptor) 2. G (GTP) protein-zavisni receptori indirektno reguliu neki enzim ili jonski kanal u eliji

Aktivacija adenilat ciklaze cAMP protein kinaze A ( metaboliki procesi) / ili cAMP-CREB vezivanje za CRE na DNK ekspresija gena (somatostatin, npr.)

Regulacija jonskih kanala (muskarinski Ach receptor u srcu aktivira K kanal) G-zavisni proteini koje aktivira svetlost (rodopsin) G-zavisni receptori koji aktiviraju fosfolipazu C razlae fosfoinozitide membrane

nastaju IP3 ( oslobaanje Ca Ca/kalmodulin) i DAG ( sa Ca aktivacija protein kinaze C)

Ca/kalmodulin azot oksid sintaze (NOS) NO guanilat ciklaza cGMP protein kinaza G relaksacija glatkih miia

3. receptor-enzim (receptori vezani za enzime) Ser /Thr ili Tyr kinaze faktori rasta, citokini aktivacija citosolnih transkripcionih faktora ekspresija gena

4. intracelularni receptori - transkripcioni faktori nakon aktivacije vezuju se za HRE (hormon responsive elements) u DNK

Sekundarni glasnici cAMP, cGMP, Ca2+, inzitol trifosfat (IP3), diacil glicerol (DAG) Adrenalin Gprotein vezani receptori AC cAMP Receptori steroidnih hormona intracelularni proteinski receptor receptor-hormon

jedro aktivacija transkripcionih faktora ekspresija gena Receptori tireoidnih hormona proteinski receptori u jedru aktivacija transkripcionih

faktora ekspresija preko sto gena inteziviran metabolizam elija

HIPOTALAMO-HIPOFIZNI SISTEM Hipofiza 1 cm, 0.5-1.0 g, u turskom sedlu na bazi mozga Hipotalamus hipofizna peteljka hipofiza Adenohipofiza, pars intermedia, neurohipofiza Adenohipofiza lui

Somatotropne elije somatotropni hormon (somatotropin, hormon rasta) Kortikotropne elije adrenokortikotropni hormon (ACTH) Tireotropne elije tireotropni hormon (TSH) Gonadotropne elije folikostimulirajui hormon (FSH), lutenizirajui hormon (LH) Luteotropne elije - prolaktin

Pars intermedia ili adenohipofiza lui -melanostimulirajui hormon (-MSH) Neurohipofiza lui vazopresin (antidiuretski hormon ADH) i oksitocin Proopiomelanokortin (POMC) peptidni prekursor ACTH, -endorfina (analgetik i

imunomodulator) i -MSH (regulacija telesne teine i stimulacija melanocita) HIPOTALAMUS relejna stanica (sabirni centar) za signale iz spoljanjosti i unutranjosti

organizma, prijem i obrada signala iz svih delova nervnog sistema Emotivne reakcije (bol, depresivne ili uzbudljive misli i emcije); Mirisne drai; Nivo vode,

elektrolita, hranljivih materija, hormona u krvi Hipotalamo-hipofizni portni sistem HIPOTALAMUS LUI OSLOBAAJUE I INHIBIRAJUE FAKTORE TRH, CRH, GHRH i

GHIH, GnRH, PIF eminentia mediana portni venski krvotok adenohipofiza Periferni hormoni (ADH, noradrenalin, neuropeptid Y, dopamini, opioidi, VIP) reguliu dodatno

luenje adenohipofize

SOMATOTROPNI HORMON (STH) Protein, 191 AK, 22005 Da Indukuje rast svih tkiva u organizmu koja su sposobna da rastu (proliferacija,

veliina i diferencijacija elija - posebno miia i kostiju) STH indukuje: 1. poveanje sinteze proteina u svim elijama 2. poveava mobilizaciju masnih kiselina iz masnog tkiva i njihovu oksidaciju 3. smanjenje korienja glukoze u elijama hiperglikemija STH se vie lui nakon spavanja, fizikog rada, gladovanja, hipoglikemije,

uzbuenja, traume GHRH i GHIH (somatostatin) iz hipotalamusa Somatostatin se lui i u Langerhansovim ostravcima pankreasa i inhibira luenje

insulina i glukagona Patuljasti rast; leenje human growth hormon (hGH) iz leeva, dobijen

genetskim inenjeringom

NEUROHIPOFIZA Od glijalnih elija (pituiciti) i nervni zavreci neurona

hipotalamusa Hipotalamus supraoptiko jedro (dominantno lui

ADH) i paraventrikularno jedro (dominantno oksitocin) ADH i oksitocin vezani sa neurofizinom se transportuju aksonima do neurohipofize deponuju se u vezikulama egzocitoza stimulisana nervnim impulsom

ADH i oksitocin su oligopeptidi (po 9 AK) ADH deluje na propustljivost distalnog tubula nefrona

i sabirnih cevica za vodu; osmoreceptori u hipotalamusu

U veim koncentracijama ADH deluje vazokonstriktorno na arteriole poveanje krvnog pritiska;

Smanjena aktivnost receptora u sranim komorama, aortama i karotidama koji reaguju na istezanje (pri hipovolemiji) stimuliu luenje ADH

Oksitocin stimulacija gravidnog uterusa, stimulacija laktacije

TIREOIDNA I PARATIREOIDNA LEZDA

Tireoidea od dva renja oko traheje ispod larinksa Tireoidea lui tiroksin (T4) i trijodtironin (T3) stimuliu metabolike

procese, kao i kalcitonin (parafolikularne elije) Paratireoidea etiri na zadnjoj strani tireoidee lui paratireoidni

hormon (parathormon) KALCITONIN (usporava resorpciju Ca iz kostiju) i PARATHORMON

(stimulie resorpciju Ca iz kostiju) reguliu nivo kalcijuma u krvi Smanjena koncentracija estrogena poveava senzitivnost na

resorptivno dejstvo PTH Kalcitriol (nastaje od holekalciferola vitamin D3, u koi, bubrezima)

stimulie resorpciju Ca2+ u crevima i pospeuje mineralizaciju kostiju

TSH stimulie luenje T3 i T4 90% T4 i 10% T3 delimino T4 prelazi u T3 u tkivima; T3 je etiri

puta potentniji Tireoidea od folikula tireocite, koloid (tireoglobulin sa T3 i T4);

hormoni iz koloida tireocite krv Jod unet hranom u organizam digestivni trakt krvotok tireocite

jodidna pumpa tireoglobulin (140 Tyr veu J) sinteza T3 i T4 (kombinacijom mono- i dijodtirozina) kao deo tireoglobulina koloid

Oslobaanje T3 i T4 tireocite pinocitozom iz koloida preuzimaju tireoglobulin sa T3 i T4 sa lizozomima digestivna vezikula oslobaanje T3 i T4 u cirkulaciju; dejodaza odcepljuje jod od mono- i dijodtirozina

U plazmi T3 i T4 se vezuju za tiroksin-vezujui globulin (80%), tiroksin-vezujui prealbumin (10-15%) T3 i T4 se otputaju u elije vezuju se za proteine plazme receptori u jedru

Dug latentni period T4 (oko 4x krai kod T3)

FUNKCIJE T3 I T4 U TKIVIMA U eliji T4 (10%) se dejodiranjem pretvara u T3 (90%) aktivacija nuklearnih receptora (TF) TF kao heterodimeri se vezuju za HRE (Hormon Responsive Elements) ekspresija gena Kada T3 nije vezan za svoj nuklearni receptor (TF) za TF se vezuju nuklearni korepresori (NcoR i SMRT) aktivacija histon deacetilaza nema ekspresije gena Efekti T3 i T4

Ubrzan metabolizam, stimulisani rast mladih osoba, mentalnih procesa i aktivnost endokrinih lezda

Poveanje broja i aktivnosti mitohondrija vie ATPa Stimulisana aktivnost Na, K-ATPaze Stimulacija razvoja mozga u fetalnom periodu i tokom prvih godina postnatalnog perioda

TRH (tripeptid) IZ HIPOTALAMUSA hipotalamo-hipofizni portni sistem membranski receptori tireotropnih elija ADENOHIPOFIZE aktivacija fosfolipidnog sistema fosfolipaza C, DAG, Ca2+ luenje TSH membranski receptor na TIREOCITAMA adenilat ciklaza cAMP protein kinaza A stimulacija aktivnosti tireocita sinteza, deponovanje i luenje T3 i T4 efekti na elijama i inhibicija sinteze TRH i TSH negativnom povratnom spregom

Hladnoa

HORMONI NADBUBRENE LEZDE Parne u masnom tkivu iznad bubrega Sr (nervnog porekla - simpatikus, lui adrenalin i

noradrenalin) i kora (lui kortikosteroide mineralo-, gliko-, androgene)

Lipoproteini male gustine bogati holesterolom iz cirkulacije membranski receptori na elijama kore NB endocitoza sinteza kortikosteroida iz holesterola u mitohondrijama i endoplazmatinom retikulumu kortizol za transkortin, aldosteron slabo vezan za proteine plazme ciljna tkiva

CRH iz hipotalamusa ACTH iz adenohipofize hormoni kore nadbubrega

Mineralokortikosteroidi ALDOSTERON (kortikosteron i deoksikortikosteron imaju manju aktivnost) u zoni glomerulosa

Aldosteron stimulie retenciju Na, a izbacivanje K u distalnim tubulima nefrona i sabirnim cevicama bubrega; isto delovanje ispoljava u znojnim i pljuvanim lezdama i crevnom epitelu

Aldosteron citoplazmatski receptor aktiviran hormon-receptor (TF) HRE u DNK ekspresija gena sinteza proteina bitnih za membranski transport Na i K (Na, K-ATPaza, protein Na kanala)

Koncentracija Na i K u cirkulaciji, sistem renin-angiotenzin i ACTH stimuliu luenje aldosterona

GLIKOKORTIKOIDI KORTIZOL, kortikosteron

Kortizol citoplazmatski receptor aktiviran hormon-receptor (TF) HRE u DNK ekspresija gena sinteza proteina bitnih za ostvarivanje efekata kortizola

Efekti kortizola: Metabolizam ugljenih hidrata stimulacija glikoneogeneze, smanjeno

iskriavanje glukoze u elijama i hiperglikemija Metabolizam proteina smanjenje koliine proteina u svim elijama, osim u

hepatocitima i krvi (poveanje) ove promene prati i transport AK Metabolizam masti mobilizacija MK iz masnog tkiva, vie MK u krvi, MK kao

izvor energije Stres (traume, infekcije, toplo/hladno, stimulacija simpatikusa, hirurka

intervencija, nekrotiue materije, sputavanje kretanja, iscrpljujue bolesti) ACTH kortizol

Antiinflamatorno delovanje spreavanje zapaljivih procesa i inhibicija ve nastalih zapaljenja

Smanjenje broja eozinofila i limfocita Stimulacija kardiovaskularnih aktivnosti; kortizol adrenalin iz sri

nadbubrega, angiotenzinogen u jetri U visokim koliinama kortizol oteuje sluzokou eluca ir

Antiinflamatorno delovanje kortizola Zapaljenje: oteeno tkivo lui histamin, bradikinin, proteolitike enzime, ...

vazodilatacija - eritem izlivanje plazme u povreeno tkivo, koagulacija netestasti edem infiltracija leukocita zaceljenje tkiva

Kortizol spreava razvoj zapaljenja stabilizacija lizozoma, smanjena propustljivost kapilara, smanjena migracija i fagocitoza leukocita, inhibicija diferenciranja limfocita, smanjeno luenje IL-1 (nadrauje termoregulatorni centar u hipotalamusu)

Kortizol izaziva prestanak zapaljenja blokiranje faktora zapaljenja i pomae zacelenju

Kortizol smanjuje zapaljive reakcije prilikom alergijskih stanja Kortizol smanjuje broj eozinofila i limfocita u krvi, atrofija limfnog tkiva; poveanje

broja eritrocita Pri jakim infekcijama, IL1, IL2 i TNF stimuliu luenje CRH ACTH kortizol

STRES Kontrola hipotalamus (CRH) hipofiza (ACTH) nadbubrene lezde (kortizol >

androgeni > aldosteron) CRF 41 AK, lui se u paraventrikularnom jedru hipotalamusa, u vezi sa limbikim

sistemom i donjim delom modanog stabla ACTH 39 AK, ili 24 AK, deluje na membranske receptore u elijama kore NB

adenilat ciklaza cAMP enzimi za sintezu kortikosteroida kljuni enzim dezmolaza (prevodi holesterol u pregnenolon)

Stres - traume, infekcije, toplo/hladno, stimulacija simpatikusa, hirurka intervencija, nekrotiue materije, sputavanje kretanja, iscrpljujue bolesti

Stres (fiziki, mentalni) stimulusi iz donjih delova modanog stabla i limbikog sistema paraventrikularno jedro hipotalamusa / adrenalin CRH ACTH kortizol (androgeni?)

Visoke koncentracije kortizola ihibiraju luenje CRH i ACTH negativnom povratnom spregom

Efekti akutnog i hroninog stresa Kortikotropne elije adenohipofize lue preprohormon-proopiomelanokortin od ACTH,

MSH (melanostimulirajui hormon), -lipotropina i -endorfina MSH melanin u epidermalnim elijama koe Androgeni nadbubrega najvie dehidroepiandrosteron, male koliine estrogena i

progesterona EPIFIZA lui melatonin spavanje, mir, depresija

HORMONI SRI NADBUBRENE LEZDE Sr simpatika ganglija bez postganljijskih neurona Simpatiki nervi (preganglijski, oslobaaju Ach) inerviu sr NB adrenalin (80-95%) i

noradrenalin (5-20%); delovanje due u odnosu na simpatiku aktivnost NS Sinteza tirozin (hidroksilacija) DOPA (dekarboksilacija) dopamin (hidroksilacija)

noradrenalin (metilacija) adrenalin (deponovan u vezikulama zajedno sa kotransmiterima enkefalini i neuropeptid Y)

Adrenergiki i -receptori na membrani (G-protein) -receptori adenilat ciklaza cAMP PKA fosforilacije enzima metabolizam/CREB i

ekspresija gena-receptori inhibicija adenilat ciklaze (2), ili sistem fosfolipaze C (1) Noradrenalin (dominantno rec.) u cirkulaciji izaziva vazokonstrikciju (poveanje krvnog

pritiska), pojaava aktivnost srca, inhibira GIT, iri zenice Adrenalin ( i -receptori ) deluje slino noradrenalinu, OSIM jae stimulie sranu aktivnost

(vei MVS), slabije vazokonstrikcija, snanija metabolika aktivnost, hiperglikemija ALARMNA ili STRESNA reakcija simpatikog nervnog sistema Uslovi tekog fizikog rada, jaka emotivna stanja hipotalamus signali (CRH ACTH

kortizol), retikularna formacija (locus ceruleus simpatiki NS sr nadbubrega) i kimena modina masivno simpatiko izbijanje simpatika alarmna reakcija (borba ili bekstvo) Povien arterijski pritisak Povien dotok krvi u skeletne miie (distribucija krvi iz GITa) Porast intenziteta elijskog metabolizma Hiperglikemija Poveana snaga miia Poveana mentalna aktivnost Ubrzano zgruavanje krvi

ENDOKRINA FUNKCIJA PANKREASA Langerhansova ostravca (, i elije) Sintetiu hormone insulin ( 60%), glukagon ( - 25%) i somatostatin ( 10%) Insulin inhibira sekreciju glukagona; somatostatin inhibira sekreciju insulina i

glukagona eerna bolest; Banting i Best (1912) prvi ekstrakt pankreasa INSULIN je polipeptid, mm 6000, jedan lanac od 30 a drugi od 21 AK, povezana

disulfidnim mostovima. Kod svih kimenjaka Insulin u cirkulaciji delom se transportuje slobodan (aktivan), a delom vezan za

-globulin (neaktivan) venom portom do jetre. Delovanje insulina:

1. metabolizam ugljenih hidrata: pojaano iskoriavanje glukoze u tkivima (miino, nervno, jetra); pojaano glikolitiko razlaganje glukoze i njena oksidacija; smanjuje nivo eera u krvi (pojaano periferno iskoriavanje glukoze i

poveanje glikogenskih zaliha) 2. pojaava taloenje masti u masnim depoima 3. Stimulie mobilizaciju AK u elije.

Mehanizam delovanja insulina Insulin membranski receptori (tirozin kinaze) aktivirana protein kinaza

fosforilizacija i aktivacija enzima Insulin stimulie prolazak glukoze kroz membranu, pomae razgradnju glukoze,

aktivira glikogen-UDP-glikozil transferazu; deluje na sintezu iRNK. Regulacija luenja insulina

Hiperglikemina krv u L. ostrvcima i mozgu (hipotalamusu) Stimulacija n. vagusa, gastrin, sekretin, GIP Inhibiciju luenja insulina vre adrenalin, noradrenalin, somatostatin

Nedostatak insulina i posledice Smanjena sinteza insulina usled: dugotrajnog i pojaanog luenja STH, davanja

streoida, aloksana, oboljenja pankreasa, dugotrajne hiperglikemije eerna bolest (diabetes melitus)

Loe iskoriavanje glukoze, mobilizacija masti, stvaranje ketonskih tela, acidoza, pojaana glukoneogeneza.

GLUKAGON Polipeptid od 29 AK, mm 3485. Poveava nivo eera u krvi; deluje kao adrenalin preko cAMPa

REGULACIJA GLIKEMIJE Glikemija 80-110 mg% (4.44-6.66 mmol/l) Jetra, skeletna muskulatura, bubrezi

Jetra: hipoglikemija poveanje glikogenolize i luenje glukoze (stimulisano adrenalinom)

hiperglikemija smanjeno odavanje glukoze (stimulisano insulinom) Hormoni 1. hipoglikemijski insulin 2. hiperglikemijskiGlukagonAdrenalin STH (smanjuje sagorevanje glukoze u tkivima, poveava sadraj glikogena u jetri i

miiima)Glikokortikoidi (inhibicija periferifernog sagorevanja glukoze i stimulacija

glukoneogeneze)Tiroksin (pojaana potronja glukoze u tkivima, ali i pojaana razgradnja glikogena) CNS (receptori u hipotalamusu n. vagus LH. ostrvca simpatikus

nadbubrene lezde (adrenalin)