1 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

HORMON KORTEKS ADRENAL

Korteks adrenal memiliki 3 zona: Zona glomerulosa, memproduksi mineralokortikoid Zona fasikulata Zona retikularis, bersama zona fasikulata memproduksi kelompok hormon

glukokortikoid dan hormon androgen.

Jenis homon korteks adrenal merupakan hormon steroid, yang dapat digolongkan menjadi 3 kelompok hormon:

Mineralokotikoid Kerja utama hormon ini adalah untuk meningkatkan retensi Na+ dan ekskresi K+ serta H+ khususnya dalam ginjal. Contoh hormon kelompok ini adalah Aldosteron, dibuat di zona glomerulosa.

Glukokortikoid Salah satu kerja tepenting adalah meningkatkan proses glukoneogenesis. Misalnya hormon Kortisol pada manusia, dibuat di zona fasikulata. Kortikosteon dihasilkan pada zona fasikulata dan glomrulosa namun lebih banyak ditemukan pada hewan pengerat dari pada manusia

Androgen Prekursor androgen berupa dehidroepiandosteon, diproduksi oleh zona fasikulata dan retikularis.

Sintesis Mineralokortikoid (Aldosteron) - terjadi di zona glomerulosa - pregnenolon diubah menjadi progesteron oleh 2 enzim yaitu 3-hidroksisteroid

dehidrogenase (3-OHSD) dan 5,4 isomerase. - progesteron mengalami hidroksilasi membentuk 11-deoksikortikosteron (DOC)

yang merupakan mineralokortikoid aktif (yang menahan ion Na+) - terjadi hidroksilasi berikutnya membentuk kortikosteron yang mempunyai aktivitas

glukokortikoid dan merupakan mineralokortikoid lemah. - Kortikosteron diubah menjadi 18-hidroksikortikosteron dengan bantuan enzim 18-

hidroksilase (aldosteron sintase) - 18-hidroksikortikosteron diubah menjadi aldosteron (konversi 18-alkohol menjadi

aldehid)

Sintesis Glukokortikoid - Memerlukan 3 enzim hidroksilase pada posisi C17, C21 dan C11. Enzimnya

berturut-turut adalah 17-hidroksilase, 21-hidroksilase dan 11-hidroksilase. - 17-hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus yang bekerja pada

progesteron atau lebih sering pada pregnenolon. - 17-hidroksiprogesteron mengalami hidroksilasi sehingga membentuk 11-

deoksikortisol - 11-deoksikortisol mengalami hidroksilasi membentuk kortisol.

2 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

- 21-hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus sedangkan 11-hidroksilase merupakan enzim mitokondria.

Sintesis Androgen - Prekursor androgen yang dihasilkan oleh korteks adrenal adalah

dehidroepiandrosteron (DHEA) - Produksi androgen adrenal mengalami peningkatan yang mencolok bila biosintesis

glukokortikoid terhambat oleh defisiensi salah satu enzim hidroksilase. - Sebagian besar DHEA akan dimodifikasi secara cepat lewat penambahan sulfat

dan sekitar separuh dari modifikasi ini terjadi di dalam adrenal sedangkan sisanya di hati.

- DHEA sulfat merupakan unsur inaktif tetapi pengeluaran gugus sulfat akan mengakibatkan pengaktifan kembali.

- 3-OHSD dan 5,4 isomerase akan mengubah DHEA androgen yang lemah menjadi androstenedion yang lebih poten.

- Reduksi androstenedion pada posisi C17 menghasilkan terbentuknya testosteron (hanya sejumlah kecil)

SEKRESI, TRANSPORTASI DAN METABOLISME STEROID ADRENAL SEKRESI

Hormon steroid adrenal akan dilepas ke dalam plasma setelah dibuat. Kortisol dilepas secara berkala diatur oleh irama diurnal pelepasan ACTH. Konsekuensinya kortisol akan mencapai nilai tertinggi pada pagi hari dan terendah pada sore harinya atau awal malam harinya.

TRANSPORT PLASMA GLUKOKORTIKOID - Kortisol beredar dalam plasma dalam bentuk terikat protein dan dalam bentuk

bebas. - Protein pengikat utama dalam plasma disebut trans-kortin atau globulin pengikat-

kortikosteroid (CBG=Cortocosteroid-binding globulin), CBG diproduksi di hati - CBG mengikat sebagian besar hormon tersebut bila kadarnya dalam plasma

berada pada kisaran normal. Kortisol dalam jumlah yang lebih kecil akan akan terikat ke albumin.

- Kekuatan pengikatan membantu menentukan usia paruh biologik (t ) hormon glukokortikoid. Kortisol terikat erat pada CBG dan memiliki t 1,5-2 jam, sedangkan kortikosteron yang kurang terikat erat mempunyai t kurang dari 1 jam.

- CBG tidak hanya berikatan dengan glukokortikoid tapi juga dengan deoksikortikosteron dan progesteron. Mereka bersaing dalam berikatan dengan CBG.

- Dalam bentuk bebas kortisol ditemukan sekitar 8% dari jumlah kortisol dalam plasma dan merupakan fraksi kortisol yang biologik aktif.

3 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

MINERALOKORTIKOID - Aldosteron tidak memiliki protein pengikat spesifik dalam plasma tapi membentuk

suatu ikatan yang lemah dengan albumin. Kortikosteron dan 11-deoksikortikosteron, yaitu hormon steroid lainnya dengan efek mineralokortikoid, terikat pada CBG.

LAJU METABOLISME GLUKOKORTIKOID - Kortisol dan metabolitnya membentuk sekitar 80% jumlah 17-hidroksikortikoid

dalam plasma (setengahnya beredar dalam plasma dalam bentuk metabolit dihidro- dan tetrahidro-), 20% sisanya terdiri atas kortison dan 11-deoksikortisol.

- Semua senyawa tersebut dimodifikasi melalui proses konjugasi dengan glukuronida dan sebagian kecil dengan sulfat.

- Modifikasi ini terutama terjadi di hati dan membuat molekul steroid yang bersifat lipofilik bisa larut air dan dapat diekskresikan.

- Pada manusia sebagian besar steroid terkonjugasi yang memasuki intestinum lewat ekskresi bilier akan diabsorbsi kembali melalui sirkulasi enterohepatik.

- Sekitar 70% steroid terkonjugasi akan diekskresikan ke dalam urine, 20% keluar dalam bentuk feses dan sisanya keluar melalui kulit.

MINERALOKORTIKOID - Aldosteron dengan cepat akan dibersihkan dari plasma oleh hati, terjadi karena

hormon ini kurang memiliki protein pembawa dalam plasma darah. - Hati kemudian membentuk tetrahidroaldosteron 3-glukoronida yang diekskresikan

ke dalam urine.

ANDROGEN - Androgen diekskresikan sebagai senyawa 17-keto- tetapi hati akan mengubah

sekitar 50% dari jumlah testosteron tersebut menjadi androsteron dan etiokolanolon

PENGATURAN SINTESIS HORMON STEROID KORTEKS ADRENAL GLUKOKORTIKOID

- Sekresi kortisol diatur oleh ACTH yang dirangsang oleh CRH - Hormon-hormon ini berhubungan melalui lingkaran umpan balik negatif.

MINERALOKORTIKOID - Zat pengatur utama adalah sistem renin-angiotensin dan kalium. Didukung oleh

peran natrium, ACTH dan mekanisme neural Sistem renin-angiotensin

- sistem ini berperan dalam pengaturan tekanan darah dan metabolisme elektrolit

- Hormon primer dalam sistem ini adalah angiotensin II, dibuat dari angiotensinogen yang merupakan substrat bagi renin (suatu enzim yang dihasilkan sel-sel jukstaglomerular pada renal/ginjal.

4 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

- Posisi sel tersebut sensitif terhadap banyak regulator (faktor-faktor yang mempengaruhi) pelepasan renin yang bekerja melalui baroreseptor renal.

Stimulator renin Inhibitor renin tekanan darah turun perubahan sikap dari berbaring ke

tegak deplesi garam preparat -adrenergik prostaglandin

tekanan darah naik perubahan dari sikap tegak ke

berbaring konsumsi garam antagonis -adrenergik inhibitor prostaglandin kalium vasopresin angiotensin II

- Sel jukstaglomerular juga sensitif terhadap perubahan konsentrasi Na+ dan Cl- dalam tubulus ginjal sehingga setiap faktor-faktor yang dapat menurunkan volume cairan (misal dehidrasi, penurunan tekanan darah, kehilangan cairan atau darah) akan merangsang pelepasan renin

- Berikut adalah skema pembentukan angiotensin

angiotensinogen

renin

angiotensin I

converting enzyme

angiotensin II

aminopeptidase

angiotensin III

angiotensinase

produk hasil degradasi

- Angiotensin II meningkatkan tekanan darah dengan cara menimbulkan vasokonstriksi arteri dan merupakan zat vasoaktif yang sangat kuat. Zat ini menghambat pelepasan renin dan merupakan stimulator bagi pelepasan aldosteron.

5 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

- Angiotensin II berpengaruh secara langsung terhadap adrenal untuk memproduksi aldosteron, namun tidak berpengaruh dalam produksi kortisol

- Angiotensin II bekerja merangsang konversi kolesterol menjadi pregnenolon dan konversi kortikosteron menjadi 18-hidroksikortikosteron serta aldosteron

kalium - Sekresi aldosteron sensitif terhadap perubahan kadar kalium plasma.

Peningkatan sedikit kalium saja sudah dapat merangsang sekresi aldosteron, begitu pula bila terjadi penurunan akan mengurangi sekresi aldosteron.

- Pengaruh K+ sama seperti angiotensin II dan tidak berpengaruh terhadap produksi kortisol

efektor lain - Efektor lain berupa ACTH dan natrium

EFEK HORMON STEROID ADRENAL GLUKOKORTIKOID

Efek terhadap metabolisme - meningkatkan produksi glukosa di hati dengan cara:

1) meningkatkan pengangkutan asam amino dari jaringan perifer 2) meningkatkan laju glukoneogenesis melalui peningkatan jumlah (dan aktivitas)

beberapa enzim penting 3) memungkinkan berlangsungnya reaksi metabolik penting lainnya pada laju

reaksi optimal - meningkatkan deposisi glikogen hepatik dengan meningkatkan aktivasi enzim

glikogen sintetase - mendorong lipolisis (di ekstremitas) tapi dapat menimbulkan lipogenesisi di tempat

lain (muka dan badan) melebihi taraf fisiologis - Mendorong metabolisme protein dan RNA, hal ini merupakan efek anabolik pada

tahap fisiologis, tapi pada keadaan tertentu dan pada taraf yang melampaui taraf fisiologis dapat bersifat katabolik

Efek terhadap mekanisme pertahanan - supresi respon imun. Hormon glukokortikoid menyebabkan penghancuran (lisis)

limfosit yang spesifk menurut tipe sel dan spesiesnya - supresi respon inflamasi dengan cara:

1) menurunkan jumlah leukosit yang beredar dalam darah dan migrasi leukosit jaringan

2) menghambat proliferasi fibroblas 3) menumpulkan produksi molekul-molekul anti inflamasi yaitu prostaglandin dan

leukotrien Efek lain

- penting untuk mempertahankan tekanan darah dan curah jantung normal - diperlukan untuk mempertahankan keseimbangan air dan elektrolit yang normal - bersama dengan hormon medula adrenal penting untuk memungkinkan organisme

berespon terhadap stres.

6 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

MINERALOKORTIKOID - merangsang transport aktif Na+ oleh tubulus kontortus distal dan tubulus koligentes

ginjal menyebabkan retensi Na+ - meningkatkan sekresi K+, H+, dan NH4+ oleh ginjal - mempengaruhi transport ion di jaringan epitel lain termasuk kelenjar keringat, mukosa

intestinal, serta kelenjar saliva. - Aldosteron mempengaruhi sintesis RNA dan protein yang diperlukan dalam produksi

berbagai produk gen spesifik

PATOFISIOLOGI HORMON KORTEKS ADRENAL Glukokortikoid kekurangan

- Menyebabkan penyakit Addison, memperlihatkan hpoglikemia, sensitivitas tinggi terhadap insulin, intoleransi terhadap stres, anoreksia, penurunan berat badan, nausea dan gejala kelemahan berat.

- Penderita addison mempunyai tekanan darah rendah, penurunan laju filtrasi glomerulus, penurunan kemampuan mengekskresikan kelebihan air.

- Kadar Na plasma rendah, K tinggi, punya riwayat ngidam garam. - Bisa tampak pigmentasi pada kulit dan membran mukosa.

kelebihan - Menyebabkan sindrom Cushing, terjadi karena adanya adenoma hipofisis yang

mensekresi ACTH - terjadi hiperglikemia atau intoleransi glukosa atau keduanya, karena peningkatan

glukoneogenesis. - Efek katabolik (pemecahan protein) berat menimbulkan penipisan kulit, atrofi otot,

osteoporosis, keseimbangan nitrogen negatif - Redistribusi lemak yang aneh dengan obesitas batang tubuh dan punuk kerbau

(buffalo hump) - resistensi terhadap infeksi dan respon inflamasi terganggu, misalnya pada

penyembuhan luka.

Mineralokortikoid kelebihan

- Terjadi aldosteronisme primer (sindrom Conn), yaitu manifestasi klasik mencakup gejala hipertensi, hipokalemia, hipernatremia, dan alkalosis. Kadar renin dan angiotensin II dalam plasma disupresi

- Aldosteronisme sekunder menyerupai aldosteronisme primer, kecuali pada kenaikan kadar renin dan angiotensin II. Terjadi ketika ada stenosis srteri renalis disertai penurunan tekanan perfusi dapat menimbulkan hiperplasia serta hiperfungsi sel jukstaglomerular, meyebabkan naiknya kadar renin dan angiotensin II.

7 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

HORMON MEDULA ADRENAL

Medula adrenal sesungguhnya merupakan perluasan sistem saraf simpatik karena serabut preganglion splanknikus berakhir di medula adrenal tempat serabut syaraf tersebut mempersyarafi sel kromafin yang memproduksi hormon katekolamin dopamin, epinefrin dan norepinefrin.

Epinefrin, norepinefrin dan dopamin merupakan unsur utama dalam pembentukan respon terhadap stres yang berat yang meliputi penyesuaian yang terintegrasi dan bersifat akut dengan proses yang kompleks di dalam organ vital (otak, otot, sistem kardiopulmonar dan hati) serta organ lain (kulit, sistem gastrointestinal dan jaringan limfoid) yang tidak terlibat langsung.

Produk utama medula adrenal adalah epinefrin. Sekitar 80% senyawa ada dalam medula dan tidak diproduksi di tempat lain di luar medula adrenal.

Norepinefrin di buat secara in situ (sekitar 80% dari jumlah totalnya) di dalam organ yang dipersyarafi oleh saraf simpatik. Sebagian lagi dibuat di ujung syaraf lain dan mencapai sel target malalui sirkulasi darah.

BIOSINTESIS EPINEFRIN Epinefrin disintesis dari tirosin (merupakan prekursor langsung katekolamin) melalui 4

tahap: 1) hidroksilasi cincin

Tirosin diubah menjadi L-dihidroksifenilalanin (L-dopa) dengan bantuan enzim tirosin hidroksilase yang berfungsi sebagai oksidoreduktase dengan kofaktor berupa tetrahidropteridin.

2) dekarboksilasi L-dopa mengalami konversi menjadi 3,4-dihidroksifeniletilamin (dopamin) dengan bantuan enzim dopa dekarboksilase dan piridoksal fosfat.

3) hidroksilasi rantai samping Dopamin mengalami konversi menjadi norepinefrin melalui peran dopamin -hidroksilase (DBH) yang merupakan enzim oksidase dengan bantuan askorbat, tembaga dan fumarat.

4) N-metilasi Reaksi N-metilasi yang dialami oleh norepinefrin dikatalisis oleh enzim feniletanolamin N-metiltransferase (PNMT), membentuk epinefrin

PENYIMPANAN DAN PELEPASAN Medula adrenal memiliki granul kromafin, yaitu organel yang mampu melaksanakan

biosintesis, ambilan, penyimpanan dan sekresi. Disamping mengandung katekolamin, granul kromafin juga mengandung ATP-Mg2+,

Ca2+ dan DBH. Katekolamin masuk ke dalam granul melalui mekanisme pengangkutan yang

melibatkan ATP.

8 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

Norepinefrin juga disimpan dalam granul ini, bila terbentuk epinefrin maka epinefrin akan memasuki granul yang baru.

Stimulasi neuron pada medula adrenal mengakibatkan fusi membran granul dengan membran plasma dan peristiwa ini menimbulkan pelepasan eksositosis epinefrin dan norepinefrin.

Proses pelepasan epinefrin dan norepinefrin bergantung pada kalsium, dirangsang oleh preparat kolinergik dan -adrenergik serta dihambat oleh -adrenergik

METABOLISME Metabolisme katekolamin (dopamin, epinefrin dan norepinefrin) dilakukan dengan

cepat oleh enzim Katekol-O-metiltransferse (COMT) dan monoamin oksidase (MAO).

Katekol-O-metiltransferse (COMT) merupakan enzim sitosol yang mengkatalisis reaksi penambahan gugus metil pada posisi 3 (meta) menjadi berbagai jenis katekolamin sesuai substratnya. Dopamin diubah menjadi 3-metoksitiramin yang oleh MAO diubah menjadi asam homovanilat, epinefrin diubah menjadi metanefrin dan norepinefrin diubah menjadi normetanefrin.

Monoamin oksidase (MAO) merupakan oksidoreduktase yang mendeaminasi monoamin. MAO-A ditemukan di jaringan syaraf dan mendeaminasi serotonin, epinefrin dan norepinefrin. MAO-B ditemukan di selain jaringan syaraf dan aktif terhadap 2-feniletilamin dan benzilamin.

MAO mengubah epinefrin dan norepinefrin menjadi asam dihidroksimandelat yang kemudian menjadi asam 3-metoksi-4-hidroksi mandelat. Begitu pula dengan metanefrin dan normetanefrin oleh MAO akan diubah menjadi asam 3-metoksi-4-hidroksi mandelat (disebut juga dengan asam hidroksimandelat/VMA).

MAO mengubah dopamin menjadi asam dihidroksifenilasetat yang oleh COMT akan diubah menjadi asam homovanilat

KLASIFIKASI KATEKOLAMIN BERDASARKAN MEKANISME KERJANYA Katekolamin bekerja melalui 2 kelompok utama reseptor yaitu -adrenergik dan -

adrenergik, keduanya mempunyai 2 sub kelompok yaitu 1, 2 dan 1, 2. Epinefrin terikat dan mengaktifkan baik reseptor maupun , sedangkan norepinefrin

terutama terikat pada reseptor . Berikut adalah tabel berbagai aktivitas yang diperantarai reseptor adrenergik

1 2 1 2 peningkatan

glikogenolisis relaksasi otot

polos pembuluh darah, traktus genitourinarius

kontraksi otot polos traktus gastrointestinal

kontraksi otot polos sebagian vaskular

inhibisi dari: lipolisis pelepasan renin

stimulasi lipolisis kontraksi

miokardium, peningkatan laju, peningkatan kekuatan

peningkatan glukoneogenesis hepatik

peningkatan glikogenolisis hepatik

peningkatan glikogenolisis otot

peningkatan

9 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a _ h o r m o n 0 9

agregasi trombosit sekresi insulin

pelepasan : insulin, glukagon, renin

relaksasi otot polos : bronkus, pembuluh darah, traktus genitourinarius, traktus gastrointestinal

Hormon yang terikat pada reseptor 1, 2 akan mengaktifkan enzim adenilil siklase dan membentuk cAMP sedangkan hormon yang terikat pada reseptor 2 akan menghambat enzim ini.

Reseptor 1 dirangkaikan dengan proses yang mengubah konsentrasi ion kalsium intrasel atau memodifikasi metabolisme fosfatidilinositida atau keduanya. Kompleks protein G juga terlibat dalam proses ini.

PATOFISIOLOGI Feokromositoma merupakan tumor adrenal, terdeteksi bila menghasilkan dan

mensekresikan epinefrin dan norepinefrin cukup banyak sehingga menimbulkan sindrom hipertensi berat.

Norepinefrin yang banyak bertanggung jawab atas terjadinya hipertensi, sedangkan epinefrin bertanggung jawab atas terjadinya hipermetabolisme.