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Hormonas y Sistema Nervioso Central
Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de La Plata.
Cátedra “B” de Ginecología. Sub Sede Mar del Plata.
Mariano Grilli
Doctor en Medicina.
Especialista en Ginecología.
Jefe de Clínica. Cátedra “B” de Ginecología.
Universidad Nacional de La Plata. Subsede MdP.
En los EEUU, 1.3 millones de mujeres llegan a la menopausia anualmente.
Se estima que un 20% de ellas sufrirán depresión en algún momento de su menopausia.
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Soares CN. Perimenopause-related mood disturbance: an update on risk factors and novel treatment strategies available. In: Meeting Program and Abstracts. Psychopharmacology and Reproductive Transitions Symposium. American Psychiatric Association 157th Annual Meeting; May 1-6, 2004; New York, NY. Arlington, Va: American Psychiatric Publishing; 2004:51-61.
Más de una década de neuroprotección estrogénica
Simpkins J; Sing M. Alzheimer Dement 2008; Jan (1S) S131-6
Investigación Básica Estudios Clínicos Epidemiológicos
Objetivo: la acción neuroprotectora de los estrógenos
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WHIM TH versus Placebo: Comparación de aspectos cognitivos
TH: 2132 Mujeres Placebo: 2215 Mujeres
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Sin evidencia de neuroprotección
Rapp SR., Shumaker S., Henderson V JAMA 2003 May 289 (20) : 2717-9
El cerebro es organo blanco para las hormonas sexuales, el estrógeno es el que más acciones y receptores posee.
Presenta efectos neuroprotectores y neurotróficos.
In vitro, se ha visto que posee acción protectora en neuronas ante la injuria isquémica, el stress oxidativo, la hipoglucemia y el daño por la proteina amiloide.
Mildred S. Seelig, Burton M. Altura, Bella T. Altura, Journal of the American College of Nutrition, Vol. 23, No. 5, 482S–496S (2004)McKuen BS, Alves BS. Estrogen action in the central nervous system. Endocrin Rev .1999;20:279-307.
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EL estrógeno estimula la producción de factores de crecimiento nervioso, promoviendo el crecimiento y viabilidad neuronal, reparando el daño de la neurona y de la ramificación dendrítica.
El cerebro añoso y la enfermedad de Alzheimer podrían representar un disbalanceentre la injuria y la reparación neuronal.
Birge SJ. HRT and cognition: what the evidence shows. OBG Manage. October 2000;12(10):40-59. McKuen BS, Alves BS. Estrogen action in the central nervous system. Endocrin Rev .1999;20:279-307. Birge SJ. Practical strategies for the diagnosis and treatment of Alzheimer's disease. Clin Geriatrics. 1997:56-74.
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Un cerebro normal en funcionamiento contiene numerosos receptores químicos.
Estos regulan la producción, duración y destrucción de sustancias llamadas neurotransmisores, quienes se asocian con aspectos de cognición y memoria.
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Los estrógenos afectan estos neurotransmisores tanto como a sus receptores en el cerebro.
Cambios en los niveles estrogénicos se relacionan con síntomas depresivos de la transiciónmenopáusica en algunas mujeres.
El estrógeno estimula la síntesis de neurotransmisores, la expresión de los receptores e influencian la permeabilidad de membrana.
Sarah Guzofski, MD, Staff Physician, Department of Psychiatry, University of Massachusetts Medical School
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Efectos Estrogénicos en la sinapsis:
Aumento de los niveles de norepinefrina
Disminución en la liberación de dopamina
Múltiples efectos sobre la serotonina
Efecto sobre la producción de factores neurotróficos(involucrados en el mecanismo de la depresión)
Andrea Riccardo Genazzani et al. CNS Spectr. 2005 Jun;10(6):449-57
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Efectos Estrogénicos:
Efecto protectivo sobre el sistema de la acetilcolina
Aumento en los niveles de endorfina
Posible relación con la melatonina
Promoción de la producción de allopregnanolone y DHEA, neuroesteroides con efecto ansiolítico y mejorador del humor
Andrea Riccardo Genazzani et al. CNS Spectr. 2005 Jun;10(6):449-57
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Efectos Estrogénicos:
Acción sobre neuronas y transmisión
Acción de neuroprotección y mejoradora de los circuitos neuronales y sinápticos
Efectos sobre la preservación y regeneraciónde la neuronas
Mildred S. Seelig, Burton M. Altura, Bella T. Altura, Journal of the American College of Nutrition, Vol. 23, No. 5, 482S–496S (2004)
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En estudios sobre animales oforectomizados, los estrógenos restauraron las neuronas lesionadas, estimulando la regeneración axonal y sináptica.
También la evidencia clínica y experimental ha establecido el rol de los estrógenos en la regeneración y preservación de los elementos neuronales, protegiendo contra las reacciones inflamatorias y apoptosis y contribuyendo con su actividad anti-oxidante.
Mildred S. Seelig, Burton M. Altura, Bella T. Altura, Journal of the American College of Nutrition, Vol. 23, No. 5, 482S–496S (2004)
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Rapp SR., Shumaker S., Henderson V JAMA 2003 May 289 (20) : 2717-9
La cognición es el conocimiento del entornoempleando la percepción, el razonamiento, el juicio, la intuición y la memoria.
La función cognitiva se refiere a la
capacidad de procesar la
información entrante.
Menopausia y Cognición
En la mujer adulta sana, el volumen cerebral disminuye de manera conjunta con la caída de los valores de estrógenos durante la perimenopausia.
Esta atrofia ocurre particularmente en el hipocampo y lóbulo parietal, áreas relacionadas primariamente con la memoria y la cognición.
Murphy DC, DeCarli C, McIntosh AR. Arch Geriatr Psych. 1996;53:585-94. Ferrini RL, Barrett-Connor EL. Am J Epidemiol. 1998;147:750-4.
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En el hombre, una pérdida similar comienza luego de los 60 años, debido a una tardía disminución de la producción hormonal.
En estos, la aromatización de testosterona a estrógeno, produce estradiolcirculante tres veces mayor que una mujer a misma edad.
Murphy DC, DeCarli C, McIntosh AR. Arch Geriatr Psych. 1996;53:585-94. Ferrini RL, Barrett-Connor EL. Am J Epidemiol. 1998;147:750-4.
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La importancia de los estrógenos en cognición fue demostrada en una investigación de Jacobs sobre 727 mujeres añosas.
Midieron función cognitiva y memoria verbal en mujeres con promedio de edad de 74 años.Los resultados mostraron superioridad en mujeres que habían recibido Terapia Estrogénica con las que no.
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Jacobs DM, Tang MX, Stern Y, Sano M, Marder K, Bell KL, SchofieldP, Dooneief G, Gurland B, Mayeux R: Cognitive function in nondementedolder women who took estrogen after menopause. Neurology 1998, 50:368-373.
Shaywitz et al. observaron mediante tomografía de emisión de positrones, la actividad cerebral en 46 mujeres postmenopáusicas sometidas a tests cognitivos.
Se usó el diseño crossover. Las participantes recibieron estrógenos equinos 1.25o placebo durante 21 días. Luego se cruzaron los tratamientos.
Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, et al. Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA. 1999;281:1197-202 .
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Las mujeres con TE demostraron en los test cognitivos, un incremento de actividad en las áreas de la memoria verbal y no verbal.
Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, et al. Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA. 1999;281:1197-202 .
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El uso Los estrógenos y la serotonina interactúan positivamente en los desórdenes del humor.
En las mujeres en edad reproductiva, los niveles de estrógenos se correlacionan positivamente con los niveles de serotonina.
El estrógeno compite con el triptófano en los sitios de transporte protéico, por lo que aumenta su disponibilidad en el Sistema Nervioso Central.
Gonzales GF, Carillo C. Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age and serum oestradiol levels. Maturitas. 1993;17:23-9. Sherwin BB. Menopause, early aging and elderly women. In: Jensvold MF, Halbriech U, Hamilton JA, eds.Psychopharmacology and Women: Sex, Gender and Hormones. Washington, D.C.: American Psychiatric Press;1996:225-37.
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El uso Los estrógenos y la serotonina interactúan positivamente en los desórdenes del humor.
El estrógeno inhibe la enzima que inactiva la noerpinefrina, lo que produce un efecto estimulador similar a fármacos antidepresivos. Como los IMAO, los estrógenos reducen la actividad de la MAO, lo que resulta en niveles altos de catecolaminas y serotonina en el cerebro.Además, aumentan la producción de opioides y endorfinas en el hipotálamo. [39] [40] [41]
Effect of Estrogen-Serotonin Interactions on Mood and Cognition Behav Cogn Neurosci Rev 2005; 4; 43Klaiber EL, Broverman DM, Vogel W, Kobayashi Y. Arch Gen Psychiatry. 1979;36:550-4. Blum I, Vered Y, Lifshitz A, et al. Isr J Med Sci. 1996;32:1158-62. D'Amico JF, Greendale GA, Lu JK, Judd HL. Fertil Steril. 1991;55:754-58
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El efecto de la terapia estrogénica fue investigado en mujeres perimenopáusicas sin depresión con el objetivo de determinar un efecto positivo en el humor y calidad de vida. Resultados de varios estudios con baja cantidad de reclutamiento, sugieren un impacto positivopero pequeño en el humor.
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Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Monteleone P, Benussi C, Bevilacqua G. Effects of low-dose, continuous combined hormone replacement therapy on sleep in symptomatic postmenopausal women. Maturitas. Feb 14 2005;50(2):91-7 Schiff R, Bulpitt CJ, Wesnes KA, Rajkumar C. Short-term transdermal estradiol therapy, cognition and depressive symptoms in healthy older women. A randomised placebo controlled pilot cross-over study. Psychoneuroendocrinology. May 2005; 30(4): 309-15
De todas maneras, muchos datos sugieren que en mujeres sanas sin depresión, el estrógeno no presenta efecto favorableen el humor ni en la calidad de vida.
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Hlatky MA, Boothroyd D, Vittinghoff E, Sharp P, Whooley MA,. Quality-of-life and depressive symptoms in postmenopausal women after receiving hormone therapy: results from the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) trial. JAMA. Feb 6 2002;287(5):591-7 Hays J, Ockene JK, Brunner RL, Kotchen JM, Manson JE, Patterson RE. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med. May 8 2003;348(19):1839-54.Heinrich AB, Wolf OT. Investigating the effects of estradiol or estradiol/progesterone treatment on mood, depressive symptoms, menopausal symptoms and subjective sleep quality in older healthy hysterectomized women: a questionnaire study. Neuropsychobiology. 2005;52(1):17-23.
Actúa en mecanismos de transmisión en el cerebro, aumentado las monoaminas y neurotransmisores, que modula la sinapto-génesis, en áreas donde se ejerce:
el control emocionalcomportamiento y cogniciónla memoria verbal la capacidad de aprendizaje
Mildred S. Seelig, Burton M. Altura, Bella T. Altura, Journal of the American College of Nutrition, Vol. 23, No. 5, 482S–496S (2004)
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La TE es un tratamiento efectivo para ciertos desórdenes del humor relacionado con los cambios hormonales y pude
aminorar el déficit cognitivo en la menopausia en mujeres sin signos de demencia.
Effect of Estrogen-Serotonin Interactions on Mood and Cognition Behav Cogn Neurosci Rev 2005; 4; 43
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En pruebas llevadas a cabo en mujeres añosas, muestran un aumento del flujo sanguíneo, aunque persiste el efecto no deseado sobre la coagulación y riesgo de infarto cerebral.
La deficiencia de estrógenos en la post-menopausia ha mostrado un envejecimiento aceleradodel cerebro.
Mildred S. Seelig, Burton M. Altura, Bella T. Altura, Journal of the American College of Nutrition, Vol. 23, No. 5, 482S–496S (2004)
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Efectos Vasculares
El estrógeno tiene influencia en la irrigación cerebral ya que actúacomo agente antinflamatorio frente a la pared vascular, protegiéndola del daño de las citoquinas y radicales librese impidiendo la formación de placas endovasculares.
Birge SJ. HRT and cognition: what the evidence shows. OBG Manage. October 2000;12(10):40-59. McKuen BS, Alves BS. Estrogen action in the central nervous system. Endocrin Rev .1999;20:279-307. Hammond CB. Therapeutic Options for Menopausal Health: Combating Age and Disease. Durham, NC: 2000. Continuing Education Monograph, 2:1-40. Schmidt R, Fazekas F, Reinhart B, et al. Estrogen replacement therapy in older women: a neuropsychological and brain MRI study. J Am Geriatr Soc. 1996;44:1307-13.
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Mediante RMN se ha documentado la injuria isquémica cerebral en 210 mujeres postmenopáusicas durante 10 años. Las que ingirieron TE tuvieron (n70) menor frecuencia y menor lesión de áreas dañadas que las 140 controles.
Birge SJ. HRT and cognition: what the evidence shows. OBG Manage. October 2000;12(10):40-59. McKuen BS, Alves BS. Estrogen action in the central nervous system. Endocrin Rev .1999;20:279-307. Hammond CB. Therapeutic Options for Menopausal Health: Combating Age and Disease. Durham, NC: 2000. Continuing Education Monograph, 2:1-40. Schmidt R, Fazekas F, Reinhart B, et al. Estrogen replacement therapy in older women: a neuropsychological and brain MRI study. J Am Geriatr Soc. 1996;44:1307-13.
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El estrógeno tiene efecto vasodilatador en el cerebro.
Mediante estudio de ultrasonido con Doppler, se examinaron las arterias carótidas y cerebral anterior de 120 mujeres, entre 20 y 59 años que NOestuvieran bajo tratamiento hormonal.
Penotti M, Farina M, Sironi L, et al. Obstet Gynecol. 1996;88:106-9. Cacciatore B, Paakkari I, Toivonen J, et al. Obstet Gynecol. 1998;92:563-8
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Comparadas con las premenopáusicas, las postmenopáusicas exibieron un descenso significativo del flujo sanguíneo, cada vez mayor a mayor edad de postmenopausia.
Penotti M, Farina M, Sironi L, et al. Obstet Gynecol. 1996;88:106-9. Cacciatore B, Paakkari I, Toivonen J, et al. Obstet Gynecol. 1998;92:563-8
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Los estrógenos aumentan el nivel intracelular del magnesio, mejorando la función vascular. Su disminución se asocia con migraña, espasmos cerebrovasculares y riesgo de infarto cerebral.
Altos niveles de progesterona se asocian con menor concentración de magnesio en células (de cánidos) musculares de vasos cerebrales cultivadas.
Mildred S. Seelig, Burton M. Altura, Bella T. Altura, Journal of the American College of Nutrition, Vol. 23, No. 5, 482S–496S (2004)
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El estudio poblacional prospectivo Women's Midlife Health Project (Melbourne), observó 438 mujeresdurante 11 años, mediante la Escala del Centro de Estudios Epidemiológicos de Depresión.
Los scores mas altos (depresión), fue mayor en quienes se encontraban en la etapa de transición menopáusica o en una menopausia quirúrgica.El uso de estrógenos se asoció con scores mas bajos que los anteriores.
No se investigó sobre cambios en el humor.
Wulf H Utian Health and Quality of Life Outcomes 2005, 3:47
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En una investigación poblacional llevada a cabo en Holanda, se encuestaron a 2103 mujeres sobre síntomas depresivos antes de la entrada en la menopausia y 3.5 años despues, durante la transición menopáusica.
Las mujeres experimentaron mayor cantidad de síntomas depresivos durante la transición.
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Maartens LW, Knottnerus JA, Pop VJ. Menopausal transition and increased depressive symptomatology:a community based prospective study. Maturitas. Jul 25 2002;42(3):195-200
En una investigación llevada a cabo en Harvard sobre Ciclos y Humor, reclutaron mujeres premenopáusicas, de 36 a 44 años, sin historia de depresión.
Seguimiento durante 9 años con el objetivo de detectar signos / síntomas depresivos.
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Risk for new onset of depression during the menopausal transition: the Harvard study of moods and cycles. Arch Gen Psychiatry. Apr 2006;63(4):385-90.
Las mujeres que entraron en la menopausia presentaron cuadros relacionados con depresión dos veces mas frecuentes que en mujeres que no habían entrado en la transición menopáusica (clínicamente significativo).
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Risk for new onset of depression during the menopausal transition: the Harvard study of moods and cycles. Arch Gen Psychiatry. Apr 2006;63(4):385-90.
Hay evidencia que la TH actúa sobre el humorante la ausencia de depresión
No hay evidencia a favor de la TH para el tratamiento de la depresión
El uso de gestágenos puede empeorar el humor en mujeres con historia de sindrome premenstrual, desórdenes depresivos prementrual y depresión clínica
Hormonas y Sistema Nervioso Central
NAMS Updates Guidelines on Postmenopausal Hormone Therapy 02/07/08
Es controvertido si la TE aumenta los efectos antidepresivos de los SERMs.
La TH no se recomienda a ninguna edad por el solo hecho de prevención de la demencia o trastornos cognitivos por el envejecimiento.
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NAMS Updates Guidelines on Postmenopausal Hormone Therapy 02/07/08
El uso de TH iniciado después de los 65 años parecería aumentar la incidencia de demencia.
Los datos sobre si la TH comienza inmediatamente despues de la menopausia puede aumentar o no el riesgo de demencia son inadecuados.
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NAMS Updates Guidelines on Postmenopausal Hormone Therapy 02/07/08
Los datos disponibles no indican el uso de la THen la enfermedad de Alzheimer.
A pesar que la TH tiene un efecto positivo en el humor y el comportamiento, no es un antidepresivo y no debería ser utilizado como tal.
Hormonas y Sistema Nervioso Central
NAMS Updates Guidelines on Postmenopausal Hormone Therapy 02/07/08
No existen pruebas de que la TE pueda mantener la función cognitiva durante un año en las mujeres con enfermedad de Alzheimer (EA).
Se investigaron los resultados de los ECC de los efectos de la TE y TH sobre la función cognitivaen mujeres postmenopáusicas con EA.
En términos generales, no hubo pruebas de efectos positivos de la ET o la TEP durante más de dos meses.
Hormonas y Sistema Nervioso Central
La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2008. Oxford, Update Software Ltd. http://www.update-software.com/abstractsES/AB003799-ES.htm
No hay evidencia que TE – TH prevenga la declinación cognitiva en mujeres añosas. No hay evidencia si algún tipos espécifico de terapia hormonal tiene efecto beneficiosos sobre subtipos de mujeres postmenopáusicas, menores de 60 a., tipo de menopausia, vias, dosis, tipo de hormona.
Hormonas y Sistema Nervioso Central
Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2, 2009 Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausal women
Estas respuestas podrían ser respondidas en el 2010, al finalizar un ECC que se está llevando a cabo en EEUU.
Actualmente, no se debe recomendar TE – TH para mejorar los aspectos cognitivos de las mujeres añosas.
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Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2, 2009 Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausal women
Hormonas y Sistema Nervioso Central
• Incentivar la actividad física
• Alentar las funciones intelectuales
• Optimizar la dieta
• Detectar los antecedentes heredofamiliares
• Tratar adecuadamente la ansiedad y la depresión
• Indicar TH en las mujeres con menopausia precoz y quirúrgica
Medicina Preventiva
Gracias por su atención !!
