Upload
sheri
View
37
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
HORMONY VKP2009. 26. 2. 2009. Anatomie cirkadiánního systému. Nucleus s uprachiasmatic us = SCN. Chiasma opticum. Hypofýza. Tractus r etinohypot h alamic us. Gangliové buňky sítnice. Funkční signifikance cirkadiánních rytmů. Podstatná vlastnost žijících organismů - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
HORMONY VKP2009
26. 2. 2009
Anatomie cirkadiánního systému
Gangliové buňky sítnice
Tractus retinohypothalamicus
Nucleus suprachiasmaticus = SCN
Chiasma opticumHypofýza
Funkční signifikance cirkadiánních rytmů
Podstatná vlastnost žijících organismů
“Prediktivní homeostáza:” Shoda mezi odpočinkem a aktivitou v průběhu geofyzikálního dne
Prakticky každá fyziologická funcke včetně mentálních je u lidí proměnlivá v průběhu dne
Cirkadiánní rytmy: klíčové termíny
Perioda: Čas, po který trvá jeden cykluse cycle– Ultradiánní: Perioda kratší než den– Cirkadiánní: Perioda trvající asi den– Infradiánní: Perioda je delší než jeden denFrequence: Počet cyklů za časovou periodu
Amplituda: Polovina rozdílu mezi nejvyšší a nejnižší hodnotou znaku
Fáze: relativní časování rytmu Akrofáze: čas, kdy znak dosahuje maximální
hodnoty
Rytmy: termíny
Amplituda
Perioda
Fáze Rozdíl v fázi (fázový úhel)
Akrofáze
Příklady biologických rytmů s různou periodicitou
Ultradian
Circadian
Infradian
Příklady lidských cirkadiánních rytmů Czeisler and Khalsa, 2000
Teplota tělesného jádra
Objem moči
Tyreoidní stimulační hormon
Růstový hormon
Prolaktin
Paratyreoidní hormon
Motorická aktivita
Kortisol
Time
Způsoby sekrece hormonů
Sekrece parakrinní-nepřechází nutně do krve (zejména růstové faktory, neuroparakrinie
Sekrece autokrinní - např. presynaptická neuromodulace uvolňování NE.
Sekrece endokrinní-do krve přímo či nepřímo přes ECT
Způsoby působení hormonů
Akutní účinky-postranslačníPozdní účinkygenomové-trofické
(buněčný růst a buněčné dělení Regulace receptorů: up-regulace (genomová)
homologníheterologní
down-regulace (membránová)
Signální transdukce
Signální transdukce
Signální transdukce
Signální transdukce
Steroidní hormony-funkce
Reprodukce Diferenciace Vývoj Buněčná proliferace Apoptóza Zánět Metabolismus Funkce mozku
Genomický účinek hormonů nebílkovinné povahy na transkripci genů
Negenomické účinky steroidů
Rychlé, prostřednictvím signální transdukce: 4 typy receptorů: Nové membánové SR (transmembránové) receptory, které
se liší od nukleárních receptorů Transmembránové receptory pro neurotransmitery nebo
peptidové hormony, alostericky modulované steroidy Modifikované formy konvenčních steroidních receptorů,
které se preferenčně lokalizují v buněčné membráně Subpopulace konvenčních SR asociované s místy signálních
komplexů v cytoplasmě nebo v plasmatické membráně
Nukleární a nenukleární akce GR
Nukleární a nenukleární akce GR
Spojení GR s regulační podjednotkou p85 PI3 P stimuluje tvorbu 3′-fosforylovaných fosfatidylinositolů (např. fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfát, PIP3) z prekurzorů fosfatidylinositol fosfátů (např. fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát, PIP2).
To vede k následnému povolání a aktivaci protein kinázy Akt, která podporuje uvolnění NO v důsledku fosforylace eNOS.
V jádře se GR váže přímo na „ glucocorticoid response elements“ (GRE) nebo moduluje funkci dalších transkripčních faktorů.
Nukleární receptory
modulární proteiny C-terminální doména (LBD)-doména pro vazbu
ligandu DNA-vazná doména (DBD) N-terminální doména-vysoce variabilní,
obsahuje četná Ser/Thr fosforylační místa, regulovaná protein kinázami.
Alespoň 2 transkripční aktivační subdomény: AF-1-v N-terminální doméně AF-2 v LBD
Rychlé, střednědobé a dlouhodobé účinky účinky E2 na cílové buňky
Palmitoylace (PA) umožňuje lokalizaci estrogenního receptoru v buněčné membráně.
17β-estradiol (E2) vazba vede ke změně lokalizace ER, k asociaci se signálními proteiny a k aktivaci signálních kaskád.
Aktivace kináz vede k fosforylaci ER, modulaci transkripčních koaktivátorů a k podpoře aktivace AP-1 a Sp-1.
Pokud dojde k dimerizaci, estrogeny přímo reagují s ERE na DNA.
Nepřímá asociace ER s DNA se uskutečňuje prostřednictvím interakce protein –protein s transkripčními faktory Sp-1 a AP-1.
AP-1, activating protein-1; MNAR, modulator of non-genomic activity of ERα; PA, palmitic acid; Sp-1, stimulating factor-1.
Cílové tkáně pro estrogeny a progesteron a funkce hormonů
Protekce kardiovaskulárních buněk Neuroprotekce Endokrinní pankreas -17beta estradiol moduluje sekreci inzulínu
a glukagonu zvyšováním nebo snižováním frekvence oscilací intracelulárního Ca++ indukovaných glukózou (přes aktivaci cGMP-aktivaci fosforylace protein kinázy G a modulaci aktivity ATP-dependentního K+ kanálu v rámci indukce membránové depolarizace).
Makrofágy-estrogen indukuje rychlý nárůst intracelulárního volného kalcia
Kost-estrogeny chrání kosti proti ztrátě zpomalením rychlosti remodelace kosti. Mechanismus: stimulace apoptózy osteoklastů a inhibice apoptózy osteoblastů.
Zrání zárodečných buněk
K předchozímu obrázku Nukleární transkripční extracelulární signalizace
běžnými steroidními receptory. V nukleární transkripční cestě steroidní hormony
aktivují steroidní receptory (SR) indukcí konformačních změn, které vedou k nukleární translokaci, dimerizaci a vazbě na steroidní „response elements“ (SREs) cílových genů.
Aktivovaný receptor, který se cíleně váže na DNA, povolává koaktivátory, které jsou podstatné pro tvorbu produktivního transkripčního komplexu a pro produkci nové RNA a proteinu,charakteristického pro celulární odpověď na hormon.
Subpopulace steroidních receptorů (ER a PR) se může spojovat se signálními molekulami v buněčné membráně nebo v cytoplasmě včetně tyrozin kinázy Src.
K předchozímu obrázku Tato interakce vede k aktivaci Src a dále Ras, raf, MAP
kinázové fosforylační kaskádě. Následkem steroidy indukované aktivace MAP kinázy je konečné ovlivnění genové transkripce třemi potenciálními mechanismy:
(1) Aktivovaná MAPK zvyšuje přímou jadernou transkripční aktivitu steroidních receptorů přímo jejich fosforylací nebo fosforylací koaktivátoru, který vstupuje do interakce s tímto receptorem;
(2) Aktivovaná MAPK fosforyluje a aktivuje jiné transkripční faktory (TF), které spolupracují se steroidními receptory na složených promotorech s SRE;
(3) Prostřednictvím transaktivace genů, které neobsahují SRE. Nově byly identifikovány membránové receptory (mSR) nepříbuzné konvenčním steroidním receptorům, které ovlivňují signální cesty rychlé aktivace indukované steroidy.
K předchozímu obrázku: Mechanismy aktivace Src pomocí ER a PR.
Src je nonreceptorová tyrosin kináza s unikátní N-terminální oblastí, s regulační oblastí s doménami SH2 a SH3 a s C-katalytickou doménou. Po aktivaci se N-terminální doména váže do buněčné membrány.
PR vstupuje do interakce přímo s SH3 doménou Src prostřednictvím motivu PXXPXR (P=prolin) v N-terminální doméně. Tato interakce konvertuje Src z inaktivní uzavřené konformace do aktivní otevřené konformace mechanismem „SH3 domain displacement“.
Funkční klasifikace hormonů
Funkce Hormon Hlavní zdroj
Kontrola vodního a elektrolytového hospodářství
Aldosteron ADH Calcitonin Parathormon Angiotensin
Kůra nadledvin Neurohypofýza C- buňky thyreoidey Parathyreoidea Ledviny
Kontrola funkce GI T
Cholecystokin Gastrin Sekretin
GI T GI T GI T
Regulace energie, metabolismu a růstu
I nsulin Glukagon STH Thyreoidní
hormony
buňky pankreatu buňky pankreatu Adenohypofýza Thyreoidea
Funkční klasifikace hormonůNeurotransmitery Dopamin
Adrenalin Noradrenalin
CNS Dřeň nadledvin Dřeň nadledvin a CNS
Reprodukční funkce
Choriové gonadotropiny
Estrogeny Oxytocin Progesteron Prolaktin Testosteron
Placenta Ovárium Neurohypofýza Ovárium Adenohypofýza Testes
Stres a kontrola zánětu Tropické hormony (regulace jiných hormonálních hladin)
Glukokortikoidy ACTH FSH LH TSH
Kůra nadledvin Adenohypofýza Adenohypofýza Adenohypofýza Adenohypofýza
Funkce osy TRH (thyrotrophin-releasing hormone) je
secernován v hypotalamu a je transportován portálním systémem do hypofýzy, kde stimuluje thyreotropní buňky k produkci thyreoidního stimulačního hormónu (TSH).
TSH se sekretuje do systémové cirkulace, kde stimuluje vychytávání jódu štítnou žlázou a syntézu a uvolnění T3 a T4.
Konverze T4 na T3 v periferních tkáních je stimulována TSH.
T3 a T4 vstupují do buněk, kde se vážou na nukleání receptory a ovlivněním transkripce genů zvyšují metabolickou i buněčnou aktivitu.
Zpětné vazby mezi T3, T4, TRH a TSH.
Hladina organizace Hypothyreoidismus Hyperthyreoidismus
Bazální metabolický obrat Senzitivita na katecholaminy Celkové znaky Hladiny cholesterolu Celkové chování
Snížený Snížená Rysy myxedému Hluboký hlas Útlum růstu (u dětí) Zvýšené Mentální retardace Bradypsychismus Somnolence
Zvýšený Zvýšená Exoftalmus Pomalé mrkání Snížené Neklid, iritabilita,úzkostnost Hyperkineza Neschopnost odpočívat
Manifestace hyper- a hypotyreoidních stavů
Hladina organizace Hypotyreoidismus Hypertyreoidismus
Kardiovaskulární funkce Funkce GIT Respirační funkce Svalový tonus a reflexy Teplotní tolerance Kůže a vlasy Hmotnost
Snížený srdeční výdej Bradykardie Obstipace Snížená chuť k jídlu Hypoventilace Snížené Chladová intolerance Snížené pocení Lomivá a suchá kůže a vlasy Nárůst
Zvýšený srdeční výdej Tachykardie a palpitace Diarhea Zvýšená chuť k jídlu Dyspnoe Zvýšené, s tremorem a fibrilací I ntolerance tepla Zvýšené pocení Tenká a lesklá kůže a vlasy Ztráta
Syntéza a metabolismus tyreoidních hormonů
Produkuje se více T4 než T3, ale T4 je konvertován v některých periferních tkáních (játra, ledviny, sval) na aktivnější T3 pomocí 5'-monodeiodinace; alternativní 3'-monodeiodinace vytváří inaktivní reverzní T3 (rT3).
Syntéza a metabolismus tyreoidních hormonů
V plasmě je více než 99% T4 a T3 vázáno na vazné proteiny (thyroxine-binding globulin, TBG; thyroid-binding prealbumin, TBPA; a albumin).
Aktivní je pouze volný hormon - T3 se váže na speciální nukleární receptory.
Tyreoidální hormony
– Regulátory diferenciace, růstu, metabolismu a fyziologických funkcí prakticky ve všech tkáních.
– T3 ovlivňuje expresi genů pro– Adrenomedulin– VEGF– EPO– GLUT– PFK (fosfofruktokináza)– Tyto geny jsou inducibilní hypoxií, pod kontrolou Hypoxia
Inducible Factor 1 (HIF-1). – Hepatocyty, ledviny, buňky karcinomu plic. – T3 vede k tvorbě TRbeta/RXRalpha-heterodimeru, který
stimuluje HIF-2 alfa, který zvyšuje expresi podjednotky HIF-1.
Deficit jódu
Doporučená denní dávka 140 μg Často v hornatých oblastech (Alpy,
Himaláje, Jižní Amerika, centrální Afrika) –endemické uzly.
Pacienti jsou eutyreoidní nebo hypotyreoidní v závislosti na závažnosti deficitu jódu.
Hypotyreoidismus
Prevalence u žen 1,4 %Prevalence u mužů 0,1%
Hypertyreoidismus
20-40 let, 5x častější u žen, postihuje 2 -5% žen.
> 99%) primárních
Laboratorní diagnostika
Sérový TSH; vysoké TSH potvrzují primární hypotyreoidismus.
Nízký celkový nebo volný T4 potvrzují hypotyreoidní stav.
Přítomnost protilátek anémie, obvykle normochromní a
normocytární Zvýšené hladiny AST (svaly, játra) Zvýšení hladiny kreatin kinázy v důsledku
rozvíjející se myopatie Hypercholesterolémie Hyponatrémie
Příčiny primárního hypotyreoidismu
Hashimotova thyreoiditis Autoimunní původ, častější u žen pozdního
středního věku, vytváří atrofické změny s následnou regenerací, což vede k tvorbě uzlů. TPO (antiperoxidázové) protilátky s velmi vysokým titrem (> 1000 IU/L).
pacienti jsou hypotyreoidní nebo eutyreoidní, mohou přejít přes iniciální toxickou fázi 'Hashi-toxicity'.
Klinické příznaky hyperhyreózy
Oční příznaky Pretibiální myxedém – infiltrace bérců. Ve vyšším věku časté atriální fibrilace,
jiné tachyarytmie nebo srdeční selhání. U dětí excesivní růst nebo rychlost růstu,
hyperreaktivita. Váha se spíše zvyšuje. Apatická tyreotoxikóza u některých
starších pacientů.
Gravesova nemoc Autoimunní etiopatogeneza. IgG protilátky se vážou na receptory pro
TSH. Asociace s HLA-B8, DR3 a DR2. Yersinia enterocolitica a Escherichia coli a
jiné Gram- organismy obsahují vazná místa pro TSH. Význam infekce v patogenezi?
Oční příznaky Lymfadenopatie Splenomegálie. Perniciózní anémie Vitiligo Myasthenia gravis
Laboratorní diagnostika
Sérový TSH je snížen (< 0.05 mU/L). Zvýšené hladiny T4, volného T4 nebo T3;
TPO a protilátky proti tyreoglobulinu Protilátky proti TSH receptoru: tyreoidní stimulating immunoglobin (TSI)
pozitivní v 80% TSH-binding inhibitory immunoglobin
(TBII) v 60-90%