HSF : Epidémiologie

19/06/2014

1

Récidive des hyalinoses

segmentaires et focales après

transplantation : que faire ?

Anna Boueilh - BORDEAUX

CUEN des CCA Courchevel mars 2014

HSF : Epidémiologie

� HSF = 1ere cause de syndrome néphrotique chez l’adulte aux USA, moins fréquent en Europe (15%)Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Am J Kidney Dis 1997; 30:621

� Mauvais pronostic : 70% évolution vers IRCT chez l’adulte

Braden GL, Mulhern JG, O’Shea MH et al. Am J Kidney Dis 2000; 35:878.

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HSF : Classification

� HSF secondaires

� VIRALES : VIH, Parvovirus B19, CMV

� TOXIQUES : Héroïne, INF-alpha,

lithium, pamidronate, mTORi

� GENETIQUES : mutation gène

néphrine, podocine, ACTN4

� TUMORALES : Hémopathies

lymphoides, SAM

� ADAPTATIVES : réduction

néphronique, obésité

� HSF primitive ou idiopathique

HSF : Classification

� HSF secondaires

� VIRALES : VIH, Parvovirus B19, CMV

� TOXIQUES : Héroïne, INF-alpha,

lithium, pamidronate, mTORi

� GENETIQUES : mutation gène

néphrine, podocine, ACTN4

� TUMORALES : Hémopathies

lymphoides, SAM

� ADAPTATIVES : réduction

néphronique, obésité

� HSF primitive ou idiopathiqueRisque de récidive

post-greffe

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HSF : Histologie

Altérations podocytaires +++

HSF et greffon : un problème récurrent…

Récidive = HSF primitive « immune »

30% sur 1er greffon

Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121

Ponticelli C. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2363

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20% de perte de greffon

liées à récidive d’HSF

� 2,6% à 3 ans sur registre USRDS (n=3861) mais 8% de perdus de vue

� 6,1% à 5 ans dans population pédiatrique de 752 greffés

� 12,7% à 10 ans sur registre australien (n=221)

Briganti EM, Russ GR, McNeil JJ et al. N Engl J Med 2002; 347:103.Abbott KC, Sawyers ES, Oliver JD 3rd et al. Am J Kidney Dis 2001; 37:366.Baum MA, Stablein DM, Panzarino VM et al. Kidney Int 2001; 59:328

Pronostic

Facteurs de risque de récidive

�Début précoce de la maladie : à âge < 20 ans

�Evolution rapide vers l’IRCt : en < 3 ans

�Sujets blancs

�Protéinurie importante au moment de la greffe

�Perte d’un précédent greffon par récidive d’HSF (80%)

Dantal J, Baatard R, Hourmant M et al. Transplantation 1991; 52:827Shimizu A, Higo S, Fujita E et al. Clin Transplant 2011; 25 Suppl 23:6

Nehus EJ, Goebel JW, Succop PS, Abraham EC. Transplantation 2013; 96:550

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Pathogénie de la récidive post-greffe

Coopération complexe entre LT et LB

dysfonctionnels

Facteur circulant de perméabilté

Podocyte

LT dysfonctionnels

LB dysfonctionnels

� CLINIQUES :

� Récidive rapide protéinurie après greffe rénale

(Hoyer JR et al. Lancet 1972)

� Effet bénéfique d’aphérèses (Dantal J. N Engl J Med 1994; 330:7)

� Survenue de sd néphrotique transitoire chez nouveau-né d’une femme enceinte porteuse d’HSF primitive (Kemper MJ. N Engl J Med 2001;

344:386)

� Retransplantation du greffon d’un patient HSF à un autre patient (Gallon L. N Engl J Med 2012; 366:1648)

� EXPERIMENTALES :

� Injection de sérum de sujet HSF primitive � protéinurie chez rat(Zimmerman SW. Clin Nephrol 1984; 22: 32–38)

� Injection à des rats du facteur épuré par aphérèse � protéinurie

Facteur circulant de perméabilité : preuves de concept

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La quête du facteur circulant…

2011 : suPAR

(Soluble urokinase plasminogen activator receptor)

Active ß3 integrine sur podocyte

Désorganise l’ancrage podocyte / MBG

Altération podocytairemorphologique et fonctionnelle

Wei C. Nat Med 2011; 17: 952

Facteur suPAR

Wei C. Nat Med 2011; 17: 952

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Discrimine HSF primitive

des autres néphropathies glomérulaires

Facteur suPAR

Wei C. Nat Med 2011; 17: 952

Facteur suPAR

Wei C. Nat Med 2011; 17: 952

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Taux élevés en pré-greffe

récidive post-greffe

Facteur suPAR

Wei C. Nat Med 2011; 17: 952Palacios C. Transplantation 2013;96: 394Y399

En pratique, quelles sont les recommandations ?

� Diagnostic :

Eckardt – Kasiske Am J Transplant 2009

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� Protéinurie néphrotique ou pas

Mais seuil retenu 1g/24h (but : intervention précoce)

Pas toujours facile si diurèse propre conservée au moment de la greffe

� 2 sondes pour différencier diurèse propre / diurèse greffon

Diagnostic





� Récidive souvent précoce (classification de Cameron)

� < 48h : immédiate

� < 3 mois: précoce

� > 3 mois: tardive

Diagnostic

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� Récidive souvent précoce (classification de Cameron)

� < 48h : immédiate

� < 3 mois: précoce

� > 3 mois: tardive

� Biopsie greffon non indispensable au diagnostic (lésions tardives M25) : but éliminer un autre diagnostic

Diagnostic


�Traitement curatif :

�Prévention :

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�Prévention :

Traitement curatif de la récurrence

� Pierre angulaire du traitement = Plasmaphérèses

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� Pierre angulaire du traitement =

� Cohérent avec l’hypothèse physiopathologique de facteur circulant

Plasmaphérèses




� Rémission chez 63% adultes et 70% enfants

Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 25–31

Plasmaphérèses

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� Uniquement études rétrospectives non contrôlées, suivi court

Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 25–31

Plasmaphérèses





� Uniquement études rétrospectives non contrôlées, suivi court

� Efficacité liée à précocité de leur mise en place (absence de lésions de HSF constituées)

Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 25–31Artero M, Am J Med, 1992

Plasmaphérèses

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� Plasmaphérèses + corticoides + ciclosporine


10 patients greffés entre 2005 et 2007

Canaud G. American Journal of Transplantation 2009; 9: 1081–1086.

Rémission obtenue chez 90% des patients (9/10)…

Canaud Am J Transplant 2009

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Rémission obtenue chez 90% des patients (9/10)…

Canaud Am J Transplant 2009

…contre 27% dans le groupe contrôle.

� Immunoadsorption :

� Inefficace :

� Peu d’affinité pour suPAR

� Taux plasmatiques de suPAR inchangés après EP

� Taux faibles de suPAR dans l’éluat


Beaudreuil S. Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):458-63

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� Immunoadsorption :

� Inefficace :

� Peu d’affinité pour suPAR

� Taux plasmatiques de suPAR inchangés après EP

� Taux faibles de suPAR dans l’éluat


Beaudreuil S. Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):458-63

� Rituximab :

� Case report princeps 2006 : HSF + PTLD traités par RTX

�Action du RTX sur LB ayant permis de stopper la sécrétion du facteur circulant?

�Action directe sur le podocyte?

Pescovitz MD. N Engl J Med 2006;354:1961-3.


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� Nombreux case reports sur faibles effectifs ++Gossmann J. Transpl Int 2007;20:558-62.

Hristea D. Transpl Int 2007;20:102-5.

Kamar N. Clin Nephrol 2007;67:250-4.

� Avec résultats mitigés : rémission 50% des cas

� Indication HSF résistante ++

� Nombreux case reports sur faibles effectifs ++Gossmann J. Transpl Int 2007;20:558-62.

Hristea D. Transpl Int 2007;20:102-5.

Kamar N. Clin Nephrol 2007;67:250-4.

� Avec résultats mitigés : rémission 50% des cas

� Indication HSF résistante ++

� Revue de la littérature la plus importante :39 cas d’HSF post-greffe traités par RTX (Araya CE. J Transplant. 2011;2011:374213)

� Facteurs associés à réponse au RTX en analyse multivariée:

� Taux d’albumine sérique normal

� Jeune âge au moment de la greffe

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RTX testé chez 7 patients avec récidive post-greffe résistante aux EP:

Réponse parfois retardée ++

Strologo. Transplantation 2009;88: 417–420

� Rituximab : place à définir +++

� Quand débuter les perfusions :

� En induction (prévention) ?

� En traitement de recours si résistance?

� Combien de perfusions ?

� Quelle dose ? Cho JH. Ren Fail. 2014 Feb 6.

� Association aux EP ? Tsagalis G. Artif Organs. 2011 Apr;35(4):420-5


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Le schéma thérapeutique curatif à retenir

� Corticothérapie forte dose

� 1 mg/kg/j pendant 4 semaines

� 0,75 mg/kg / 2 sem puis 0,5 mg/kg / 2 sem puis 0,2 mg/kg / 2 sem

� Ciclosporine forte dose

� IVSE / 14j tx résiduel 200 à 400

� Per os C2 cible 1200 - 1400

� Echanges plasmatiques

� 3 par semaines / 3 semaines

� Sevrage progressif : 2/sem 3sem - 1/sem 3 sem - 2/mois M5 - 1/mois M9

� Blocage SRA

Canaud. Am J Transplant 2009

Le schéma thérapeutique curatif à retenir

� Corticothérapie forte dose

� 1 mg/kg/j pendant 4 semaines

� 0,75 mg/kg / 2 sem puis 0,5 mg/kg / 2 sem puis 0,2 mg/kg / 2 sem

� Ciclosporine forte dose

� IVSE / 14j tx résiduel 200 à 400

� Per os C2 cible 1200 - 1400

� Echanges plasmatiques

� 3 par semaines / 3 semaines

� Sevrage progressif : 2/sem 3sem - 1/sem 3 sem - 2/mois M5 - 1/mois M9

� Blocage SRA

Canaud. Am J Transplant 2009

+ rituximab

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Mais mieux vaut prévenir…

Traitement préventif

controversé…

Prévention: les échanges ?

� Cohorte pédiatrique de 20 enfants, Japon

� 21 greffes (18 DV) sur HSF primitive entre 1984 et 1997

� Diagnostic: PU > 1g/24h dans les 3 mois post greffe // lésions histologiques

� Etude rétrospective

Groupe A (n = 6) sans préventionGroupe B (n = 15) avec prévention

Traitement IS : Csa (200-250 ng/ml) ou FK – Aza ou mizolibine - corticoides

EP pré greffe: J-5, J-3 et J-1EP post greffe: jusqu'à disparition PU

Récidive (p = 0,16) 4/6 ( 66,7 %) 5/15 ( 33,3 %)

PU (p = 0,09) 51,2 g/24h 16,9 g/24h

Survie greffon: identique

Ohta. Transplantation 2001; 71:628–633

Pas d’EP

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� Cohorte pédiatrique de 20 enfants, Japon

� 21 greffes (18 DV) sur HSF primitive entre 1984 et 1997

� Diagnostic: PU > 1g/24h dans les 3 mois post greffe // lésions histologiques

� Etude rétrospective

Groupe A (n = 6) sans préventionGroupe B (n = 15) avec prévention

Traitement IS : Csa (200-250 ng/ml) ou FK – Aza ou mizolibine - corticoides

EP pré greffe: J-5, J-3 et J-1EP post greffe: jusqu'à disparition PU

Récidive (p = 0,16) 4/6 ( 66,7 %) 5/15 ( 33,3 %)

PU (p = 0,09) 51,2 g/24h 16,9 g/24h

Survie greffon: identique

Ohta. Transplantation 2001; 71:628–633

Pas d’EP


� 10 patients à risque de récidive

(4 progressions rapides vers l’IRCt et 6 pertes de greffon antérieures)

� 5 DV et 5 DC – Age moyen 35 ans

� Protocole de prévention: 8 EP péri-opératoires sur deux semaines:

� Résultats:

�3 récidives sur 10 patients = 30%

(tous avec perte antérieure de greffon par HSF)

�Alors que prévalence estimée = 60%

Gohh. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2907–2912

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Prévention: la ciclosporine ?

� In vivo, résultats (anciens) non convaincants:

� 1990 : Aucune modification de l’incidence de la récidive depuis la misesur le marché de la CsA

� 1 série a décrit 81% de rémission chez 16 enfants sous fortes doses de ciclo IV� extrapolation bien que preuve faible

Banfi Transplantation 1990

� In vitro, la pré-incubation de glomérulesHSF + avec CsA permet la diminution de laperméabilité à l’albumine

Sharma Transplantation 1996

Salomon, Transplantation, 2003

Prévention: le rituximab?

� Etude rétrospective (Rangueil – Henri Mondor)

� 4 patients ayant perdu 1er greffon sur récidive précoce résistante aux EP

� 2ème greffe: : prophylaxie par RTX

Audard transplant Int 2012

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Prévention: le rituximab?

� Etude rétrospective (Rangueil – Henri Mondor)

� 4 patients ayant perdu 1er greffon sur récidive précoce résistante aux EP

� 2ème greffe: : prophylaxie par RTX

Audard transplant Int 2012

Aucune récidive chez les 4 patients

Avec recul entre 1 et 4,5 ans

Molécules à l’étude

� Anti-CTLA4 : Reiser J. J Clin Invest 2004;113:1390-7.

� B7 présent sur podocytes, uprégulé dans états protéinuriques

� Aucune étude clinique menée à ce jour

� Anti-TNFα: Leroy S. Am J Transplant 2009;9:858-61.

� TNFα uprégulé dans macrophages de rats néphrotiques

� Anti-TNFα chez enfant avec HSF résistante : rémission complète transitoire (mais rechutes toujours sensibles aux anti-TNF

� Acide rétinoique : He JC. J Am Soc Nephrol 2007;18:93-102.

� Galactose : Savin VJ. Transl Res 2008;151:288-92.

� Affinité ++ pour facteur circulant

� Efficacité d’IA sur colonnes de galactose : essai en cours

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Take-home message

� Identifier les patients à risque (perte greffon antérieur)

� Screening protéinurie et albuminurie : >1g/j pendant 3 jours consécutifs et absence d’autre cause

� Précocité du traitement = facteur majeur de succès

� Protocole Canaud +/- RTX

� Voire débuter en préventif ?

� Nécessité nouveaux outils : physiopath, identification des patients réfractaires

MERCI

DE VOTRE ATTENTION

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Limites du suPAR comme biomarqueur

d’HSF primitive

�suPAR est plus élevé dans HSF que dans les autres néphropathies glomérulaires

�Mais ne permet pas de distinguer HSF primaire d’HSF secondaire

Huang J. Kidney Int 2013; 84:366

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� Taux sanguin de suPAR ne permet pas de distinguer l’HSF des autres causes de sd néphrotique chez l’enfant.

Sinha. Kidney International 2014; 85: 649–658


d’HSF primitive

Taux de suPAR corrélé au DFG : accumulation de suPAR par défaut d’excrétion urinaire � biomarqueur non fiable pour diagnostic d’HSF primitive

14. Meijers. Kidney International (2014) 85, 636–640


d’HSF primitive

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� 2eme étude même équipe WEI

� 2 cohortes adultes+enfants

� Nord américaine n=70

� Européenne n=94

� Taux suPAR > 3000 pg/mL chez 84 et 55% de chaque cohorte

� Taux suPAR > 3000 pg/mL chez 6% des contrôles

� Wei C, Trachtman H, Li J, et al. Circulating suPAR in two cohorts of primary FSGS. J Am Soc Nephrol 2012; 23:2051.

Limites du suPAR comme

biomarqueur d’HSF primitive13. Sinha. Kidney International 2014; 85: 649–658

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� 1/3 des patients avec HSF primitive ont taux de suPAR non augmenté

� Hypothèses formulées :

� Rôle d’une forme déglycosylée de suPAR, non détectée par test ELISA actuel, dans pathogénie de l’HSF primitive?

� Autres facteurs de perméabilité?

15. Sclöndorf. Kidney Int

Limites du suPAR comme biomarqueur d’HSF primitive

Facteur suPAR et récidive d’HSF post transplantation

� 35];: The highest serum suPAR levels were in pretransplant sera of patients who developed recurrent FSGS after transplantation, suggesting an association of suPAR with recurrent FSGS

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Cas rare des HSF familiales

� Une histoire familiale d’HSF est associée à un faible risque de récidive mais ce risque

dépend de la mutation causale

� Etude italienne de 53 patients avec SN corticorésitant sporadique ayant été greffés

rénaux. Mutations du gene de la podocine chez 13 patients, dont 9 avaient un déficit

homozygote ou une combinaison de mutations à l’état hétérozygote. 2 patients ont eu

une récidive post-greffe, avec présentation clinique et réponse au ttt similaire aux

formes immunes de HSF. (Bertelli R, Ginevri F, Caridi G et al. Am J Kidney Dis 2003;

41:1314.)

� Parmi 53 patients du registre European FSGS Transplantation Study Group ayant reçu

une transplantation rénale, 11 avaient un déficit homozygote ou une combinaison de

mutations à l’état hétérozygote. Aucun avec HSF génétique n’a présenté de récidive alors

que 45% des patients avec forme immune de HSF ont récidivé la maladie sur leur greffon

(Jungraithmayr TC, Hofer K, Cochat P et al. J Am Soc Nephrol 2011; 22:579)

29. Artero ML. Am J Kidney Dis 1994; 23:5730. Gallon L. N Engl J Med 2012; 366:1648

� Homme 27 ans, HSF primitive, greffe DV sœur 24 ans

� Prévention par EP: 2 avant, 5 après

� Protéinurie 10g/24h à J2

� PBG: lésions podocytaires

� Transplantectomie à J14 sur Sd néphrotique et absence de reprise de fonction

� Retransplantation du greffon à homme 66 ans DT2

� Reprise fonction immédiate, disparition protéinurie

� Disparition lésions histologiques

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� Expérimentales:

� Capacité du sérum à altérer en pré-greffe la perméabilité glomérulaire in vitro = prédictive du risque de récidive sur le greffon rénal (86% contre 17%)

� Pathogénie impliquant facteur circulant comme le suPAR

Autres facteurs spécifiques à la récurrence sur greffon : apolipoprotéine A1 (ref sur clé)

Pathogénie de la récidive post-greffe

31. Savin VJ. N Engl J Med 1996; 334:87832. Dall’Amico R. Am J Kidney Dis 1999; 34:1048

Prévention: la ciclosporine ?

� In vitro, la pré-incubation de glomérules HSF + avecCsA permet la diminution de la perméabilité àl’albumine

Sharma Transplantation 1996

� In vivo, résultats (anciens) non convaincants:

� 1989: CsA + prednisone . 15 greffes . 8 récidives.

� 1990: Csa (n = 19) vs Aza + prednisone (n = 6): 55% (10/19) vs 33% (2/6)récidives

Vincenti Transplantation 1989

Banfi Transplantation 1990

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Traitement curatif de la récurrence :approche théorique

34. Canaud G. Transplantation Reviews 24 (2010) 121–128

Récemment,

Mise en rémission d’une récurrence d’HSF résistante aux EP

avec 1 dose unique faible de rituximab : 100 mg

CHO JH. Ren Fail. 2014 Feb 6.

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� Introduction du Cellcept (MMF) en transplantation rénale en 1996 : non associé à une diminution d’incidence de la récidive.

� Par contre son introduction en cas de récidive déclarée (en relais de l’Imurel) a permis diminution de la protéinurie dans certains cas.

� Préféré à l’Imurel

� A débuter à 3 g/j avec monitoring pharmacologique

Prévention: le MMF ?

� RTX : Si résistance ou dépendance aux EP

� Remission chez 64% des enfants dans papier

� Faible nombre de perfiusion suffit comme dans

GEM

� Bénéfice ajouté : déplétion des Ac anti-HLA

� Peut être combiné aux EP

47.Haffner D, Fischer DC. Nephrotic syndrome and rituximab: facts and perspectives. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1433.48. Kamar N, Faguer S, Esposito L, et al. Treatment of focal segmental glomerular sclerosis with rituximab: two case reports. Clin Nephrol 2007; 67: 250.

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Une injection unique et précoce de RTX 375mg/m2

a-t-elle sa place en curatif?

ciclo plutot que tacro; mtor CI

High dose ou normal dose à discuter caspar cas (bénéfice

risques)

Bloqueurs SRAA



�Prévention :

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HSF : Epidémiologie