Document

GG.. FF.. SS.. VV.. ““PPHHAARRMMAACCIIAAEE SSAACCRRUUMM””

FoliolumUUNNIIVVEERRSSIITTAAIIRR CCEENNTTRRUUMM VVOOOORR FFAARRMMAACCIIEE

JAARGANG XXIII EDITIE III FEBRUARI 2010

DDrrss.. LL..AA.. HHuuiissmmaann DDrr.. JJ..AA..KK..WW.. KKiieell PPrrooff.. KK.. VVaann ddeerr VVoooorrttMMaaaarrsscchhaallkk

De ontdekking en ontwik-keling van antibiotica en resistentie tegen deze

middelen

De productie van antibiotica door gisten

Process Analytical Techno-logy (PAT) bij de productie

van geneesmiddelen

Farmaceutische microbiologie

FoliolumJaargang XXIII Editie III Februari 2010

Copyright 2009 Redactiecommissie “Schrijfwijzen” der G.F.S.V. Pharmaciae Sacrum. Niets uit deze uitgavemag worden vermenigvuldigd en/of openbaar gemaakt worden door middel van schrift, druk, fotokopie,microfilm of op welke andere wijze dan ook, zonder voorafgaande toestemming van de auteurs.

RReeddaaccttiieeccoommmmiissssiieeNaomi Teekamp

Marieke BagermanNiek Breg

Frank MeijerinkSanne Geling

AAbb--aaccttiiaaaattMarieke Bagerman

J. C. Kapteynlaan 27A9714 CM Groningen

[email protected]

DDrruukkkkeerriijjWeissenbach BV

Sneek

OOppllaaggee1100 stuks

En verder...

Redactioneel 04Praesespraat 05

De rol van de ziekenhuisapotheker bij de productie van ATMP 15Geneesmiddel belicht 18Actueel 22

Promovendi 25Evaluatie cursussen 29Mede mogelijk gemaakt door... 30Onderzoek belicht 31Bacheloronderzoek belicht 33Student in het buitenland 34

Alumnus 37Ziekenhuisfarmacieavond 38128e Dies Natalis 39Bouwstenen van P.S. 43Genootschappen 44Red de Cavia 46P.S.-Agenda 47Puzzelpagina 49Bas & Sil 49Wat een UITKOMST! 50

AAnnttiibbiioottiiccaa eenn rreessiisstteennttiieeDe geschiedenis over de ontwikkelingvan antibiotica en de resistentie hiertegen

GGiisstteennAntibioticum producerende gisten:een mogelijke doorbraak in het onderzoek naar productie en ontwik-keling van antibiotica

SStteerriilliitteeiittSteriliteit in het productieproces vangeneesmiddelen

RRCC oonn tthhee RRooaaddDe redactiecommissie is ditmaal opbezoek geweest bij Brainlink, een jongGronings biotechbedrijf

0066

G. F. S. V. Pharmaciae Sacrum in samenwerking met het Universitair Centrum voor Farmacie

aan de Rijksuniversiteit Groningen.

1100

1133 2200

RReeccttiiffiiccaattiiee:: Het arikel ‘Volwassen stamcellen als alternatief voor proefdierengebruik’ uit de de-cembereditie van 2009 is geschreven door S. Snykers, J.De Kock, F. Al Battah en V. Rogiers. Bijhet artikel stond slechts V. Rogiers als auteur vermeld.

Geachte lezer,

Het jaar 2010 is al een winterse anderhalve maand onderweg en om de laatste koude winterdagen door te komen is er natuurlijk de derde editie van het Foliolum. Het is vooral tijdens deze dagen, wanneer we met z’n allen binnen zitten, datmicro-organismen vrij spel hebben op het menselijk lichaam. Deze microscopisch kleine organismen komen we dus dage-lijks ongemerkt tegen, echter in de farmacie mogen ze zeker niet ongemerkt aan ons voorbij gaan.

De farmaceutische microbiologie is een gebied dat iets langer een eeuw geleden ontstaan is toen de eerste verbindingenwerden ontdekt tegen infectieziekten. Louis Huisman beschrijft in zijn artikel beknopt de geschiedenis van deze groep geneesmiddelen, die ook tegenwoordig nog veel worden gebruikt. In ‘Geneesmiddel belicht’ wordt vancomycine besproken,een antibioticum dat belangrijk is voor de infectiebestrijding in het ziekenhuis.

Ook naar de productie van antibiotica wordt nog veel onderzoek gedaan. In het artikel van dr. Kiel wordt uiteengezet hoe hijen zijn onderzoeksgroep gekomen zijn tot de eerste antibioticumproducerende gist. De productie van geneesmiddelen heeftweer op een totaal andere manier met micro-organismen te maken: ze zijn natuurlijk ongewenst. Prof. Van der Voort Maar-schalk vertelt in zijn artikel over Process Analytical Technology, waarmee de kwaliteit en daarmee ook steriliteit tijdens hetproductieproces kan worden gevolgd. Daarnaast is steriliteit in het ziekenhuis erg belangrijk. Dit wordt duidelijk aan dehand van een voorbeeld uit de praktijk van het Universitair Medisch Centrum Utrecht: het kweken van cellen die toegediendmoeten worden aan mensen. Ziekenhuisapotheker P. De Vries vertelt hierover vanaf pagina 15.

Dit nummer hebben we ook een 12,5-nummerig jubileum (maar in de praktijk 13-nummerig) te vieren. Bas en Sil, de welbe-kende kleine wezens van de hand van Jeroen Kolkman, kijken voor deze gelegenheid toe op alle artikelen bij dit toepasse-lijke thema.

Verder is er weer een aantal studenten dat vertelt over hun onderzoek. Sophie Wassenaar zit daarvoor op het zonnige Curaçao, waar ze in het ziekenhuis onderzoek doet. In Enschede doen Laurien Tijink en Nicole Tijans hun onderzoek enDaphne Bertolee doet verslag van haar bachelorproject vanuit Groningen.

In het P.S.-gedeelte staat een artikel over de allereerste ziekenhuisfarmacieavond uit de geschiedenis van P.S. Over geschiedenis gesproken: Wai-Ping Choo vertelt in ‘Bouwstenen van P.S.’ iets over belangrijke personen in de ontwikkelingvan onze vereniging. Natuurlijk wordt er ook uitgebreid verslag gedaan van de 128e Dies Natalis, die afgelopen decemberwerd gevierd. Tot slot kunt u een indruk krijgen van de gezellige avond die de redactiecommissie heeft gehad met de foto-commissie.

Veel leesplezier gewenst,

Met vriendelijke groet,Namens de 23ste redactiecommissie ‘Schrijfwijzen’,

Naomi Teekamph.t. praeses

SchrijfwijzenRedactiecommissie 2009-2010

04

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

Beste P.S.-ers,

Het nieuwe jaar is bij het uitkomen van dit nummer al ruimschoots begonnen en inmiddels is het niet meer gebruikelijk omelkaar een goed 2010 toe te wensen. Toch wil ik niet geheel voorbij gaan aan het nieuwe jaar en wil ik iedereen het allerbestevoor 2010 toewensen. Met het ingaan van het nieuwe jaar is een editie van het Pharmaceutisch Weekblad uitgekomen dieflink wat stof heeft doen opwaaien, deze editie ging namelijk over hoe farmaciestudenten de toekomst zien. Het is goed datwordt gekeken naar de belangen van de toekomstig apothekers; de studenten farmacie. Ik hoop dat we als studenten onsstrijdbaar blijven opstellen, om zo de problemen in de apothekerswereld aan te pakken. In dit nummer zal de NZa een stukschrijven over een actueel thema: contracten tussen apothekers en verzekeringsmaatschappijen. Dit is een beladen onderwerp en ik ben zeer benieuwd naar de insteek die de NZa heeft in dit onderwerp.

We hoeven echter uiteraard niet voordurend te piekeren over de toekomst, want er zijn genoeg activiteiten waardoor we dezorgen voor de toekomst even kunnen vergeten. De komende tijd staan leuke en interessante activiteiten op het programma,zo staan bijvoorbeeld de sportdag en de Mediq-ouderejaarsexcursie in maart gepland. Zoals gebruikelijk zal het Foliolumaandacht besteden aan de activiteiten van P.S. Het thema van dit nummer is farmaceutische microbiologie. Voor alle mensen die dit gelijknamige vak hebben gelopen zal dit herinneringen oproepen aan de practicumzalen in Haren. Maar ookin vakken als GPO en GVBF speelt microbiologie natuurlijk een belangrijke rol. De reden dat dit onderwerp zo aan bod komtin de opleiding is het feit dat er gemakkelijk verontreinigingen kunnen optreden in de productie van geneesmiddelen. Bacteriën spelen ook nog andere rollen in de gezondheidszorg. Zo kunnen bacteriën zowel een target voor geneesmiddelen zijn (bij infecties), maar kunnen bacteriën ook geneesmiddelen produceren. In dit nummer van hetFoliolum zal voor al deze verschillende aandachtsgebieden ruimte zijn. Ook wordt een zeer specifiek antibioticum onder deloep genomen: vancomycine. Dit geneesmiddel heeft een zeer ingewikkelde structuur en is het laatste redmiddel bij deMRSA-bacterie.

Dan rest mij nog u veel leesplezier toe te wensen en ik hoop dat ik u op één of natuurlijk meerdere activiteiten van P.S. magbegroeten.

Met vriendelijke groet,Namens het 128e Bestuur der G.F.S.V. “Pharmaciae Sacrum”,

Tonnis Jan Kruizingah.t praeses

KruizingaPraeses der G.F.S.V. “Pharmaciae Sacrum”

05


06


Lang voordat Antonie van Leeuwenhoek voor het eerst in1676 met zijn zelfgebouwde microscoop “dierkens” (animalcules) waarnam, bestonden er al theorieën overhet bestaan van onzichtbaar kleine “wezentjes” die ziekten zouden kunnen veroorzaken. Zo schreef de Romeinse geleerde Marcus Terentius Varro (116-27 v. Chr.)in deel 1 van zijn boek over landbouw:“….en omdat er bepaalde minuscule dieren groeien dieniet met het oog gezien kunnen worden en die, overge-bracht door de lucht, het lichaam binnenkomen door demond en de neus, en ernstige ziekte veroorzaken.”Dit voor die tijd verbluffende inzicht was uiteraard puurspeculatief, evenals de veronderstelling van Moorse geleerden in de 14 eeuw dat de pest door onzichtbare kiemen via de lucht en via voorwerpen verspreid kon worden. Het zou tot de tweede helft van de negentiendeeeuw duren voordat de relatie tussen bacteriën en infec-tieziekten (“germ theory”) definitief experimenteel werdvastgesteld door Louis Pasteur en Robert Koch. Pasteurdeed dit op een indirecte manier, bv. via vaccinatie tegenhondsdolheid met verzwakte ziektekiemen. Koch beweesmet behulp van reincultures van Bacillus anthracis datdeze bacterie miltvuur (anthrax) kon veroorzaken. Hij ontdekte ook de bacteriën die cholera en tuberculosekonden veroorzaken. Koch kreeg voor zijn onderzoeken in1905 de Nobelprijs. Het werk van Koch en Pasteur leiddetot een zoektocht naar chemische verbindingen die degroei van bacteriën konden remmen of verhinderen.

SALVARSANKoch’s leerling Paul Ehrlich, die beschouwd wordt als eenvan de grondleggers van de chemotherapie, testte aan hetbegin van de twintigste eeuw de antibacteriële activiteitvan een groot aantal organische arsenicumverbindingen.Het doel was om een middel te vinden voor de bestrijdingvan de kort daarvoor ontdekte veroorzaker van syphilis,de bacterie Treponema pallidum, een spirocheet. Verbinding 606 bleek de gezochte “magic bullet” te zijn:dodelijk voor een bacterie, maar niet voor de mens. Onderde naam Salvarsan werd deze stof vanaf 1910 succesvol ingezet bij de bestrijding van syphilis. Ondanks het risicoop bijwerkingen (toxiciteit) bleef Salvarsan in gebruik totde komst van penicilline in de jaren 40 van de vorigeeeuw.

SULFA-PREPARATENIn 1932 ontdekte Gerhard Domagk de antibacteriële activiteit van een rode kleurstof, prontosil rubrum, waarmee effectief infecties van streptococcen en staphy-lococcen in konijnen bestreden konden worden. Na klini-sche tests werd het ook bij de mens met succestoegepast. Evenals het werk van Ehrlich, was dit het

Antibiotica: geschiedenis van deze middelen en resistentieontwikkelingDrs. Louis A. HuismanDocent Mircrobiologie Rijksuniversiteit Groningen

resultaat van de screening van een zeer groot aantal chemische verbindingen, in dit geval azokleurstoffen, ophun antimicrobiële werking. Prontosil bleek later in het lichaam te worden afgebroken tot sulfanilamide. Met sulfanilamide als uitgangspunt werden vele varianten gesynthetiseerd, gezamenlijk bekend als sulfapreparaten,variërend qua oplosbaarheid, effectiviteit en toxiciteit, dienog steeds gebruikt worden. Ondanks hun chemisch-synthetische aard duidt men sulfapreparaten vaak ten onrechte aan als antibiotica. Misschien komt dat doordatde opkomst van sulfapreparaten min of meer parallel verliep met die van het echte antibioticum penicilline.Sulfa-preparaten remmen de synthese van foliumzuur,dat bij diverse enzymatische processen, ook bij eukaryo-ten, een rol speelt, in het bijzonder bij de synthese vannucleotiden, de bouwstenen van RNA en DNA. Zij zijn selectief giftig voor prokaryoten die foliumzuur zelf syn-thetiseren, en niet voor menselijke cellen omdat die dezeverbinding als vitamine (B6) opnemen met het voedsel.

ANTIBIOTICA, EEN KORTE GESCHIEDENIS

Al ver voor onze jaartelling maakten mensen gebruik vande antimicrobiële werking van sommige micro-organis-

Geboren op 15 augustus 1947in Driehuis, gem. Velsen (tussen Haarlem en IJmuiden). Lagereschool (Jan Campertschool) van1953 tot 1959. Daarna Gymnasium van1959 tot 1965 (Gymnasium Feli-senum, Velsen-Zuid). Van 1965 tot1973 studie Scheikunde met hoofd-richting biochemie aan de Universi-

teit van Amsterdam, met een onderbreking van een jaarvoor een leraarschap Scheikunde aan het GymnasiumFelisenum. Tijdens de kandidaatsstudie een cursus Microbiologie gevolgd, en afstudeerscriptie gewijd aaneen microbiologisch onderwerp. Militaire dienst vanseptember 1973 tot maart 1975.Vanaf oktober 1975 tot heden in dienst van de RU Groningen bij de toenmalige subfaculteit Biologie, vakgroep Microbiologie, nu Opleidingsinstituut Le-venswetenschappen, als onderwijsmedewerker met alstaken het voorbereiden en coördineren van cursussen,zowel binnen als buiten de vakgroep, het geven vanpractica en colleges microbiologie aan biologie-, farmacie- en chemiestudenten, en diverse organisato-rische werkzaamheden binnen en buiten de microbio-logie. Onderwijsprijs van de faculteit Wiskunde enNatuurwetenschappen in 1998. Getrouwd sinds 1976,twee dochters. Woonplaats Eelde.

07


FFaarrmmaacceeuuttiisscchhee mmiiccrroobbiioollooggiiee

men, natuurlijk zonder dit te beseffen. De oude Egypte-naren plachten een pap van beschimmeld brood op wonden aan te brengen om snelle genezing te bevorde-ren, een gebruik dat nog eeuwen daarna in zwang zou blijven. Het zou tot de twintigste eeuw duren voordat duidelijk werd hoe dit werkte. In 1928 zag Alexander Fleming, een Schotse arts-microbioloog die in St. Mary’sHospital in Londen onderzoek deed naar antimicrobiëlestoffen, dat een voedingsbodem met kolonies van Staphylococcus verontreinigd was met een schimmelko-lonie. Rondom de schimmel was een heldere zone te zienwaarin geen bacteriekolonies meer groeiden. Blijkbaarproduceerde de schimmel, later geïdentificeerd als Penicillium notatum, een voor bacteriën dodelijke stof.Om dit te testen kweekte hij de schimmel op een vloei-baar medium, en toonde aan dat de cultuurvloeistof inderdaad de groei van vooral Gram-positieve bacteriënkon remmen, zelfs na sterke verdunning. Hij noemde denog onbekende verbinding penicilline. Het lukte Flemingen zijn medewerkers helaas niet om voldoende penicil-line zuiver in handen te krijgen, waardoor zij geen klinische tests op dieren en mensen konden doen.

DE ONTWIKKELING VAN PENICILLINE

Pas jaren later, in 1939, pakten Howard Florey en ErnstChain (Sir William Dunn School of Pathology, Oxford University) de draad weer op. Samen met de technischvindingrijke biochemicus Norman Heatley kweekten ze deschimmel op het oppervlak van een vloeibare voedings-bodem in alles wat voorhanden was, van ovenschalen totondersteken. De cultuurvloeistof, ontdaan van de schim-mel, bevatte net voldoende penicilline om halverwege1940 de eerste proeven op acht muizen te doen, die metopzet waren besmet met ruim 100 miljoen virulente strep-tococcen. Vier muizen kregen een penicilline-injectie, deandere vier niet. De behandelde muizen overleefden, decontrolegroep overleefde de bacteriële infectie niet. Na dit eerste succes was het zaak om de productie zodanig op te schalen dat ook mensen met penicilline behandeld konden worden; daarvoor waren immers veelgrotere doses nodig. Ook moest gezocht worden naar eenmanier om de penicilline zo zuiver mogelijk in handen tekrijgen. Heatley ontwierp speciale stapelbare kweekva-ten, gemaakt van aardewerk, in grote aantallen te leverendoor een firma die gespecialiseerd was in de productievan serviesgoed. Ook vond hij een manier om penicillinena de groei van de schimmel uit de kweekvloeistof te zuiveren onder meer door het eerst bij lage pH te extra-heren in amylacetaat en het daarna weer bij neutrale pHin zuiver water over te brengen. In essentie wordt dezemethode nog steeds toegepast.Eind 1940 kon Heatley uit 80 liter kweekvloeistof 60 milligram penicilline bereiden, waarmee begin 1941 deeerste klinische tests op mensen werden uitgevoerd, diezeer succesvol verliepen. De verkregen opbrengst komtneer op 1 - 2 “units” van 0.6 microgram per mL; tegen-woordig kan men 40.000 units per mL behalen.Hiermee was de basis voor grootschalige toepassing vanpenicilline gelegd, en kon het “antibioticumtijdperk” vanstart gaan. Omdat Engeland te zeer gebukt ging onder deoorlogsinspanningen om zelf voldoende penicilline tekunnen produceren - de Tweede Wereldoorlog was in vollegang - reisden Florey en Heatley naar de Verenigde Statenom farmaceutische bedrijven daar te interesseren voor

commerciële productie van penicilline. Terwijl Florey contacten legde met verschillende farmaceutische bedrij-ven, werkte Heatley samen met medewerkers van een onderzoekslaboratorium van het Amerikaanse ministerievan landbouw aan pogingen om de penicillineopbrengstaanzienlijk te verhogen. Het gebruik van lactose in plaatsvan glucose in het kweekmedium en de toevoeging van“corn steep liquor”, een afvalproduct van de winning vanmaiszetmeel, leidde tot een twintigvoudige toename.Corn steep liquor dient vooral als bron van stikstofver-bindingen en vitaminen voor de schimmel. Door fenyl-acetaat in het medium op te nemen, de precursor van dezijketen van het natuurlijke penicilline (zie Figuur 1), namde opbrengst nog verder toe.Om de schimmel op grotere schaal te kunnen kweken,stapte men over op goed gemengde en beluchte culturesin fermentorvaten. Aanvankelijk produceerde de tot dantoe gebruikte schimmelstam hierin weinig penicilline,maar na een grootschalige wereldwijde zoektocht werdeen betere productiestam gevonden, die vervolgens doormutatie m.b.v. röntgen- en UV-straling nog verder verbe-terd werd.Gesteund door deze ontwikkelingen wist Florey, overtuigdals hij was van de enorme therapeutische betekenis vanpenicilline, uiteindelijk een aantal farmaceutische bedrijven, onder andere Merck, Pfizer en Lilly, ertoe te bewegen het antibioticum te gaan produceren. Dezezagen zich direct met de opschalingsproblemen gecon-fronteerd, vooral van fermentatietechnische aard, die echter konden worden opgelost. Bij Lilly ontdekte men datde schimmel nieuwe typen penicilline produceerde wanneer de juiste precursors aan het fermentatiemedumwerden toegevoegd, die als zijketen aan het penicilline-molecuul dienden (zie Figuur 1). Met fenoxyacetaat werdzo penicilline-V verkregen, dat in tegenstelling tot peni-cilline-G oraal kon worden opgenomen. In maart 1944opende Pfizer de eerste fabriek voor grootschalige penicillineproductie, met veertien fermentervaten van elk34.000 liter. Mede hierdoor was er voldoende penicillinebeschikbaar om de geallieerde soldaten te behandelendie vanaf D-Day (6 juni 1944) tijdens de bevrijding vanEuropa gewond zouden raken. In Oxford werkten Ernst Chain en anderen verder aan deopheldering van de structuur van penicilline (Figuur 1); in1945 werd deze definitief vastgesteld. In datzelfde jaarontvingen Fleming, Florey en Chain gezamenlijk de Nobelprijs voor hun werk aan de ontdekking en ontwik-keling van penicilline. Vanaf 1946 was penicilline ook voorde burgermaatschappij beschikbaar, en werd al snel al“miracle drug” bekend.

Figuur 1: Algemene structuurformule van penicillines. Het is 6-aminopenicillaan¬zuur met aan de aminogroep een acylzijke-ten.

08


Tegenwoordig zijn de meeste penicillines semisynthe-tisch: van natuurlijk penicilline wordt de zijketen afgesplitst, en vervangen door een andere. Het molecuulkrijgt hierdoor andere eigenschappen, zoals een brederwerkingsspectrum (ook tegen Gram-negatieve bacteriën)of ongevoeligheid voor penicillinase, dat bij resistente organismen penicilline onschadelijk maakt. Bekendevoorbeelden zijn ampicilline (breder werkingsspectrum)en methicilline (penicillinase-ongevoelig).Recentere ontwikkelingen zijn de opheldering van de biosyntheseroute van penicilline, en de geslaagde pogingom langs moleculair-biologische weg het gist Hansenulapolymorpha zodanig te modificeren dat deze penicillineproduceert. Lees hiervoor de bijdrage van Jan Kiel aan ditnummer van Foliolum vanaf pagina 10.

ANDERE ANTIBIOTICA

Een nieuwe doorbraak werd in 1943 in de Verenigde Staten bereikt door Selman Waksman. Hij ontdekte streptomycine, geproduceerd door de bodembacterieStreptomyces griseus (Figuur 2). Streptomycine bleek integenstelling tot penicilline vooral effectief tegen Gram-negatieve bacteriën en tegen de (Gram-positieve) veroorzaker van tuberculose, Mycobacterium tuberculo-sis, die tot dan toe moeilijk te bestrijden was geweest. In de periode daarna, tot ongeveer 1965, werden veelnieuwe antibiotica ontdekt, waarvan verreweg de meesteafkomstig waren van een Streptomyces-soort of daarmeenauw verwante soort.

RESISTENTIEAl in 1946, een jaar na introductie van penicilline in deVerenigde Staten, bleek in een Amerikaans ziekenhuis14% van de Staphylococcus aureus stammen penicilline-resistent te zijn; eind veertiger jaren was dit percentageal opgelopen tot 55%. Alleen al uit dit voorbeeld blijkt deernst van het resistentieprobleem bij de toepassing vanantibiotica. Tegenwoordig hebben we te maken met “superbugs” die resistent zijn tegen meerdere antibiotica,zoals MRSA, de methicilline-resistente Staphylococcusaureus, en VRE, de vancomycine-resistente enterococcen.Multiresistente Acinetobacter baumannii en Klebsiellapneumoniae zijn vrijwel niet meer met de hedendaagseantibiotica te bestrijden.Hoe kunnen bacteriën in relatief korte tijd resistent wor-den? In de eerste plaats is het van belang om op te merken dat antibioticumresistentie bij bodembacteriënal bestond voordat antibiotica op grote schaal werden toegepast. Antibiotica moeten vooral wordengezien als een

Figuur 2: Streptomycine,een aminoglycoside, datde eiwitsynthese blok-keert

manier van “biologische oorlogsvoering” tussen bodem-micro-organismen in de competitie om schaarse nutriën-ten. Het ligt voor de hand dat de producerendeorganismen zelf tegen hun eigen antibioticum resistentzijn. Deze resistentiegenen kunnen niet alleen verticaal,dus van generatie op generatie worden overgedragen binnen de soort, maar ook is “horizontale” genoverdrachtmogelijk tussen verschillende, soms niet verwante soor-ten. Dit is gebleken uit analyse van bacteriële genomen,die deels uit mobiele (plasmiden, transposons) of mobiliseerbare genen of “genomic islands” blijken te bestaan. In een onderzoek, gepubliceerd in 2006, werden500 uit verschillende bodemmonsters geïsoleerde Actinobacteria, waartoe ook het bacteriegeslacht Strep-tomyces behoort, getest op resistentie tegen 21 verschil-lende antibiotica. Gemiddeld was elke stam resistenttegen 7 tot 8 antibiotica. Er was geen enkel antibioticumwaartegen een stam niet resistent was, zelfs als dit semisynthetische of geheel synthetische antibiotica betrof. Blijkbaar bestaat er dus een natuurlijke “pool” vangenen, die bij antibioticumresistentie betrokken zijn. Bacteriën kunnen ook resistent worden door mutatie enselectie onder invloed van de selectiedruk die de aanwe-zigheid van antibiotica in hun omgeving veroorzaakt. Hoewerkt resistentie nu op moleculair niveau? In dit korte bestek is het niet mogelijk om van alle tot nutoe genoemde antibiotica het werkings- en het daarop gebaseerde resistentiemechanisme in detail te beschrij-ven; wel kunnen de principes aan de hand van enkelevoorbeelden toegelicht worden. Deze worden beperkt tot antibiotica die de celwand en de eiwitsynthese bij bacte-riën aangrijpen. Resistentiemechanismen tegen antibio-tica specifiek voor de (buiten)membraan, DNA. RNA-synthese en foliumzuursynthese moeten hier helaas achterwege blijven.

REMMING VAN DE CELWANDSYNTHESE

Een unieke structuur, die alleen bij bacteriën voorkomt,is het celwandpolymeer peptidoglycaan, ook wel mureïnegenoemd. Deze polymeer is opgebouwd uit suikers enaminozuren. De suikercomponent bestaat uit alterne-rende eenheden N-acetylglucosamine (NAG) en N-acetyl-muraminezuur(NAM). Aan de muraminezuurmoleculenzitten korte peptidezijketens met vier aminozuren. De suikerstrengen zijn via deze peptideketens covalent metelkaar verbonden (“crosslinking”), waardoor een stevige3-dimensionale structuur ontstaat. De synthese van dezepolymeer tijdens de groei is het aangrijpingspunt van verschillende typen antibiotica. De bekendste zijn debeta-lactamverbindingen (penicillines en cephalospori-nes) en vancomycine. Eerstgenoemde verbindingen binden aan de enzymen (transpeptidases) die de peptide“crosslinks” maken, en daarom vaak worden aangeduidals “penicillin binding proteins” (PBP’s). Niet alleen gaatdan de transpeptidaseactiviteit verloren, ook stimuleerthet penicilline-PBP complex autolysines, enzymen die deal gevormde celwand afbreken. Dit leidt tot een zodanigverzwakte celwandstructuur dat de cellen lyseren. Resistentie tegen beta-lactamverbindingen berust vaakop beta-lactamases, enzymen die de beta-lactamring hydrolyseren, wat deze antibiotica onwerkzaam maakt.Het is ook mogelijk dat de PBP’s door geringe aminozuur-mutaties zodanig veranderen dat ze geen penicilline meerbinden.


09


Figuur 3: Een belangrijke oorzaak van (multi)resistentie is deoverdraagbaarheid van resistentiegenen, onder andere via conjugatie, de vorming van een overdrachtskanaaltje voor R-plasmiden tussen twee, soms niet verwante, bacteriën. Dit bevordert een snelle verspreiding van antibioticumresistentie.

REMMING VAN DE EIWITSYNTHESE

Een tweede doelwit voor antibiotica in bacteriecellen isde eiwitsynthese. Deze komt uiteraard ook voor bij euka-ryoten, maar de ribosomen, betrokken bij de vertaling(translatie) van mRNA naar eiwitten, hebben bij bacteriëneen iets andere structuur. Bacteriën worden door dit typeantibiotica dus wel geremd, menselijke cellen niet, of veelminder. Een grote groep antibiotica interfereert zodanigmet bacteriële ribosomen dat de eiwitsynthese verstoordwordt. Het oudste voorbeeld is streptomycine. Het bindtaan een van de eiwitten van de kleine (30S) subunit vanhet ribosoom, waardoor N-formylmethionyl-tRNA nietmeer aan de 30S subunit kan binden. Dit transfer-RNAherkent onder normale omstandigheden het startcodonUAG op het messenger RNA, zodat N-formylmethionineals eerste aminozuur in het te vormen eiwit wordt ingebouwd. In aanwezigheid van streptomycine kan dezeinitiatie van de eiwitsynthese dus niet plaatsvinden, en isgroei van het organisme onmogelijk.Resistentie tegen streptomycine en andere aminoglycosi-den kan berusten op puntmutaties in het gen dat codeertvoor het bovengenoemde ribosomale eiwit, of in het 16S rRNA-gen (dit laatste bij Mycobacterium tuberculo-sis). In beide gevallen kan streptomycine niet meer aanhet ribosoom binden. Een alternatief mechanisme is verminderde permeabiliteit van het buitenmembraan vanGram-negatieve bacteriën ten gevolge van een veranderdesamenstelling van lipopolysaccharide, de belangrijkstecomponent van het buitenmembraan. Ten slotte kunnenresistente bacteriën beschikken over enzymen, verkregendoor horizontale genoverdracht, voor chemische modifi-catie van streptomycine, waardoor het niet meer werkzaam is. Het betreft activering, adenylering of fosfo-rylering. Deze laatste vorm van resistentie wordt door pla-smiden met genen voor de betrokken enzymen (R-plasmiden) overgebracht, en kan zich dus snel verspreiden. De eerder genoemde resistentiemechanis-men zijn meestal het gevolg van mutatie en selectie doorde aanwezigheid van het antibioticum, en zijn vooral chromosomaal bepaald.

NIEUWE ANTIBIOTICA

Na de eerste stormachtige ontwikkelingsperiode tot 1965

zijn niet veel nieuwe antibiotica en andere antimicrobiëleverbindingen meer op de markt gekomen. Misschien komtdit doordat het ontwikkelen van een werkzaam antibioti-cum voor farmaceutische industrieën buitengewoon kost-baar is (naar schatting 800 miljoen dollar), en doordatantibiotica meestal voor specifieke toepassingen gedurende een relatief korte tijd worden voorgeschreven.Het zijn dus geen therapeutica die door grote bevolkings-groepen langdurig gebruikt worden, waardoor het moeilijkis om de ontwikkelingskosten terug te verdienen.Toch is het vanwege het resistentieprobleem van groot belang om naar nieuwe antimicobiële middelen te blijvenzoeken. Een voor de hand liggende strategie is de chemische modificatie van bestaande antibiotica. Ditheeft al geleid tot bijvoorbeeld diverse preparaten en tetracyclines. Bij toepassing bleek op termijn toch telkensweer resistentie op te treden. Het is dus zeer de vraag ofdeze aanpak nog veel zal opleveren. Een andere strategie is het gebruik van nieuwe methodenom stoffen met antimicrobiële activiteit te identificeren.Dit heeft geleid tot de ontdekking in 2006 van platensimycine. Dit antibioticum wordt geproduceerdStreptomyces platensis, en remt een bacterieel enzym datbetrokken is bij de synthese van lipiden. De ontdekkers(Merck Research laboratoria, VS) van platensimycinezochten gericht naar verbindingen die dit enzym kondenremmen. Zij zagen dit als potentieel doelwit vanwege designificante verschillen tussen het bacteriële en mense-lijke vetzuurmetabolisme. De onderzoekers gebruikteneen stam van Staphylococcus aureus die moleculair-genetisch zo was gemodificeerd dat de expressie van hetbetreffende enzym was verlaagd. De gevoeligheid vooreen verbinding die dit enzym kon remmen was zo mak-kelijker te zien. Wel moesten er 83.000 bacteriestammen,elk op drie verschillende manieren gekweekt, aan te paskomen. Er waren dus ca. 250.000 kweekvloeistoffen, diena extractie gescreend moesten worden op antimicro-biële activiteit tegen de teststam. Platensimycine bleekeffectief staphylococcen in muizen te kunnen bestrijden.Inmiddels is aangetoond dat het ook goed werkt tegenonder andere Mycobacterium tuberculosis. Dit organismeis bijna niet meer met de gangbare antibiotica te bestrij-den, en mogelijk is er dus een rol weggelegd voor platen-simycine. Dit zou een goede ontwikkeling zijn, omdatjaarlijks nog altijd enkele miljoenen mensen overlijdenaan tuberculose. Het bacteriële celdelingmechanisme is een ander doelwitvoor potentiële antimicrobiële verbindingen. Er zijn veleeiwitten bij betrokken, die essentieel zijn voor vermeer-dering en levensvatbaarheid van bacteriecellen. Een hiervan is FtsZ, dat bij vrijwel alle prokaryoten voorkomt.Ondanks structurele verwantschap met het humane eiwittubuline, is het gelukt om verbindingen te identificerendie selectief FtsZ als doelwit hebben. Van enkele van dezeverbindingen is experimenteel bewijs gevonden dat ze nderdaad een antimicrobieel effect hebben. Een daarvanis viriditoxine, geproduceerd door de schimmel Aspergil-lus; deze stof is actief tegen resistente Gram-positievebacteriën. De voorbeelden van platensimycine en viridi-toxine laten zien dat een aanpak gebaseerd op kennis vande bacteriële fysiologie, en de daaruit afgeleide doelenvoor antimicrobiële verbindingen, succesvol kan zijn. Hopelijk zullen op deze manier vele nieuwe antibiotica ge-vonden worden.


10


Natuurlijke antibiotica van de beta-lactam familie zoalsde penicillines en cefalosporines zijn klinisch uiterst belangrijk. Vooral de latere generaties beta-lactam anti-biotica zoals het penicilline derivaat amoxicilline en cefalosporine derivaten als cefotetan en ceftazidim zijnessentieel in de bestrijding van bacteriële infecties in demens.

Deze beta-lactam antibiotica worden door micro-organismen uitgescheiden als zogenaamde secundairemetabolieten. Dit zijn laagmoleculaire substanties dieniet essentieel zijn voor de groei van het organisme datze uitscheidt. Niettemin hebben ze vaak een positief effect op diens overleven in de natuur, bijvoorbeeldomdat ze competitieve organismen zoals bacteriën uitschakelen. Beta-lactam verbindingen verstoren devorming van de bacteriële celwandstructuur. Omdat eukaryote cellen geen celwand (dieren) of een ander type celwand (planten, schimmels, gisten) bezitten, zijn dezeverbindingen zeer selectief.

De eigenschappen van beta-lactam antibiotica wordenbepaald door de aanwezigheid van een karakteristiekeheterocyclische ringstructuur die bestaat uit drie koolstofatomen en één stikstofatoom (Figuur 2). Aan dezebeta-lactam ringstructuur is vaak een tweede ring gekop-peld. Zo hebben penicillines een tweede ring van vijf ato-men (met één zwavelatoom), terwijl cefalosporines eentweede ring bevatten met zes atomen (met één zwavelatoom). De bouwstenen van deze ringstructurenzijn onder andere aminozuren.

Productie van beta-lactam antibiotica in de natuur gebeurt door filamenteuze bacteriën van het geslacht(genus) der streptomyceten, zoals Streptomyces clavuli-gerus en Nocardia lactamdurans en tevens door filamen-teuze ascomyceten (schimmels) zoals Aspergillusnidulans, Penicillium chrysogenum en Acremonium chrysogenum. De filamenteuze schimmel P. chrysogenum (Figuur 2) wordt gebruikt voor de industriële synthese vanpenicilline G (PenG) en gerelateerde beta-lactam verbin-dingen. Een belangrijke wereldspeler in het gebruik

Figuur 1: De karakteristieke heterocyclische ringstructuur aanwezig in beta-lactam verbindingen (A). De chemische struc-tuur van penicillines (B) en cefalosporines (C). De R geeft eenvariabele zijgroep weer.

van dit organisme voor de productie van beta-lactam antibiotica is Gist Brocades, tegenwoordig onderdeel vande Koninklijke DSM. Na de Tweede Wereldoorlog is dit Nederlandse bedrijf erin geslaagd de productie van PenGdoor P. chrysogenum minstens duizend keer te vergrotenen tevens het organisme nieuwe beta-lactam productente laten secreteren die de grondstof vormen voor nieuwegeneraties van antibiotica.

Figuur 2: Lichtmicroscopische opname van de filamenteuzeschimmel Penicillium chrysogenum. Vanuit een spore (driehoek)vindt draadvormige groei (hyfe) plaats. Na verloop van tijd vormen zich septa tussen de verschillende cellen in de hyfedra-den (pijlen).

Filamenteuze schimmels zoals P. chrysogenum zijn eukaryoten. Dit betekent dat ze, in tegenstelling tot bacteriën, organellen bevatten met speciale functies, bijvoorbeeld celkern, mitochondrion, endoplasmatisch reticulum, peroxisoom, vacuole etc. die allen in het cytosol rond-drijven. In al deze organellen zijn specifiekefuncties geconcentreerd. Gebleken is dat in filamenteuzeschimmels de biosynthese van PenG niet uitsluitendplaatsvindt in het cytosol. Voor de laatste stappen is tevens de functie nodig van het peroxisoom.

Op weg naar penicilline producerendgistDr. Jan A. K. W. KielSenior post-doc unit Moleculaire Biologie

Jan A.K.W. Kiel is senior postdocin de unit Moleculaire Celbiologie vande RUG. Hij is betrokken geweest bijmeerdere studies aan peroxisomen,essentiële organellen in alle eukary-oten. Dit betrof studies naar organel-vorming, organelafbraak alsmedeanalyse van het proteoom van pe-

roxisomen in gisten en schimmels. Ge-durende de laatste jaren was zijn focus de rol vanperoxisomen bij de productie van penicilline door de filamenteuze schimmel Penicillium chrysogenum. Ditonderzoek werd gesubsidieerd door het B-BASIC programma en de Koninklijke DSM. Jan Kiel is (co-)auteur van meer dan 80 wetenschappe-lijke publicaties en twee patenten.

11


De biosynthese van alle beta-lactam verbindingen begintmet de condensatie van drie aminozuren tot een tripeptide (Figuur 3). Twee van deze aminozuren vindenwe ook terug in eiwitten, namelijk L-cysteïne (L-cys) en L-valine (L-val). Daarnaast wordt tevens alfa-aminoadipaat(AAA) ingebouwd, een tussenproduct in de biosynthesevan het aminozuur L-lysine. Opvallend genoeg vindt de tripeptidesynthese niet plaats op het ribosoom, dat normaliter de aminozuren via peptidebindingen aan elkaar koppelt tot eiwitten. De kleine peptides, die voorlopers zijn van secundaire metabolieten, wordendoor speciale, zeer grote enzymen gesynthetiseerd. Ditzijn de zogenaamde niet-ribosomale-peptide synthetases(NRPSs). In het geval van PenG biosynthese betreft dit hetenzym L-delta-(alfa-aminoadipoyl)-L-cysteïnyl-D-valine(ACV) synthetase (ACVS). Dit enzym koppelt niet alleen dedrie genoemde aminozuren aan elkaar, maar veranderttevens de chiraliteit (asymmetrie) van één van de amino-zuren (valine van de L-vorm in de D-vorm) zodat LLD-ACVontstaat. De tweede stap in het biosyntheseproces betreftde vorming van de beta-lactam ring door het enzym isopenicilline N synthase (IPNS). Het zo gevormde IPNheeft al enige antibacteriële activiteit. Echter, deze wordtsterk verbeterd wanneer de zijketen van IPN, het eerdergenoemde alfa-aminoadipaat, wordt vervangen door eenmeer hydrofobe groep. Om PenG te kunnen synthetiserenwordt aan P. chrysogenum fenylazijnzuur (PAA) gevoerd,dat snel wordt opgenomen door de schimmel. Zowel IPNals PAA worden nu vanuit het cytosol in het peroxisoomgeïmporteerd. Daar maakt het organisme slim gebruik vanbiochemische reacties die van nature al in dit organelplaatsvinden, zoals de activering van vetzuren met co-enzym A (nodig voor hun metabolisme via beta-oxidatie). Eén van deze activiteiten wordt uitgevoerd doorfenylacetyl CoA ligase (PCL), een enzym dat ook voorkomtin schimmels die geen penicilline kunnen produceren. Ditenzym zorgt ervoor dat het opgenomen PAA geactiveerdwordt door conjugatie aan een co-enzym A groep. Daarnabindt een tweede peroxisomaal enzym, het isopenicillineN-acyltransferase (IAT) - dat uitsluitend voorkomt in penicilline synthetiserende schimmels -, beide substan-ties en verwisselt in IPN de alfa-aminoadipaat zijketenvoor fenylacetaat. Dit levert PenG op. Nadien zal het antibioticum achtereenvolgens uit het peroxisoom en uithet cytosol worden getransporteerd naar het extracellu-laire medium, waaruit het simpel kan worden geïsoleerd.

Hoewel de synthese van PenG door P. chrysogenum inprincipe efficiënt verloopt, zijn er toch vele wetenschap-pelijke vragen die om opheldering vragen voordat verderestamverbetering of efficiëntere productie van anderebeta-lactam verbindingen kan worden bereikt. Zo is bijvoorbeeld niet duidelijk of het peroxisoom essentieel isvoor PenG biosynthese. P. chrysogenummutanten zonderperoxisomen kunnen in principe wel gemaakt wordendoor deletie van één van de genen betrokken bij peroxi-soomvorming (biogenese) uit het schimmelgenoom. Echter het aanbrengen van dergelijke genetische veran-deringen in P. chrysogenum is zeer tijdrovend. Verder isdit organisme niet erg geschikt voor high-throughput applicaties, i.e. het gericht produceren en screenen van100.000-den mutanten. Gebleken is dat een P. chrysoge-num mutant zonder peroxisomen slechter groeit en nietmeer kan sporuleren. Het verwijderen van peroxisomenleidt dus tot meerdere veranderingen in de cel. Dit soortpleiotrofe fenotypes vertroebelen de analyse in sterkemate, zodat niet meer duidelijk is welk van de verschil-lende veranderingen nu direct de productie van PenGbeïnvloedt.

Om dit soort vragen sneller te kunnen beantwoorden isgezocht naar een alternatief productiesysteem voor PenG.Hierbij zijn in het bijzonder de gisten interessant, omdatdeze organismen geen vergelijkbare secundaire meta-bolieten produceren. Net zoals filamenteuze schimmelszijn gisten eukaryoten en bevatten derhalve peroxisomen.Verder zijn gisten veel makkelijker hanteerbaar en snellerte kweken. Daarbovenop is het relatief simpel om eengistgenoom genetisch te veranderen en zijn gisten uiter-mate geschikt voor screening van mutanten met behulpvan high-throughput technieken. Met name de methylo-trofe gist Hansenula polymorpha (Figuur 4) heeft de po-tentie een excellent modelsysteem te zijn, omdat in dezegist het voorkomen, aantal en grootte van peroxisomenrelatief simpel gereguleerd kan worden door het veran-deren van de groeiomstandigheden. Daarnaast zijn ercondities bekend waaronder H. polymorpha mutantenzonder peroxisomen zich net zo gedragen als de uitgangsstam met peroxisomen. De gist H. polymorphawordt al geruime tijd gebruikt voor de productie van farmaceutica onder andere insuline en een hepatitis B-vaccin.

Om het onderzoek mogelijk te maken werd door de afde-ling Moleculaire Celbiologie van de RUG (groepsleiders:Prof. Dr. I.J.van der Klei en Prof. Dr. M. Veenhuis) een sub-sidie verkregen uit het B-BASIC programma. B-BASIC

Figuur 4: Scanning elektronenmicroscopische opname vandelende cellen van de gistHansenula polymorpha. De littekens zijn afkomstig vaneerdere celdelingen.


Figuur 3: Schematisch model van penicilline G (PenG) biosyn-these in een cel van de filamenteuze schimmel Penicillium chrysogenum (zie tekst voor details). (Een adaptatie van Fig. 1 inGidijala, L. et al., 2009. PloS ONE 4, e8317).

12


(Bio-based Sustainable Industrial Chemistry) is een NWO-ACTS onderzoeksconsortium waarin Nederlandseuniversiteiten, onderzoeksinstellingen en industrieën samenwerken. Dit programma richt zich op de ontwikke-ling van nieuwe concepten voor de duurzame productievan energie en chemicaliën. De door B-BASIC gegene-reerde technologieën bieden grote voordelen voor demaatschappij zoals schonere productie, recycling vanafval en een betere concurrentiepositie. Binnen dit project werd samengewerkt met de Koninklijke DSM, wereldmarktleider in penicilline productie.

De promovendus Loknath Gidijala heeft vervolgens allegenen betrokken bij penicil-line G biosynthese uit de filamenteuze schimmel P.chrysogenum in de gist H. polymorpha geïntroduceerd.Gekozen werd om de schim-melgenen één voor één over tezetten en vervolgens te analy-seren (i) of de enzymen in voldoende mate geproduceerdwerden, (ii) of de gesyntheti-

seerde enzymen actief waren en (iii) of ze op de juiste locatie in de gistcel aanwezig waren (cytosol, peroxi-soom). Deze strategie had als voordeel dat eventuele problemen direct geïdentificeerd en opgelost konden worden. Vooral het actief verkrijgen van de enzymen ACVSen IPNS bleek veel onderzoekstijd te kosten. Het ACVSeiwit heeft als cofactor een fosfopanthetheine groep datdoor een specifiek enzym, fosfopanthetheine transferase(PPTase), aan ACVS wordt gekoppeld. Het bleek dat het inH. polymorpha aanwezige PPTase het ACVS enzym nietkon activeren. Daarom werd besloten een extra PPTase uitde bacterie Bacillus subtilis in de gistcel te zetten. Van ditenzym was al eerder aangetoond dat het vele NRPS enzy-men kan activeren, waaronder ook ACVS. Inderdaad leverde deze combinatie in de gist H. polymorpha een cytosolisch gelokaliseerd, actief ACVS enzym op. Het enzym IPNS uit P. chrysogenum bleek niet functioneelte zijn bij hogere temperaturen. De schimmel P. chryso-genum groeit normaliter bij 25 °C, terwijl de gist H. polymorpha optimaal groeit bij 37 °C. Door de groei-temperatuur van de gist aan te passen aan de optimale temperatuur van het enzym kon IPNS worden geactiveerd.

De zo verkregen informatie was essentieel voor het verdere onderzoek. Toen eenmaal alle genen benodigdvoor PenG biosynthese op de correcte manier in H. poly-morpha geïntroduceerd werden, bleek de gist inderdaadin staat dit antibioticum te produceren (Figuur 5). Opval-lend genoeg werd het product bijna volledig in het groeimedium gesecreteerd, net zoals bij de filamenteuzeschimmel P. chrysogenum gebeurt. Dit betekent dat voorhet transport van PenG uit de gistcel geen speciale beta-lactam transporteurs nodig zijn. De productie van het antibioticum door de gistcellen bleek nog niet zo hoog tezijn als in de huidige industriële P. chrysogenum produc-tiestammen. Echter de huidige giststam moet gezien worden als een penicilline producent van de eerste generatie. Er is namelijk nog veel ruimte voor verbetering.

De vraag of peroxisomen essentieel zijn voor penicillinebiosynthese kon nu ook beantwoord worden. Daartoewerd in de PenG producerende giststam een mutatie aangebracht die peroxisomen volledig laat verdwijnen.Alle enzymen die normaliter in het peroxisoom actief zijn,zitten dan in het cytosol. De zo verkregen mutant bleeknog wel in staat te zijn om PenG te produceren, echter deopbrengst was sterk verminderd ten opzichte van de uitgangsstam. Dit betekent dat de aanwezigheid van peroxisomen de antibioticumproductie veel efficiëntermaakt. Het is zeer waarschijnlijk dat in productiestammendie veel meer PenG produceren, dit effect nog groter zalzijn.

Figuur 5: Productie van beta-lactam antibioticum door de gistHansenula polymorpha. Op een agarplaat met groeimediumwerd de indicatorbacterie Micrococcus luteus uitgestreken, eenbeta-lactam gevoelige bacterie met een gelige kleur. Vervolgenswerd in ponsgaten in de agarplaat het culturemedium gebrachtvan een wild type (1) en een PenG secreterende Hansenula polymorpha stam (2). De aanwezigheid van het antibioticum inhibeert de groei van M. luteus waardoor een halo ontstaat.

De succesvolle herprogrammering van de gist H. poly-morpha voor de productie van PenG geeft nu een heelscala aan extra mogelijkheden. Ten eerste kan het mogelijk worden, door optimalisatie van de antibioti-cumproductie, met gist simpeler en goedkoper penicilli-nes te produceren.Daarnaast is het mogelijk geworden, door mutatie en selectie via high-throughput screeningstechnieken, dePenG synthetiserende enzymen zodanig aan te passen,dat nieuwe beta-lactam antibiotica geproduceerd kunnenworden.Nu duidelijk is geworden, dat ACVS inderdaad in een actieve vorm in gist kan worden geproduceerd, kunnenook andere NRPS enzymen in gist worden geproduceerd,wat kan leiden tot de productie van volledig nieuwe farmaceutica. Al met al een uitstekend toekomstbeeld.


13


Process Analytical TechnologyNieuwe blik op geneesmiddelenproductie

Kees van der Voort MaarschalkHoogleraar Chemische Technologie

“Kwaliteit”. Binnen de farmacie zijn maar weinig woordenmet meer betekenis dan kwaliteit. Veel apothekers heb-ben aan een letter genoeg om aan te duiden waar ze hetover hebben: Q. Dit doet vermoeden dat de kwaliteit vangeneesmiddelen en de productie ervan op eenzamehoogte staat. Niets is minder waar, farmacie loopt achteren niet zo'n beetje ook.

The Wall Street Journal publiceerde in 2003 een artikelmet een duidelijke boodschap: “De farmaceutische industrie heeft een klein geheimpje: zelfs in de tijd dathet futuristische nieuwe geneesmiddelen uitvindt, zijn deproductietechnieken ver verouderd ten opzichte van dievan de wasmiddelen- en zeepfabrikanten” of “Na jarenvan verwaarlozing heeft de industrie aandacht voor productie, de Food and Drug Administration werkt als aanjager”. Industrieën als halfgeleider- en auto-industrieleveren producten met een constantere kwaliteit dan deproducenten van geneesmiddelen. Registratie-autoritei-ten, met de Amerikaanse Food and Drug Administration(FDA) voorop, vonden dat verbetering nodig was en zijnnieuwe regelgeving op gaan stellen. Een van de kernpun-ten in de regelgeving is dat productkwaliteit alleen kanontstaan door kennis van het proces en het actief volgenervan. Analyse van het eindproduct is zelden meer daneen steekproef. Het resultaat vertelt hooguit dat het uit-eindelijke product mogelijk goed of zeker slecht is. Procesontwerp op basis van proceskennis dus, en de termProcess Analytical Technology (PAT) was geboren. PAT isprecies wat de naam zegt: analysetechnieken om een

proces te volgen en mogelijk te regelen. PAT is één van demiddelen om de kwaliteit van de farmaceutische produc-tieprocessen weer op acceptabel niveau te brengen.

Als term is PAT relatief nieuw. Veel technieken om processen te analyseren (waar het buzz-word “PAT tools”voor is uitgevonden) zijn dat ook. Als concept om productkwaliteit te garanderen is PAT absoluut niet nieuw.Een klassiek voorbeeld is het sterilisatieproces. Het is

Kees van der Voort Maar-schalk (Den Ham Ov, 1965) heeftveehouderij gestudeerd aan deHogeschool Larenstein in Deven-ter en levensmiddelentechnolo-gie aan de Wageningen Univer-siteit. In 1993 is hij promotieon-derzoek gaan doen op het gebiedvan deeltjestechnologie aan deRijksuniversiteit Groningen. Naafronding van dit onderzoek, is hij

in 1996 bij Akzo Nobel Research gaan werken. In 1999is hij overgestapt naar Organon (nu MSD) waar hij ver-schillende (staf-) functies binnen de farmaceutischeR&D heeft gehad en thans verantwoordelijk is voor deontwikkeling van orale toedieningsvormen. Sinds 2005is hij deeltijdhoogleraar aan de RuG. Kees van der VoortMaarschalk fotografeert graag en heeft een modeltrein.

Hij woont samen.

Figuur 1: Parameters die van invloed zijn op het droogproces van druppels [1].

14


onmogelijk om met alleen een analyse van het eind-product “steriliteit” te garanderen. Wanneer 1 op de10.000 doses in een partij van een miljoen eenheden gecontamineerd is, zullen 100 patiënten met een inferi-eur product worden geconfronteerd. De kans is echter levensgroot dat met een steekproefsgewijze controle vanhet eindproduct geen gecontamineerde monsters wordenaangetoond. De conclusie is dan (ten onrechte) dat het product aan despecificaties voldoet. Een andere aanpak is dus nodig.Laten we aannemen dat het sterilisatieproces een autoclaveerproces is. Door kennis van afdodingscurvesvan micro-organismen weten we dat temperatuur en tijdde relevante parameters zijn bij sterilisatie. Wanneer wekunnen garanderen dat de procestemperatuur en -tijdgoed worden beheerst, dan is “zeker” dat het product“steriel” zal zijn.

Procesanalyse en -beheersing zijn bedoeld om product-kwaliteit te verbeteren. Bij het sterilisatieproces is het verband tussen procesinstelling en productkwaliteit duidelijk. Regeling van het proces is dan relatief recht-toe-recht-aan. Dit is lang niet altijd het geval. Een beschrijvingaan de hand van een voorbeeld: een product dat het geneesmiddel vertraagd moet afgeven. Een van de methoden om dit te doen, is het coaten van kleine deeltjes. Een oplossing van een polymeer in een vloeistofwordt op kleine deeltjes gesproeid. De deeltjes bewegenals losse deeltjes in een gasstroom om te voorkomen datze aan elkaar plakken. De vloeistof is heel vaak water. De vloeistof verdampt en het polymeer hecht op het deeltje. Wanneer dit goed gebeurt, ontstaan hermetisch verpakte deeltjes, waarbij het polymeerlaagje om hetdeeltje de afgiftesnelheid van het farmacon bepaalt. De permeatiesnelheid van het geneesmiddel door de coa-ting wordt vaak als de kritische parameter gezien. Veelfundamenteler is echter de structuur van de coating: laagdikteverdeling, porositeit en poriegrootteverdelingbeschrijven de structuur. Vanuit het perspectief van productkwaliteit zijn de plekken waar geen coating zit veelbelangrijker dan die waar de coating wel aanwezig is. Eengoed beheerst coatproces moet garanderen dat de structuur van de coating optimaal is. Er is echter geenknop die porositeit of laagdikte direct instelt. De correla-ties tussen procescondities, grondstofeigenschappen encoatkwaliteit zijn een stuk minder eenduidig dan bij bijvoorbeeld een sterilisatieproces. Processen op hele

kleine schaal als droogsnelheid van de versproeide druppels bepalen de structuur van de coating in sterkemate. Dit maakt het op de juiste manier meten en regelenvan het proces veel complexer. Door het proces van deel-tjescoating op te breken in deelprocessen die redelijk bekend zijn, is het mogelijk oorzaak-gevolgrelaties temaken en te modelleren. Figuur 1 geeft een (door de hoeveelheid symbolen een mogelijk wat intimiderend)voorbeeld. Door goede keuze van procesinstellingen, enbeheersing ervan, is het mogelijk het botsen van druppelsmet de deeltjes en het drogen van de druppels te beïnvloeden. Het is dan mogelijk een homogeen filmpjete maken (figuur 2), wat het begin is van een dichte, nietporeuze coating. Hetzelfde model vertelt hiermee ookwelke variabelen men in het proces in de gaten zal moeten houden: de paarse parallellogrammen in figuur 1zijn in principe de te controleren parameters, waarbij dekeuze van PAT tools een makkelijke is geworden.

Technologie in het algemeen, niet alleen farmaceutischetechnologie, heeft jarenlang een wat kwijnend bestaangeleid. De wereld is wakker geschrokken toen bleek datde kwaliteit van productie van farmaceutische productenver onder de maat is. De ogen zijn weer op technologiegericht en dat is goed nieuws. Nieuwe meet- en analyse-technieken maken het mogelijk veel preciezer de relevante eigenschappen van farmaceutische productente kwantificeren en processen te begrijpen. Te denken valtaan nabij infrarood spectroscopie dat in staat is om zeersnel vochtgehalte te bepalen. Dergelijke technieken creëren veel meer mogelijkheden om in-line te meten enin te grijpen wanneer het nodig is. Bovendien zijn dergelijke technieken niet-invasief. In theorie is het mogelijk om met spectroscopische technieken de samenstelling van een tablet in zeer korte tijd te meten.Dit stelt ons in staat een 100% controle te doen. Met begrip van grondstofeigenschappen en kennis van hetproces slaan we twee vliegen in een klap. In de eersteplaats kunnen we producten echt gaan ontwerpen. In detweede plaats weten we wat belangrijk is en kunnen weprocessen regelen. We weten wat het proces op gaat leveren, met veel constantere en betere productkwaliteitals gevolg. Biofarmacie, farmaceutische technologie enchemische technologie zijn nooit dichter bij elkaar geweest dan nu.


Figuur 2: Gedroogde druppels. De rechter druppels zijn ring-vormig en gebarsten. Dit leidt tot een hoogpermeabele film [ F.L. Laksmana.Mapping Droplet Drying Phenomena within a Fluidized Bed Coater as a Prediction Tool for Coating Quality. (2008) AIChE Annual Mee-ting, Philadelphia.]

15


INLEIDINGDe regelgeving voor producten voor celtherapie, genthe-rapie en tissue engineered products is gewijzigd door deEuropese Verordening 1394/2007. Deze producten vallenonder de definitie "geneesmiddelen voor geavanceerdetherapie" (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP).De productie ervan moet onder GMP condities plaats-vinden en wanneer onderzoek wordt verricht met gen-therapeutica moet de betreffende faciliteit beschikkenover een fabrikantenvergunning. Het gevolg hiervan is datde vrijgifte van zowel materialen, die met het product inaanraking komen (grondstoffen), als eindproducten moetplaatsvinden door een (ziekenhuis)apotheker en dat dezeeindverantwoordelijk is voor de kwaliteit van het gen-therapeutisch product.Uit het bovenstaande volgt dat tot de primaire verant-woordelijkheden van de (ziekenhuis)apotheker met betrekking tot gentherapeutische producten behoren:• opstellen van vrijgiftespecificaties;• vrijgeven van procescontroles en eindproducten;• het beoordelen en mede opstellen van de

procedures die tot het gentherapeutisch eindproduct hebben geleid;

• vrijgeven van cleanrooms conform GMP-eisen.

ONDERZOEK

Op dit moment loopt een studie bij patiënten met ernstigeacute steroïdenresistente Graft versus Host Disease(GvHD) waarvoor geen andere behandelingsmogelijkheidis. Deze patiënten krijgen Mesenchymale Stromale Cellen(MSC) toegediend. Deze cellen worden ex-vivo gekweektuit donorcellen onder aseptische productieomstandig-heden in de cleanroom van de Gen- en Celtherapie Faciliteit (GCT-F) van het UMC Utrecht.

BESCHRIJVING VAN DE GCT-FHet UMC Utrecht beschikt sinds 2004 over een drietalcleanrooms die samen de Gen- en Celtherapie Faciliteit

vormen. Deze cleanrooms voldoen aan klasse B (en zijnML-II gerestricteerd). Ze zijn ontworpen om ex-vivo cel-materiaal op te kweken dat daarna kan worden toe-gediend aan een patiënt. Ook kunnen eventueel via viraleof non-virale vectoren transducties plaatsvinden. De faciliteit omvat tevens een kwaliteitscontrolelabora-torium, magazijnruimte, kleedkamers alsmede eenadministratieve ruimte en is ruim 200 m2 groot. Als waar-borg dat het geproduceerde celproduct steriel is wordener een steriliteitsonderzoek uitgevoerd voordat de cellenworden toegediend. Echter de waarde hiervan is beperkt.Belangrijker zijn de talloze procescontroles die gedurendehet dagen durende proces de zekerheid moeten biedendat de schone productieomstandigheden in de cleanroomblijvend zijn gehandhaafd. Hiertoe is een uitgebreide monitoring opgezet waarbij wordt gemeten:• continu de (over)druk tussen twee ruimtes;• continu de deeltjes in de lucht van de LAF-kast,

de cleanroom en de sluizen• micro-organismen in de LAF-kast, zowel in rust

als tijdens productie;• micro-organismen in de lucht van de cleanroom

en de sluizen;• micro-organismen op apparatuur en voorwerpen

die worden gebruikt bij de productie.

De rol van de ziekenhuisapotheker bij de productie van ATMPPhilip de Vries Ziekenhuisapotheker Academisch ziekenhuis in Utrecht

Philip de Vries is zie-kenhuisapotheker in hetUniversitair Medisch Cen-trum Utrecht. Hij studeerdeFarmacie (1975) in Gronin-gen en was daarna een aan-tal jaar verbonden aan devakgroep Receptuur (laterFarmaceutische Technolo-gie) waar hij o.a. betrokkenwas bij het onderwijs in deRecepteerkunde en de start

van de cursus Farmaceutische Microbiologie.In 1981 begon hij met de opleiding tot ziekenhuisapo-theker in het Academisch Ziekenhuis in Utrecht. Hij waseen aantal jaar verantwoordelijk voor een onderafdelingvan de apotheek, de Centrale Sterilisatie Afdeling. Vanaf1985 werd hij tevens de Deskundige Steriele MedischeHulpmiddelen van het ziekenhuis.Op dit moment is hij ook de Qualified Person voor deApotheek en tevens de verantwoordelijk apotheker vande Gen- en Celtherapie Faciliteit van het UMCU

16


PRODUCTIEPROCESMesenchymale Stromale Cellen (MSC) worden na toe-stemming van een donor geïsoleerd uit een deel van hetbeenmergtransplantaat. De cellen worden geadhereerdaan plastic in speciale gesloten systemen in aanwezig-heid van medium en plaatjeslysaat. In het plaatjeslysaatbevinden zich groeifactoren, die er voor zorgen dat de cellen na adherentie gaan expanderen. Het medium wordtna het adhereren van de cellen een aantal keer verversten de non-adherente cellen worden zo verwijderd. Nadatde bodem van de kweekflessen bijna vol gegroeid isworden de cellen getrypsiniseerd en in zakken geoogstom te worden uitgezet in nieuwe kweekflessen voor verdere expansie. Na passage 3 bevat het product bijnazuivere MSC’s en kunnen de cellen worden ingevrorenvoor de behandeling van patiënten. De totale duur van ditproductieproces is ruim een week.

CONTROLESDe belangrijkste controles op het eindproduct zijn de controle op steriliteit en de hoeveelheid en kwaliteit vande cellen die uiteindelijk kunnen worden toegediend. De steriliteitcontroles van het product worden uitgevoerddoor het nemen van monsters aan het begin van de bewerkingsprocedures en na de bewerkingsprocedure.Omdat een steriliteitsonderzoek van een klein deel vanhet product onvoldoende zekerheid biedt dat alle producten steriel zijn wordt veel aandacht geschonkenaan procescontroles tijdens de diverse stadia van de productie. Deze controles betreffen de ruimte, werkwijze,apparatuur en medewerkers.

CLEANROOMZo wordt de ruimte gecontroleerd door continu de druk-

verschillen te meten tussen twee aangrenzende ruimteszodat beoordeeld kan worden of de drukhiërarchie instand blijft. Verder wordt continu het aantal deeltjes in delucht gemeten. Elke 14 dagen worden via sedimentatie-platen en actieve luchtsampling het aantal en soort micro-organismen in de lucht gemeten. De reinheid vanoppervlakken van werkbladen en de gebruikte apparatuurwordt microbiologisch gemeten met contactplaten enswabs.De aseptische handelingen tijdens de productieworden gecontroleerd met behulp van sedimentatiepla-ten. In onderstaande tabel is een overzicht opgenomenvan alle soorten monitoring.

De hoeveelheid microbiologische data die zo wordt gegenereerd is omvangrijk: elke twee weken worden ruim80 monsters genomen en geanalyseerd. Doordat de uitslag van deze monsters pas na minimaal een week bekend is, zijn deze niet geschikt om het product vrij tegeven maar moeten ze worden gebruikt om te


Locatie

Monitoring van

Lucht Oppervlakken Personeel

Ruimte Cleanroom + Sluis + LAF-kast Overdruk Swab

Deeltjes Contactplaat

Micro-organismen Sedimentatieplaat

Temperatuur Relatieve vochtig-heid

Apparatuur Centrifuge + Telapparaat Swab

Koel-/vrieskast Broedstoof Contactplaat

Temperatuur

Temperatuur

Koolzuurgehalte

Werkwijze Aseptisch werken Sedimentatieplaat Bouillonsimulatie

Handschoenafdruk Kleding-procedure

Processen Reinigen/desinfecteren Contactplaat voor/na

17


beoordelen of de productiefaciliteit voldoende ‘schoon’is. Dit betekent dat elke uitslag wordt vergeleken met eenwaarschuwings- en een actielimiet (eis) en een kleurcodekrijgt: voldoet aan de eis en onder de waarschuwings-limiet, voldoet aan de eis maar boven de waar-schuwingslimiet (in de tabel weergegeven met een oranjecirkel) en voldoet niet aan de eis(in de tabel weergegevenmet een rode cirkel). Het gekleurde totaalbeeld geeft eenoverzicht van de situatie per meetpunt en per meetperi-ode. Een trend van kritische punten wordt zo gemakkelijkherkenbaar. (zie Tabel 2)

In tabel 2 zijn de resultaten van de contactplaten permeetpunt van een cleanroom weergegeven per vier weken. Het is snel herkenbaar dat het merendeel van deresultaten voldoet aan de eisen van de betreffenderuimteklasse. Op enkele meetpunten (vloeren) wordensoms overschrijdingen van de eis gemeten. Wanneer dewaarschuwings- of actielimiet wordt overschreden vindter onderzoek naar de oorzaak plaats. Hierbij wordt gekeken naar de trendanalyse van deze en andere para-meters in dezelfde ruimte, de onderhoudsdocumentatie, schoonmaakdocumentatie,omgevingswaardes(tempera-tuur/luchtvochtigheid) en de trainingsstatus van de medewerkers.

Na beëindiging van het productieproces wordt de clean-room schoongemaakt; een microbiologische validatie wordt uitgevoerd en na goedkeuring door de zieken-huisapotheker wordt de cleanroom vrijgegeven voorvolgend gebruik.

CONCLUSIE:Om de steriliteit van het eindproduct te kunnen waarbor-gen zijn controles nodig tijdens het aseptischeproducieproces. Het resultaat van deze controles moet vertrouwen bieden dat het proces goed is uitgevoerd endat het product geschikt is voor toepassing bij de patiënt. Om dit te kunnen beoordelen is naast proceskennis ookkennis van farmaceutische microbiologie noodzakelijk.


weekPlaats klasse 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

1 Werkblad LAF-kast A 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2 Binnenzijde scherm LAF-kast A 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3 Achterwand binnenzijde LAF-kast A 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0

4 Zijwand binnenzijde LAF-kast A 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

5 Deur binnenzijde bij deurklink B 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

6 Wand B 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

7 Vloer midden in ruimte B 0 0 0 0 2 0 0 0 2 0 0 4 0

8 Raam B 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

9 Vloer deuropening B 0 3 0 1 1 0 0 0 7 0 0 0 0

10 Deur koelkast bij handgreep B 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

11 Deur incubator A bij handgreep B 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12 Deur incubator B bij handgreep B 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 013 Labtafel B 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0

14 Deksel centrifuge B 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

15 Bedieningspaneel LAF-kast B 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0

16 Plafond B

17 Vloer voor overstapbank C 0 40 2 32 9 5 0 0 9 6 0 61 1

18 Overstapbank C 0 6 3 5 0 3 0 1 5 0 0 14 1

19 Vloer na overstapbank C 0 47 0 4 1 0 0 0 31 2 0 1 0

20 Kraanbediening C 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 3 1

21 Deur naar cleanroom bij deurklink C 0 0 1 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0

22 Doorvoersluisje C 6 2 0 0 1 2 1 7 2 0 0 0 1Tabel 2: Resultaten microbiologische monitoring cleanroom I (aantal kve/contactplaat)

18


Vancomycine is een glycopeptide antibioticum, dat af-gescheiden wordt door de bacterie Amycolatopsis orien-talis. Vancomycine werd in de jaren ‘50 ontdekt. Een missionaris stuurde een aardemonster uit de jungle vanBorneo naar een bevriende organisch chemicus bij defirma Eli Lilly, die de vancomycine producerende bacteriesoort identificeerde. Uit in vitro tests en dierstu-dies bleek werkzaamheid tegen grampositieve bacteriën.In het begin van het productieproces kreeg vancomycinedebijnaam ‘Mississippi Mud’, vanwege de markantebruine kleur en onzuiverheden van de intraveneuze toedieningsvorm. Deze waren vaak aanleiding voor hetoptreden van bijwerkingen als vaatirritaties, kouderillingen en huiduitslag maar ook nefro- en ototoxiciteit.Na een aantal purificatiestappen kon vancomycine, datzijn naam in die periode kreeg afgeleid van de Engelseterm ‘vanquish’, in humane klinische studies worden toegepast waar het zijn waarde heeft bewezen. Sinds dejaren 1955-1958 kwam vancomycine internationaal op demarkt. Het duurde uiteindelijk tot 1985 tot er een 92-95%zuivere vorm van vancomycine door Eli Lilly beschikbaarwerd gesteld. Rond deze periode nam het gebruik vanvancomycine ook explosief toe. Ten eerste kwam dit dooreen sterkere inzet bij de behandeling van pseudo-membraneuze colitis en ten tweede door een toenamevan MRSA en penicilline resistente S. pneumoniaeinfecties. Vancomycine is door de jaren heen een waardevol antibioticum gebleken in het arsenaal van middelen bij de behandeling van gram-positievebacteriële infecties en tot op heden niet weg te denkenuit het intramurale behandelbeleid.

STRUCTUURFORMULE VANCOMYCINE

De bactericide werking van vancomycine berust opremming van de bacteriële celwandsynthese. Daarnaastwordt de permeabiliteit van de bacteriële celmembraanaangetast en de RNA-synthese geblokkeerd. Het werkingsspectrum van vancomycine omvat alleen gram-positieve bacterien als stafylokokken, streptokokken, Clostridium spp. (w.o. difficile), Listeria monocytogenes,Bacillus anthracis en corynebacteriën. Het is niet werk-

Geneesmiddel belichtVancomycine

Prashant Nannan PandayZiekenhuisapotheker UMCG

19


zaam tegen gramnegatieve micro-organismen, Actino-myces spp., Mycobacteriaceae, schimmels en uiteraardvancomycine resistente bacteriën.

Vancomycine is in intraveneuze vorm geregistreerd voorde behandeling van ernstige stafylokokkeninfectie, bij gebleken resistentie tegen andere antibiotica (inclusief meticilline) of indien deze zijn gecontra-indiceerd doorbijvoorbeeld allergieën. Ook voor andere, door stafylokokken veroorzaakte infecties, zoals osteomyeli-tis, pneumonie, septicaemie, weke-deleninfectie en infectie bij hemodialyse is het geregistreerd. Daarnaastwordt het gebruikt bij endocarditis, die veroorzaakt wordtdoor stafylokokken, antibioticaresistente Diphteroïdes,Streptococcus viridans of (non-enterokokkale groep D)Streptococcus bovis. Gezien de belangrijke plaats vanvancomycine bij deze infecties wordt dit middel alsreservemiddel beschouwd en gereserveerd tot gebruik inde tweede lijn. In orale vorm wordt vancomycine slecht geresorbeerd. Juist daarom wordt het in deze vormgebruikt bij de behandeling van stafylokokken-

enterocolitis en behandeling met, ten gevolge van breed-spectrum-antibiotica gebruik, ontstane pseudo-membraneuze colitis door Clostridium difficile.

Gebruik van vancomycine is niet zonder nadelen. Over-gevoeligheidsreacties en vaatirritaties komen bij meerdan 10% van de patiënten voor. Koude rillingen en uitslagtijdens infusie leken, net als voorgaande genoemde bijwerkingen, gerelateerd aan de onzuiverheden vaneerdere toedienvormen van vancomycine. Toch wordendeze bijwerkingen gemeld in resp. 1-10% en 0,1-1% vande patienten. Een bekende bijwerking is het zgn. Red-mansyndrome wat wordt gekarakteriseerd door een combinatie van erytheem, pruritis, hypotensie en angio-oedeem. Deze bijwerking is een histamineachtigerespons op te snelle infusie van vancomycine. Om dit te

voorkomen is het van belang een maximale infusiesnel-heid van 10 mg/min aan te houden, met een maximaleinfuusconcentratie van 10 mg/ml (bij vochtbeperking). Hetoptreden van een andere vancomycine geassocieerde bijwerking, ototoxiciteit (0,1-1%), is controversieel. Dezemanifesteert zich in eerste instantie als een verlies vanhoge tonen, gevolgd door middel en lage tonen, waarnaeen totaal gehoorverlies optreedt. Reversibele gehoor-schade komt zelden voor. Met name in oude literatuur is

melding gemaakt van ototoxiciteit, wat wordt geweten aande onzuivere vormen van weleer en het gelijktijdig gebruikmet andere ototoxische middelen zoals de oude amino-glycosiden strepto- en kanamycine. Ototoxiciteit door vancomycine gebruik alleen, lijkt zelden voor te komen.Een andere belangrijke bijwerking is nefrotoxiciteit, watvoorkomt in 0,1-1% van de patienten. In tegenstelling toteerder genoemde bijwerkingen lijkt het optreden van nefrotoxiciteit gerelateerd aan te hoge vancomycine serumconcentraties. Nefrotoxiciteit manifesteert zich alsdestructie van glomeruli en necrose van de proximale tubulus ten gevolge van. vancomycine geïnduceerdeoxidatieve stress. Nefrotoxiciteit is gelukkig vaak reversi-bel, komt weinig voor bij monotherapie van vancomycinemaar kan worden gepotentieerd door gelijktijdig gebruikmet andere nefrotoxische medicatie als aminoglycosiden.

Vanwege een toename in vancomycinegebruik sinds dejaren 80, is ook resistentie tegen vancomycine toegenomen. De resistentie uit zich in een verminderde affiniteit van vancomycine voor de aangrijpingspunten inde bacteriële celwandsynthese. Vancomycine resistenteenterokokken (VRE) zijn deels ontstaan door oraal gebruikvan vancomycine. Bijkomend risico van VRE is dat ze deresistentie over kunnen dragen aan o.a. S.aureus via plasmiden en transposons. Hierdoor kunnen uiteindelijkvancomycine resistente stafylokokken ontstaan. Voor-koming van resistentie wordt niet alleen door terug-houdendheid in gebruik bereikt. Ook een voldoende hogevancomycine serumconcentratie is essentieel. Iedere bacterie kent een minimaal inhibitoire concentratie (MIC)voor een antibioticum. Bij vancomycine is gebleken datde serumconcentratie in het lichaam voldoende lang enhoog boven deze MIC moet zijn, om niet alleen een effectieve bactericide werking te hebben maar ook omeen voldoende hoge concentratie op de plaats van infectie te kunnen krijgen. Ter voorkomen van resistentiemoet de serumconcentratie in ieder geval boven de 10mg/L blijven. Huidig geregistreerde doseerregimesblijken in de intramurale setting vaak niet tot voldoendehoge serumconcentraties te leiden. Door het meten vanserumconcentraties op gezette momenten (veelal vlakvoor een vancomycine infusie en een uur na de infusie)kunnen deze worden vergeleken met referentiewaardendie staan voor een optimale behandeling (therapeuticdrug monitoring - TDM). De dosering kan m.b.v. de gemeten en gewenste referentiewaarden in een reken-model aangepast worden, zodat de patiënt een effectievebehandeling krijgt. TDM is daarnaast van belang om hetrisico op nefrotoxiciteit in te schatten. Indien de gemetenserumconcentratie te hoog is in vergelijking tot de referentiewaarden waarbij een effectieve maar nog nietnefrotoxische serumconcentratie geldt, kan de doseringbijgesteld worden.



Het mag dan erg koud zijn buiten, dit weerhoudt de redactiecommissie er uiteraard niet van ‘the road’ op tegaan. Verstandig als we zijn hebben we voor deze editiewederom gekozen voor een bedrijf dat zich niet ver vanons thuishonk bevindt. Op zo’n tachtig meter van dehoofdingang van het UMCG bezochten wij de vierde verdieping van het Meditechcenter aan de L.J. Zielstraweg,waar de jonge onderneming Brainlink is gevestigd. Eenbedrijf dat gespecialiseerd is in het maken van microdialyse probes. We werden hartelijk ontvangen doorde mede-eigenaar en general manager van Brainlink Kirsten Huinink. Onder het genot van een kop koffie kregen wij de gelegenheid om allerhande vragen te stellen.

Om te beginnen even een stukje geschiedenis. De basisvan het bedrijf ligt bij de vakgroep Biomonitoring en sen-soring onder leiding van Ben Westerink, één van de grond-leggers van microdialyse. Deze besloot vijf jaar geledenniet langer microdialyse probes van een extern bedrijf afte nemen, ze hadden immers zelf ook de kennis en de mogelijkheden deze te produceren en dit was simpelweggoedkoper. Brainlink werd de tak die deze productie opzich nam.

Wat is precies een microdialyse probe? Een vraag die enkelen onder ons zich ook stelden tijdens de rondlei-ding. Even een korte uitleg. Microdialyse is een techniekdie veel wordt gebruikt in pre-klinische en ook enkele kli-nische studies. De techniek omvat voornamelijk hetmeten van niet-eiwit gebonden concentraties in extracel-lulaire vloeistoffen met behulp van een kleine catheter,de probe (zie foto). De probe wordt ingebracht in de hersenen van (veelal) een proefdier, waarna microdialyseplaats kan vinden. Een probe is ongeveer een centimetergroot. Deze standaard probe is waar het bij Brainlink voor-namelijk om draaide in de eerste jaren. De laatste jaren ishet bedrijf zich meer gaan commercialiseren en heeft eennieuw soort probe ontwikkeld die onlangs op de markt isgebracht: de MetaQuant (zie foto). Brainlink is het enigebedrijf ter wereld dat de MetaQuant levert. De werking vande MetaQuant is als volgt. Zoals op de afbeelding is tezien, heeft de MetaQuant niet twee, maar drie slangetjes.Met de traditionele probe is het lastig en tijdrovend omeen recovery van 100% te verkrijgen. Dit kan alleen lukken wanneer de flow van de vloeistof zeer laag is,omdat dan de diffusie van de componenten vanuit de extracellulaire vloeistof volledig is. In de praktijk wordt dit

RC on the RoadBrainlink

Frank Meijerink

20


niet gedaan: het is zeer tijdrovend. Met deze probe moetdus altijd omgerekend worden van de gemeten concen-tratie vanuit de probe naar de werkelijke concentratie inde extracellulaire vloeistof. Deze onzekerheid heeft als gevolg dat er veel proefdieren gebruikt moeten worden.Het derde slangetje van de MetaQuant dient ervoor omextra vloeistof aan de output toe te voegen. De flow van deinput is wel zo langzaam dat er 100% recovery bereikt kan

worden, maar door toevoegen van extra vloeistof kan ersneller vloeistof uit de probe opgevangen en gemetenworden. De MetaQuant werkt dus een stuk efficiënter dande standaard microdialyse probe en het grote voordeelhiervan is dat men drie keer zo weinig proefdieren nodigheeft. De MetaQuant is op de markt sinds november 2009.Brainlink is dan ook druk bezig met de verkoop en marketing van het product.

Het draait in onze rubriek ‘RC on the road’ normaal gesproken om een rondleiding in een bedrijf dat wij hebben bezocht. De rondleiding is deze keer iets kleinschaliger uitgevallen, Brainlink opereert in principevanuit 1 ruimte, waar de productie van de standaard probes en de MetaQuant plaatsvindt. Speciaal voor onsheeft een zeer hartelijke productiemedewerkster, metacht ogen kijkend op haar handen, zelfs nog een probewillen assembleren. Een behoorlijk priegelwerk zoals wehebben kunnen waarnemen.

Wij hebben weer erg genoten van dit bezoek en willen Kirsten bedanken voor de zeer informatieve middag enwensen haar veel succes in de toekomst.


21


In november 2009 legde de Nederlandse Zorgautoriteit(NZa) voor het eerst een verplichting op aan een apotheekom in te gaan op een redelijk contractaanbod van eenzorgverzekeraar. De redelijkheid betrof in dit geval hetpreferentiebeleid zoals (onder andere) gevoerd door zorgverzekeraar Menzis en de apotheek in kwestie was deapotheek in Breskens. Feitelijk betekende de door de NZaopgelegde verplichting dat de apotheek het contractmoest ondertekenen. Het besluit riep veel en diverse reacties op. Verschillende apothekers dat met de verplichting een einde zou zijn gekomen aan de contracteervrijheid van apothekers en andere vrije beroepers in de zorg. Zo heet wordt de soep echter nietgegeten. Nog steeds mogen apothekers om bepaalde redenen een contract van een zorgverzekeraar weigerente tekenen. In dit artikel wordt uitgelegd waar het besluitwel betrekking op heeft.

ZORGSTELSEL

Om het besluit van de NZa te begrijpen, is allereerst inzicht in het nieuwe zorgstelsel nodig. Het zorgstelsel datdrie jaar geleden is ingevoerd, gaat uit van ‘vraagsturing’.Waar mogelijk wordt gereguleerde marktwerking ingevoerd. Het idee achter deze (gereguleerde) marktwerking in de zorg is dat waar vraag en aanbod goedop elkaar zijn afgestemd, er een zo goed mogelijk productwordt geleverd tegen een redelijke prijs. Dit laatste is weernodig omdat de zorg de laatste jaren steeds duurder isgeworden en ook in de toekomst iedere Nederlander toegang moet hebben tot kwalitatief goede en betaalbarezorg. Het nieuwe stelsel brengt met zich mee dat de diverse marktpartijen, waaronder ook apothekers zich,kort gezegd, meer zullen moeten gaan richten op de zorgvraag van de consument.

De zorg wordt gekenmerkt door drie ‘markten’ (de zoge-heten zorgdriehoek). Op die markten ontmoeten de belangrijkste spelers in de zorgwereld elkaar. Op de zorgverleningmarkt komen de zorgaanbieder en de zorgvrager elkaar tegen. De zorgverzekeringsmarkt brengtde (potentiële) zorgvrager die een verzekering kooptsamen met de verzekeraar. En op de zorginkoopmarktkoopt de verzekeraar de zorg voor zijn verzekerden in bijde zorgaanbieder.De overheid heeft de zorgverzekeraar in het nieuwe stelsel een belangrijke rol gegeven. Deze moet voor zijnverzekerden die een naturapolis hebben bij zorgaanbieders de beste zorg inkopen tegen een liefst zolaag mogelijke prijs. Verzekeraars zijn alleen geneigd ditte doen, als zij daartoe daadwerkelijk geprikkeld worden.

Doordat het systeem verzekeraars met elkaar laat concurreren om de gunst van de verzekerde, ontstaan dieprikkels. Immers, de verzekerde zal naar díe verzekeraargaan die een polis tegen een relatief lage premie aanbiedten daar kwalitatief goede zorg voor levert. Als de verzekeraar te duur is en/of bij zijn inkoop niet voldoendeop kwaliteit let, zal hem dat verzekerden kosten. Het isdus te verwachten dat een zorgverzekeraar ‘kritisch’ en‘selectief’ zorg inkoopt bij zorgaanbieders.

Als zorgverzekeraars willen inkopen op basis van eencombinatie van prijs en kwaliteit, zal informatie hieroverook inzichtelijk moeten zijn. En daar ligt een taak en mogelijkheid voor de zorgaanbieder, in dit geval de apotheker. Deze zal zijn toegevoegde waarde ten opzichtevan andere apothekers duidelijk moeten maken. Hij zalde zorgverzekeraar moeten overtuigen dat hij waar voorzijn geld krijgt als deze bij hem de zorg inkoopt. Om er alsapothekers zeker van te zijn dat je voldoende klanten hebtom zorg aan te leveren, is immers een contract met een(aantal) zorgverzekeraar(s) handig. Zo krijgen verzeker-den die een polis hebben bij deze zorgverzekeraar(s), dezorg die de apotheker levert (helemaal) vergoed. Boven-dien kunnen er tussen de zorgverzekeraar en de apothe-ker afspraken worden gemaakt over de vergoeding van‘extra’ kwaliteit of innovatieve vormen van zorg. Een zorg-verzekeraar kan ook zijn verzekerden gericht naar een

ActueelDe consument: de zorg van de NZa

Martijn van Eckeveld

22

Martijn van Eckeveld is werkzaam bij de Ne-derlandse Zorgautoriteit. De inhoud van dit artikelstrekt niet verder dan hetgeen als openbaar mag worden verondersteld. De NZa heeft een openbare versie van het besluit inzake de verplichting aan eenapotheek om in te gaan op een redelijk contractaanbodvan een zorgverzekeraar, gepubliceerd op haar website(www.nza.nl). Ten aanzien van de uitleg van het besluitwordt opgemerkt dat dit besluit voor bezwaar en beroepvatbaar is.


bepaalde apotheek sturen.

En dan de consument, patiënt of verzekerde. Als boven-staande goed werkt, krijgt de consument kwalitatiefgoede zorg (misschien wel de beste) tegen een zo efficiëntmogelijke prijs. En daar draait het uiteindelijk allemaalom. De consument ziet het werk van de zorgverzekeraardus terug in de premie van zijn zorgverzekering en dekwaliteit van de zorg.

Het veranderen van een zorgstelsel en het invoeren vangereguleerde marktwerking op markten waar dat in hetvoordeel van de consument werkt, gaat niet vanzelf. Omdat proces te beoordelen, te begeleiden en te monitorenis de NZa met de komst van het nieuwe stelsel in het levengeroepen. De NZa reguleert de bestaande markten, steltbijvoorbeeld de prestaties en de bijbehorende tarievenvast op die markten. Maar ze is daarnaast ook markt-meester en toezichthouder. Als marktmeester ziet de NZaerop toe dat alle marktpartijen (zorgverzekeraar, apothe-ker en consument) hun rol (kunnen) vervullen. Als toe-zichthouder kijkt de NZa of marktpartijen hun rol ookvervullen binnen de kaders van de wet, zodat de toegan-kelijkheid, betaalbaarheid en/of kwaliteit van de zorg nietin gevaar is of kan komen. Verwacht de NZa negatieve, on-wenselijke gevolgen voor de consument, dan kan zij in-grijpen. Overigens is hierbij ook van belang dat deInspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) toezicht houdtop de kwaliteit van de geleverde zorg in Nederland.

De NZa heeft een aantal instrumenten waarmee zij kaningrijpen. Eén daarvan is het instrument van aanmerke-

lijke marktmacht (zie de Wet Marktordening Gezond-heidszorg, artikelen 47 tot en met 49). Hieronder wordtuitgelegd wat dit inhoudt en waarom de NZa dit heeft ingezet in het geval van de apotheek in Breskens.

AANMERKELIJKE MARKTMACHT (AMM)

De zorgverzekeraar heeft van de wetgever de taak vankritische zorginkoper gekregen. Dat houdt in dat er ook selectief ingekocht mag worden. Preferentiebeleid in defarmaciesector is één van de middelen van selectieve inkoop die een zorgverzekeraar kan gebruiken. In het besluit over de apotheek in Breskens ging het om diévorm van preferentiebeleid waarbij de verzekeraar uitsluitend het middel met de laagste prijs van een categorie middelen met dezelfde werkzame stof vergoedtaan zijn verzekerden.

De apotheker weigerde met deze vorm van selectief inko-pen in te stemmen en tekende hij om die reden geen overeenkomst met onder meer Menzis. Omdat de apotheek de enige was in een straal van 11 kilometer, washet voor de zorgverzekeraar daardoor niet mogelijk om indie regio het preferentiebeleid uit te voeren. En kon hijzijn rol als kritische zorginkoper niet uitvoeren.

Om met het eerste te beginnen, zorgverzekeraars moetenvoor elke verzekerde de wettelijke zorgplicht nakomen endus de polisaanspraken waar kunnen maken. Dat bete-kent in dit geval bijvoorbeeld dat een verzekerde in dieregio de medicijnen die hij medisch gezien nodig heeft en


Consument

Zorgaanbieder Zorgverzekeraar

Zorgverleningsmarkt

Zorginkoopmarkt

Zorginkoopmarkt

Zorgverzekeringsmarkt

23


door zijn verzekeraar vergoed krijgt binnen een redelijketermijn en/of afstand moet verkrijgen. In dit geval was datvolgens de NZa niet mogelijk omdat de apotheek in Breskens de enige in de buurt was. Er was - kort gezegd -geen alternatief. De NZa is van mening dat in deze situatie sprake is van (een redelijk vermoeden van) aanmerkelijke marktmacht (AMM). AMM wil dus zeggendat een zorgaanbieder (of een zorgverzekeraar) zoveelmacht heeft in de markt, dat hij zich onafhankelijk vanconcurrenten of de wens van consumenten kan gedragen.

Daarmee komen we meteen bij het tweede punt: is het redelijk dat een verzekeraar van een apotheek uitvoeringvraagt van het preferentiebeleid? Zoals gezegd, bekijkt deNZa deze vraag vanuit het consumentenbelang. Het preferentiebeleid zoals dat hier omschreven is, heeft ervoor gezorgd dat er forse betaalbaarheidvoordelen totstand zijn gekomen die niet op een andere manier zijn tebehalen. Dat komt voornamelijk door de concurrentie diedaarmee gerealiseerd wordt tussen farmaceutische fabrikanten en het feit dat het aannemelijk is dat de voordelen via de zorgverzekeraar doorgegeven wordenaan de consument. Het doel van de NZa is om (opko-mende) concurrentie die leidt tot voordelen voor de consument, niet alleen te beschermen maar zelfs te stimuleren. Aangezien de apotheek in Breskens de enigeapotheek in zijn regio is die uitvoering kon geven aan hetpreferentiebeleid, en het preferentiebeleid duidelijk positieve gevolgen heeft voor het consumentenbelang betaalbaarheid, vond de NZa het redelijk dat een verze-keraar deze apotheek vroeg het preferentiebeleid uit tevoeren.

Apotheken hoeven niet onder alle omstandigheden akkoord te gaan met deze vorm van het preferentiebeleid.Hier ging het erom dat de zorgverzekeraar selectief zorgmoet kunnen inkopen voor de consument en daarvoorvan deze apotheek afhankelijk was. Voor de zorgverzeke-raar geldt dat hij aan zijn zorgplicht moet kunnen voldoen.Dit betekent dat hij is staat moet zijn voldoende kwalita-tief goede zorg in te kopen voor zijn verzekerden. Als datniet kan, omdat de aanbieder in kwestie aanmerkelijkemarktmacht heeft en een redelijk verzoek weigert, dankan de NZa een verplichting opleggen om wel aan het redelijke verzoek tegemoet te komen.

Het door de NZa genomen ‘spoedbesluit’ is opgelegd naeen eerste inschatting van de situatie en loopt vooruit ophet normale onderzoek dat nodig is voor een dergelijk besluit tot het opleggen van de verplichting aan de apotheker. Omdat het normale onderzoek al snel lang kanduren en er vóór 2010 duidelijkheid moest zijn vanwegede lopende contractonderhandelingen, heeft de NZa demogelijkheid om de verplichting al vooruitlopend op hetnormale onderzoek op te leggen. Daarmee wil de NZa ookaan andere apotheken duidelijk maken wat van hen verwacht wordt. Het besluit op zichzelf geldt overigens alleen voor deze apotheek.

VERVOLG

De NZa is op dit moment bezig met het normale AMM-on-derzoek gericht op deze apotheek. Daarnaast beoordeeltde NZa ook andere klachten die hiermee verband houden.Op grond van sommige van deze klachten heeft de NZaonlangs ook aangekondigd om een ‘richtsnoer contracte-ren’ op te stellen. In dit richtsnoer zal de NZa de spelregelsen ook een aantal ‘good contracting practices’ in overlegmet veldpartijen benoemen. Het is bedoeld om voor zorg-verzekeraars en vrije beroepsbeoefenaren (zoals de apo-thekers) aan te geven op welke wijze partijen met elkaarom zouden moeten gaan in de contractonderhandelin-gen. Tot slot is de NZa ook op andere vlakken aan de slagvoor de farmaceutische sector. Zo heeft zij onlangs het tarief voor farmaceutische zorg voor 2010 vast gesteld enis zij druk bezig om samen met het veld nieuwe presta-tiebeschrijvingen vast te stellen. Deze prestaties moeteneen aantal vormen van zorg beschrijven waarover in detoekomst, als de prijzen voor farmaceutische zorg wordenvrijgegeven, kan worden onderhandeld tussen apothe-kers en zorgverzekeraars. De NZa adviseerde eerder aande Minister van VWS om de prijzen van farmaceutischezorg vrij te geven per 1 januari 2011. De Minister besluituiteindelijk en zal bij het opvolgen van het advies hierover de NZa nog een formele aanwijzing om de daarvoor noodzakelijke aanpassingen door te voeren. In2010 monitort de NZa ook de ontwikkelingen op de farmaceutische markt nauwkeurig om te zien hoe partijenomgaan met hun nieuwe rol en concludeert de NZa of partijen klaar zijn voor gereguleerde marktwerking.

CONCLUSIE

Het besluit dat de NZa heeft genomen, staat terecht in debelangstelling. Het is immers een onderdeel van een veelbreder beleid van verandering waarin alle kenmerken vandeze sector en de rollen van partijen in de zorgdriehoekworden meegenomen. Verzekeraars moeten daarin demogelijkheid hebben om kritisch en selectief zorg tekopen voor hun verzekerden. Apothekers moeten zichkunnen onderscheiden van elkaar in kwaliteit en prijs enzodoende de gunst van de verzekeraars en consumentenzien te winnen. Het besluit was nodig om dit een stapjedichter bij te brengen. Idealiter hebben zowel zorgverze-keraars als apothekers aandacht voor zowel de prijs alsde kwaliteit van de zorg. Het voordeel komt dan terechtbij degene waar dit allemaal voor gedaan wordt: de consument.


24

25


Promotie: G.S. Zijlstra, 11 december 2009, 13.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Dry powder inhalation of biopharmaceuticals. From formulation to proof-of-concept Promotor(s): prof.dr. H.W. Frijlink Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Therapeutische eiwitten geschikt gemaakt als poeder voor inhalatie

Gerrit Zijlstra toonde met zijn onderzoek aan dat therapeutisch actieve peptiden en eiwitten met de juiste formulerings-strategie succesvol als poeder voor inhalatie kunnen worden ontwikkeld. Dit betekent dat er voor deze klasse van genees-middelen, die van nature veelal als oplossingen worden toegediend, nieuwe toedieningsvormen toegepast kunnen worden.

De voordelen van poederinhalatie zijn onder meer een veel kortere toedieningstijd, groter gebruiksgemak, verbeterde houdbaarheid, het niet gekoeld hoeven te bewaren van de producten en de veel betere penetratie van het geneesmiddel inde long. Bovendien bleek uit een farmaco-economische analyse voor rhDNase dat deze voordelen tot 40% lagere kosten zouden kunnen leiden in vergelijking tot het vernevelen van een geneesmiddelbevattende vloeistof.

Ook onderzocht Zijlstra het toedienen van poeders voor inhalatie aan kleine proefdieren, wat een belangrijke bijdrage levert aan het preklinisch testen van zulke formuleringen. Zo ontwikkelde hij een methode om kleine proefdieren niet-invasief een aerosol te kunnen laten inhaleren. Hiermee wordt vergelijkend onderzoek van het aerosolgedrag van verschillende formuleringen en inhalatoren in een vroegtijdig stadium mogelijk.

Als laatste onderzocht Zijlstra een innovatieve manier van biofarmaceutisch interveniëren waarbij de complexe formuleringvan het eiwit kon worden vermeden door een substraat toe te dienen en daarmee het eiwit (een enzym) door het lichaamzelf te laten produceren. De mogelijkheid eiwitten als poeder voor inhalatie toe te dienen kan daarom leiden tot een heelscala aan nieuwe behandelmogelijkheden waar zowel de patiënt als de maatschappij van kunnen profiteren.

Gerrit Zijlstra (Bolsward, 1974) studeerde technische farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek deed bij de afdeling Farmaceutische technologie en biofarmacie van het Groningen University Institutefor Drug Exploration (GUIDE). Inmiddels werkt hij bij Novartis Pharma (NL) als medical scientific liaison.

Oratie: mw. prof.dr. M. Schmidt, 08 december 2009, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenTitel: Moleculaire farmacologie - op weg naar rationele geneesmiddelenLeeropdracht: Moleculaire farmacologieFaculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Moleculaire farmacologie - op weg naar rationele geneesmiddelen

Miljoenen mensen lijden wereldwijd aan de chronische aandoeningen Alzheimer en COPD wat verregaande sociale en economische gevolgen heeft. COPD is een obstructieve longziekte die zich vaak op latere leeftijd manifesteert en gekarakteriseerd wordt door een progressieve en grotendeels niet-omkeerbare afname van de longfunctie. Het ontstaan ende progressie van Alzheimer zijn ook gecorreleerd met ouderdom, en Alzheimer begint in onze snel verouderende maatschappij een groot gezondheidsprobleem te vormen. Bij het Groningen Instituut voor Astma en COPD, kortweg GRIAC,en bij het Groningen Instituut voor Healthy Ageing behoren beide ziekten tot de speerpunten van onderzoek.

De genoemde ziekten zijn geassocieerd met ontspoorde fysiologische regulatieprocessen en een beter inzicht in de moleculaire en cellulaire processen die hieraan ten grondslag liggen is dringend gewenst. Recent onderzoek in Schmidt'slaboratorium toont aan dat de activering van het cellulaire eiwit Epac door een analoog van cyclisch AMP bij muizen tot eenverbetering van leerprocessen en geheugen leidt. Wij praten hier over het eerste stofje überhaupt dat in staat is om specifiek memory retrieval te verbeteren. Anders geformuleerd: we zijn misschien op weg naar de eerste pil tegen vergeetachtigheid!

Promovendi

FWN

26


Recent onderzoek toont aan dat Epac ook op verschillende manieren ontsteking en structurele veranderingen kan tegengaandie als oorzaak van COPD worden beschouwd. Kortom, de Moleculaire Farmacologie kan worden gezien als een pijler vaneen fundament waarop nieuwe onderzoeksgebouwen opgericht kunnen worden, zoals het European Research Institute onthe Biology of Ageing, die bijdragen aan de verbetering van de rationele farmacotherapie.

Promotie: A.A. Khan, 18 december 2009, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Regulation of metabolizing enzymes and transporters for drugs and bile salts. A study with precision-cut slices Promotor(s): prof.dr. G.M.M. Groothuis Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Geneesmiddelenonderzoek met weefselplakje van lever en dunne darm

Ansar Khan beschrijft in zijn proefschrift de inductie en repressie van metaboliserende enzymen en transportsystemen, diebetrokken zijn bij de detoxificatie en het transport en metabolisme van geneesmiddelen en galzouten in lever en dunnedarm van mens en rat. Hij deed dit met behulp van precies gesneden weefselplakjes als in vitro modelsysteem.

Voor de farmacologische en toxicologische evaluatie van nieuwe geneesmiddelen worden zowel tijdens de vroege als latefase van de ontwikkeling vele proefdierstudies gedaan. Om voorspellingen te doen over de verwerking van geneesmiddelen in het lichaam, over hun toxiciteit en over geneesmiddelinteracties zijn gegevens nodig over het transportvan geneesmiddelen over membranen en over het metabolisme ervan. Juist voor deze gegevens zijn voorspellingen gebaseerd op dierproeven vaak onbetrouwbaar omdat er grote verschillen zijn tussen diersoorten in de expressie van de metaboliserende enzymen en de transporters en de regulatie daarvan door nucleaire receptoren. Gegevens over deze regulatie kunnen worden verkregen uit dieproeven in vivo maar daarbij is het lastig onderscheid te maken tussen directe enindirecte effecten van geneesmiddelen. Bovendien zijn die gegevens moeilijk te verkrijgen bij de mens. Daarom zijn er in vitromethoden nodig om de directe effecten te meten. Hele dunne weefselplakjes, waarin alle celtypen van een orgaan aanwezig zijn in de oorspronkelijke samenhang, zijn een bij uitstek geschikt in vitro model om de directe effecten van geneesmiddelen op de gen-expressie te meten. Deze weefselplakjes kunnen worden gemaakt uit proefdieren en uit menselijke organen. Hierdoor wordt het mogelijk verschillen te bestuderen tussen de soorten. Een bijkomend voordeel isdat bij het gebruik van dit modelsysteem veel minder proefdieren nodig zijn.

Het onderzoek van Khan was vooral gericht op de effecten van de vitamine D liganden, calcitriol (1,25(OH)2D3) en lithocholic acid (LCA) op de regulatie door de vitamine D receptor (VDR) in de lever en darm van mens en rat. Verder bestudeerde hij het effect van specifieke liganden voor de farnesoid receptor (FXR), pregnaan X receptor (PXR) en deglucocorticoid receptor (GR). De gevonden soortspecifieke en orgaanspecifieke verschillen in regulatie van enzymen entransporters, betrokken bij het metabolisme van geneesmiddelen, worden in zijn proefschrift besproken.

Ansar Ali Khan (India, 1974) studeerde medische biochemie aan de Pondicherry University in zijn geboorteland. Zijn promotieonderzoek deed hij aan de Rijksuniversiteit Groningen bij de vakgroep Pharmacokinetics, toxicology and targeting, onderdeel van de onderzoeksschool GUIDE. Vanaf januari 2010 zal hij werkzaam zijn bij de afdeling Drug metabolism and pharmacokinetics van Orchid pharmaceutical in India.

Promotie: mw. S.G. Schorr, 08 januari 2010, 14.45 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Drug safety in patients with psychotic disorders Promotor(s): prof.dr. J.R.B.J. Brouwers Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Antipsychoticum met een lagere kans op gewichtstoename biedt kansen

Susanne Schorr deed onderzoek naar de medicatieveiligheid bij psychotische aandoeningen. Aanleiding was dat het voorschrijven van medicatie in de praktijk vaak niet op rationeel voorschrijfgedrag gebaseerd lijkt te zijn. Ook bleek dat veelpatiënten aan lichamelijke aandoeningen lijden. Deze mensen vertonen vaak symptomen die bekende bijwerkingen zijn vande voorgeschreven medicijnen.

In het proefschrift wordt met name gekeken naar bijwerkingen die cardiovasculaire en metabole risico's met zich meebrengen. Onderzocht werd een Nederlandse groep patiënten met psychotische aandoeningen, waarin het zogenaamdemetabool-syndroom (dikker worden door de medicijnen) ongeveer even vaak voorkwam als in andere Europeese landen. Eenbehandeloptie is het aanpassen van de medicatie. Het voorschrijven van een antipsychoticum met een lagere kans op gewichtstoename, leidde bij bepaalde patienten tot significante gewichtsreductie. De promovenda pleit ervoor de voor- ennadelen van verschillende behandelopties verder te onderzoeken, zodat een effectief preventieprogramma kan worden

FFaaccuullttaaiirr

27


opgezet. Ook zou de methodologie voor het inschatten van het cardiovasculaire risico moeten worden verbeterd. Het onderzoek laat zien, dat artsen de cardiovasculaire risico's in deze populatie niet uit het oog mogen verliezen.

Susanne Schorr (Duitsland, 1979) studeerde aan de universiteit van Regensburg. Het onderzoek werd uitgevoerd bij de afdeling Pharmacotherapy and Pharmaceutical Care van de RUG. Na afronding van het onderzoek is Schorr bij het Duitse instituut voor medische documentatie en informatie (DIMDI Keulen) gaan werken aan een project dat het opzetten van eencentraal informatiesysteem voor geneesmiddelen beoogt.

Promotie: mw. F.L. Laksmana, 15 januari 2010, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Functional encapsulation of small particles. Quantification and control of the morphology of the coating layersPromotor(s): prof.dr.ir. K. van der Voort Maarschalk Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Functionele encapsulatie van kleine deeltjes Door het toepassen van zogenaamde functionele encapsulatie kunnen farmaceutische producten effectiever, eenvoudigertoe te dienen en stabieler worden. Fesia Laksmana ontwikkelde een nieuwe beeldanalysemethode die het kwantificeren vande morfologie, bijvoorbeeld de dichtheidsverdeling en de poriestructuur van de coatinglagen, vergemakkelijkt. Deze kwantificering maakt het overbodig om de afstelling van de coatingformulatie en de procesparameters via empirische wegaan te passen.

Verder onderzocht zij de procesparameters (van het gefluidiceerde bedcoatingsproces) die de coatingsmorfologie beïnvloeden en beschreef de procesomgeving die nodig is om de beste coatingkwaliteit te verkrijgen. Bij het down-scalennaar deeltje-druppelniveau vond zij dat de controle van de druppeldepositie en het drogingsproces cruciaal zijn voor het verkrijgen van de gewenste coatingmorfologie. Niet alleen de bulkporositeit maar ook de locatie van de porie is bepalendvoor de transporteigenschappen van de coatingfilm. De mogelijkheden om ook de ruimtelijke verdeling van de poriën in decoatingfilm te sturen werd door Laksmana aangetoond. Zij verhinderde daartoe dat de druppel al opdroogde voordat dezegedeponeerd werd en zorgde tegelijkertijd voor voldoende coatingstijd/laagjescycli. Ook de interacties tussen de coatingfilms en componenten in de omgeving, bijvoorbeeld vocht, zuurstof en hun effect op de coatingtransport-eigenschappen bestudeerde Laksmana. Volgens haar bevindingen zorgen correlaties die de relatie tussen de coatingtransporteigenschappen en de veranderingen van coatingseigenschappen als interne stress en het vrije-volume bijverschillende vochtgehaltes kwantificeren, voor een betere screening van de coatingformulaties.

Fesia Laksmana (Indonesië, 1979) studeerde technische scheikunde aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar zij haar promotieonderzoek uitvoerde bij de afdeling Biopharmacy and Pharmaceutical Technology en daarnaast bij de farmaceutische afdeling van Schering-Plough in Oss. Inmiddels doet zij onderzoek bij Corus, in de Ferrous Material Group.

FFaaccuullttaaiirr

JE LOOPBAAN START MET HETMEDISCH STUDENTEN PAKKETVolg je een medische studie? Dan weet jij als geen ander dat jouw opleiding langer duurt dan de meeste andere. Je bankzaken regel je dus liever in één keer goed, zodat je er tijdens je studie geen omkijken naar hebt. Voor jou is er daarom het ABN AMRO Medisch Studenten Pakket; speciaal voor studenten genees kunde, tandheelkunde, diergeneeskunde en

farmacie. Ook een Medisch Studenten Pakket afsluiten? Je regelt het snel bij een ABN AMRO vestiging bij jou in de buurt. Of bij een van de medische faculteitsshops in de studenten-steden. Vraag onze adviseurs om meer informatie of kijk op www.abnamro.nl/medischestudent

MEDISCH STUDENTEN KIEZEN VOOR ABN AMRO

29


Evaluatie cursussen 2008 – 2009 (vervolg)

Pathologie juni 2009De studenten zijn positief over de inhoud van de cursus. Het gebruikte boek wordt echter niet goed beoordeeld. Verder iser vooral kritiek op het tentamen; de gedetailleerdheid van de vragen en de soms onduidelijke formulering van vragen verdienen vooral aandacht (brief 2).

Practicum Complex organisme 2008 – 2009De cursus is heel goed geëvalueerd. Er is een verdere verbetering zichtbaar ten opzichte van vorig jaar. Beide practica worden nu als positief ervaren. Wellicht kan gekozen worden voor een “digitale” klapper, waarvoor studenten zich voor eengeprinte versie kunnen intekenen in progress (brief 1).

Farmaceutische Analyse A 2008 – 2009 In deze cursus is voornamelijk kritiek op de hoor- en de werkcolleges. De studenten vonden de begeleiding tijdens de werkcolleges niet voldoende. Het overgrote deel van de studenten vond de cursus zwaarder dan andere cursussen. De opzetvan de cursus wordt wel goed bevonden (brief 2 + aandacht voor werkcolleges).

Evaluatie cursussen 2009 – 2010

Farmaco-Epidemiologie in de praktijk 2009 - 2010De cursus wordt positief beoordeeld er zijn twee aandachtspunten; zelf leren werken met de IADB database en minder presentaties in twee weken tijd (brief 1).

Farmaco-economie 2009 -2010Cursus werd goed geëvalueerd wel dient er opgemerkt te worden dat de respons erg laag was (5-29) (brief 1).

Gedrag en Communicatie september 2009 Studenten hebben een positieve waardering voor het vak. Er is wel kritiek op de gebruikte boeken/dictaten en de informatiedie (niet) op Nestor geplaatst is (brief 2).

Evaluaties

JE LOOPBAAN START MET HETMEDISCH STUDENTEN PAKKETVolg je een medische studie? Dan weet jij als geen ander dat jouw opleiding langer duurt dan de meeste andere. Je bankzaken regel je dus liever in één keer goed, zodat je er tijdens je studie geen omkijken naar hebt. Voor jou is er daarom het ABN AMRO Medisch Studenten Pakket; speciaal voor studenten genees kunde, tandheelkunde, diergeneeskunde en

farmacie. Ook een Medisch Studenten Pakket afsluiten? Je regelt het snel bij een ABN AMRO vestiging bij jou in de buurt. Of bij een van de medische faculteitsshops in de studenten-steden. Vraag onze adviseurs om meer informatie of kijk op www.abnamro.nl/medischestudent

MEDISCH STUDENTEN KIEZEN VOOR ABN AMRO

30


Mijn naam is Yael Benjamins en ik ben sinds april 2009werkzaam bij de masteropleiding Farmacie als stage-coördinator. In dit artikel zal ik iets vertellen over mijn achtergrond en over mijn werkzaamheden.

ACHTERGRONDIk heb Farmacie in Groningen gestudeerd van 1990-1998(dat kon toen nog!). Naarmate de opleiding vorderdemerkte ik dat ik meer affiniteit had met het onderwijs danmet de apotheek. Zo werkte ik aan het eind van de opleiding al als studieadviseur bij het Bureau Onderwijsvan Farmacie. Hier hield ik mij bezig met het begeleidenvan studenten die om wat voor reden dan ook obstakelstegenkwamen waardoor de voortgang van hun studiewerd belemmerd. Daarnaast maakte ik elk jaar het collegerooster. In 2002 heb ik de overstap gemaakt naarde opleiding tot apothekersassistent aan het Alfacollegein Hoogeveen. Ik was werkzaam bij de deeltijdopleidingen kwam vooral in aanraking met volwassenen die op latere leeftijd de keuze maakten voor het vak van apothekersassistent, een heel gemotiveerde groep. Aanvankelijk gaf ik les (recepteren, geneesmiddelen-kennis en balietraining) en begeleidde ik de studenten tijdens hun opleiding. Later stond ik steeds minder voorde klas en hield ik mij meer bezig met stagecoördinatieen stagebegeleiding. Ik heb aan de wieg gestaan bij deontwikkeling en invoering van het competentiegericht onderwijs, op school maar ook tijdens de stages in deapotheek. Vorig jaar vond ik het tijd voor een nieuwe uitdaging waarbij ik de ervaring, opgedaan bij het Alfacollege, goed zou kunnen gebruiken. En zo ben ik hierweer terecht gekomen.

STAGECOÖRDINATIEIn het eerste jaar van de masteropleiding maak ik voor heteerst kennis met de studenten die de managementstagegaan doen. Ik houd mij bezig met het koppelen van studenten aan stageplaatsen. Er is een beperkt aantalapotheken waar je terecht kunt voor deze stage, en hetkan dan ook zijn dat je een eind moet reizen. Maar je komtwel bij een goed gemotiveerde stageverlener terecht!In het laatste jaar zie ik de studenten weer terug: eerstdoen ze stage in een openbare apotheek, daarna in eenziekenhuisapotheek en ze eindigen met een onderzoeks-stage die zowel in een openbare als in een ziekenhuis-apotheek kan plaats vinden. De eerste twee stages regel ik, de laatste stage wordt gecoördineerd door mijn collega, Niesko Pras. Bij deopenbare en de ziekenhuisstage kun je een keuze aangeven waar je het liefst geplaatst wilt worden. Ik gadaar dan mee aan de gang en probeer zoveel mogelijk aande wensen te voldoen. Dit lukt helaas niet altijd. Sommigestudenten willen graag stage lopen buiten de regio en danben ik afhankelijk van het aanbod aan stageplaatsen bijde opleiding Farmacie in Utrecht. Als het echt niet lukt danvind ik meestal in overleg met de student een geschikt alternatief. Tenslotte houd ik mij bezig met het organiseren van de stageterugkomdagen. Tijdens dezeonderwijsdagen worden thema’s aangeboden die gerichtzijn op de beroepspraktijk en op de arbeidsmarkt.Mocht je vragen hebben over de stages, of gewoon eenswillen kennis maken, dan ben je welkom op maandag,dinsdagochtend of donderdag in kamer 3214-431. Een afspraak maken is vaak handig: Tel. 050-3633162 of via de mail: [email protected]

Mede mogelijk gemaakt door...

Yael BenjaminsStagecoördinator

31


In juli zijn wij, Laurien Tijink en Nicole Tijans, met ons onderzoek gestart in het Medisch spectrum Twente te Enschede. Via professor Brouwers kregen we te horen dater in Enschede twee onderzoeksplekken beschikbaarwaren om ziekenhuisapotheker in opleiding Meta deHoogh te helpen met haar opleidingsonderzoek. Het onderzoek is opgezet door de afdeling Reumatologieen de ziekenhuisapotheek en gaat over de interactietussen NSAID’s en acetylsalicylzuur. Het blijkt dat reumapatiënten een bijna drie keer hogerekans hebben op hart- en vaatziekten. Hierdoor gebruikendeze patiënten vaak acetylsalicylzuur en NSAID's tegelijkertijd. Uit onderzoek is gebleken dat er sprake kanzijn van een interactie; het NSAID kan een remmend effect geven op het cardioprotectieve effect van acetylsalicylzuur.

Acetylsalicylzuur bindt irreversibel in het COX-1 enzym opeen bloedplaatje waardoor het de ‘active site’ voor arachidonzuur bezet houdt. Arachidonzuur kan hierdoorniet worden omgezet in Tromboxaan A2 (TxA2) en dezespeelt een rol in bloedplaatjesactivatie en -aggregatie.Bloedplaatjes hebben geen kern en kunnen daardoorgeen nieuwe COX-1 enzymen tot expressie brengen. Een

bloedplaatje is dus voor zijn gehele levensduur (7-10dagen) geremd. NSAID's binden ook in het COX-1 enzym, maar zij bindenreversibel. Als een NSAID tegelijkertijd in het plasma aanwezig is met acetylsalicylzuur kan het NSAID voorkomen dat acetylsalicylzuur kan binden. Nadat de plasmaspiegel van het NSAID gedaald is, is acetylsalicylzuur al geëlimineerd. Omdat NSAID’s reversibel binden kan COX-1 zich weer herstellen en kanarachidonzuur binden met als gevolg dat TxA2 weer gevormd kan worden. Er is dan dus geen permanente rem-ming van de bloedplaatjesactivatie en –aggregatie.

In dit onderzoek zal gekeken worden naar de interactietussen de NSAID's naproxen, ibuprofen, meloxicam enetoricoxib met 80 mg acetylsalicylzuur. Dit wordt vergeleken met placebo in combinatie 80 mg acetylsalicylzuur.

Om deze interactie te kunnen onderzoeken hebben we 30gezonde proefpersonen nodig. Bij deze personen wordteerst bloed afgenomen om te kijken of zij voldoen aan deinclusiecriteria, er mag bijvoorbeeld geen sprake zijn vananemie, nier- en leverinsufficiëntie. Er worden na inclusie

Onderzoek belicht

Laurien Tijink en Nicole Tijans

32


Figuur 1.

15 personen gerandomiseerd ingedeeld in de naproxenen ibuprofen groep en 15 personen in de meloxicam enetoricoxib groep. Een proefpersoon ondergaat dan driekeer over een cyclus van drie dagen. In figuur 1 is de procedure die een proefpersoon volgt weergegeven. Opdag 1 wordt om ongeveer 8.00 uur een bloedafname gedaan en wordt de eerste dosis NSAID (ibuprofen, naproxen, meloxicam of etoricoxib) of placebo ingenomen. Vervolgens zal om 20.00 uur nogmaals eendosis van het NSAID of placebo worden ingenomen. Opdag 2 wordt om 8.00 uur weer een bloedafname gedaan,deze bloedafname laat het effect van het NSAID op detrombocytenaggregatie zien. Na de bloedafname wordtde 3e dosis NSAID of placebo ingenomen. Omdat verwacht wordt dat het NSAID na twee uur een volledigeblokkade van het COX-1 enzym heeft gegeven wordt danacetylsalicylzuur ingenomen. Op de derde dag wordt nogmaals bloed afgenomen, 22 uur na de acetylsalicylzuur dosis. Analyse van dit bloed geeft weerwat het remmende effect is van het NSAID op acetylsalicylzuur. Een dergelijke cyclus zal dan nog tweemaal herhaald worden. Ieder proefpersoon slikt dus tweecycli een NSAID en één cyclus een placebo. Wij hebben de afgelopen maanden gezonde vrijwilligersgeworven onder het ziekenhuispersoneel. Dit bleek heelerg lastig te zijn en daardoor zijn wij alleen met de 1egroep (ibuprofen en naproxen) van 15 proefpersonen gestart.

Het bloedprikken en verder uitvoerende praktische werk-zaamheden doen wij allemaal zelf. Voor het leren bloedprikken hebben we enkele ochtenden meegelopenop het afnamelab van het ziekenhuis en daarna hebbenwe het certificaat voor het bloedprikken in ontvangstmogen nemen. In het laboratorium doen we zelf de bloedanalyses met behulp van de Platelet Function Analyzer (PFA-100). Met de PFA-100 meten we de Closure

Time; dit is de tijd die nodig is tot trombocyten-aggregatie. Er wordt gebruik gemaakt van twee cartridges:een Collageen/ADP cartridge en een Collageen/Epinefrinecartridge. Een respons op acetylsalicylzuur zal alleen eenverlengde Closure Time met zich meebrengen als de Collageen/Epinefrine cartridge wordt gebruikt. De Collageen/ADP cartridge wordt meegenomen ter controleen zal geen verlengde Closure Time moeten geven bij acetylsalicylzuur gebruik.

Eind februari zit onze tijd in Enschede er alweer op. Erwordt nog gezocht naar twee studenten die met dit onderzoek verder willen gaan om ook met de 2e groep(meloxicam en etoricoxib) te starten. Dus als je op zoekbent naar een afwisselend en praktisch onderzoek, meldje dan bij Eric van Roon of Koos Brouwers.

FFaaccuullttaaiirr

DDaagg 11 DDaagg 22 DDaagg 33 DDaagg 44--1155

0088::0000 uuuurr 2200::0000 uuuurr 0088::0000 uuuurr 1100::0000 uuuurr 0088::0000 uuuurr

Bloedafname Dosis 2 NSAID ofplacebo

Bloedafname Dosis acetyl-salicyl-zuur

Bloedafname Wash-out

en en

dosis 1 NSAID ofplacebo

dosis 3 NSAID ofplacebo

33


Begin november ben ik, samen met medestudent Douwevan der Meer, begonnen aan mijn bachelorproject bij devakgroep Moleculaire Farmacologie van prof. HermanMeurs en prof. Martina Schmidt. Deze vakgroep doet voornamelijk onderzoek naar astma en COPD. Mijn bachelorproject is onderdeel van het onderzoek van tweePhD-studenten (Hoeke Baarsma en Tjitske Oenema) engaat over de rol van cholinerge receptoren in de celproliferatie en apoptose van luchtweg gladde spiercellen en fibroblasten, in combinatie met sigarettenrook, welke een belangrijke rol spelen in hetziekteproces van COPD.

COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak, waarvan deprevalentie alleen maar toeneemt. In patiënten met COPDis de parasympathische activiteit verhoogd en voor de behandeling van COPD wordt daarom vaak gebruik gemaakt van anticholinergica. Een belangrijke pathologische eigenschap van deze ziekte is de verandering in de structuur van de luchtwegen, veroorzaakt door een toename in glad spierweefsel en fibrose.

Verreweg de belangrijkste oorzaak voor het ontwikkelingen van COPD is het roken van sigaretten enom hier onderzoek naar te kunnen doen wordt gebruik gemaakt van sigarettenrookextract. Sigarettenrookextract

wordt gemaakt door een apparaat sigaretten te latenroken, waarbij de geproduceerde rook door medium wordtgeleid, waarna dit medium aan cellen kan worden toegevoegd.

De eerste drie weken van het in totaal tien weken durendeproject worden besteed aan het doen van een literatuuronderzoek en het schrijven van een scriptie,waardoor ik me meer in het onderwerp heb verdiept. Nadeze drie weken volgden zeven weken praktisch werk,waarin ik voornamelijk western blot analyse en alamarblue (celproliferatie assay) heb gedaan van cellen (zowelluchtweg gladde spiercellen als fibroblasten) die ik eerstgestimuleerd heb met sigarettenrookextract in aan- en af-wezigheid van de muscarine agonist metacholine.Ik vond het erg leuk en leerzaam om eindelijk zelf echt onderzoek te doen, na alle voorgekauwde en voor de zoveelste keer uitgevoerde proeven bij practica. Bij onderzoek weet je in principe niet wat er uit gaat komenen hoe de volgende week er uit ziet en dat maakte dat ikhet een stuk interessanter vond dan alle practica tot nutoe.

Behalve het doen van het onderzoek, mocht ik ook meemet andere activiteiten van de vakgroep, waaronder deoratie van Martina Schmidt en de nieuwjaarsbrunch na dekerstvakantie. Al met al vond ik het een interessant bij een gezellige vakgroep!

Bacheloronderzoek belicht

Daphne Bertholee

34


7 januari 2010, nog exact vier maanden tot ik weer naarNederland vlieg. Alweer bijna op de helft van mijn periode hier op Curaçao. Eind september vloog ik naar Curaçao om voor 7,5 maand Groningen in te ruilen voorWillemstad en de faculteit voor het Sint Elisabeth Hospital (Sehos). Of van Groningen inruilen overigens welecht sprake is, kun je je afvragen. Er zitten hier immerscontinu tegen de 20 Groningse geneeskundestudenteneen jaar lang voor hun coschappen.

Toen ik had besloten om via de vakgroep Klinische Chemie naar Curaçao te gaan, waren de meeste reactiesmeteen ‘O relaxt, een half jaar chillen’. Ik vond dit eigenlijk best irritant en zei dan steeds maar dat er natuurlijk ook gewoon gewerkt moest worden en het heusniet alleen maar feest zou zijn. Maar toen op mijn eerstedag hier thuis al meteen een zogeheten ‘poolparty’ was,besefte ik me dat ik die uitspraak misschien toch iets tevoorbarig was geweest. En inderdaad, de weekenden zijnhier eigenlijk altijd erg ontspannen. Dit begint op vrijdagmet het bezoeken van het piekuur op de ‘Wet ’n Wild’,waar ook vaak de mensen van een ander ‘co-huis’ zijn,gevolgd door verschillende uitgaansgelegenheden. Op zaterdag en zondag worden eigenlijk altijd wel strandjesaangedaan. Een mooie bijkomstigheid van wonen op eeneiland als Curaçao is dat je natuurlijk volop mogelijkheden hebt om aan het strand te liggen. Als jeWillemstad uitrijdt richting Westpunt (zoals de naam alaangeeft het westen van het eiland) merk je al snel dat deomgeving verandert en er zeker ook mooie natuur en

cultuur op het eiland is. Je ziet veel oude landhuizen uit deslaventijd en de zee is er zo veel blauwer en helderder dande stranden bij Willemstad zelf, je kunt het je bijna nietvoorstellen! Het wonen op een (relatief klein) eiland kentnatuurlijk ook zijn beperkingen. Zo kun je niet zo gemakkelijk naar een ander gebied of een andere stad omtripjes te maken, zoals anderen dat wel doen als ze voorhun onderzoeksperiode in het buitenland zitten. Maar ikheb niets te klagen hoor. Al vroeg ik me de eerste dagenecht af hoe ik het ging volhouden om ieder weekend aanhet strand te liggen, nu kijk ik er de hele week naar uit!

Ook al lijkt het nu misschien alsof er inderdaad alleenmaar gezelligheid is hier, doordeweeks is iedereen des teserieuzer. Iedere ochtend vanaf iets na zevenen vertrekken de eersten in hun autootje richting het Sehos.Meestal ga ik tegen kwart voor acht weg, zodat ik rond 8uur bij het laboratorium ben. ’s Ochtends groet ik dan iedereen ‘bon dia’, waarna ik in het labsysteem kijk of ernog BNP is aangevraagd. BNP staat voor B-type Natriuretic Peptide en inmiddels is al behoorlijke tijd bekend dat deze biomarker zeer nuttig kan zijn bij het uitsluiten van hartfalen. Deze bepaling wordt in het Sehosechter pas sinds half november uitgevoerd en mijn onderzoek bestaat er onder andere uit te bepalen of BNPook daadwerkelijk bruikbaar is om de triage van patiëntenmet dyspnoe-klachten op de EHBO in deze setting te verbeteren. Veel patiënten hier hebben namelijk co-morbiditeiten die de uitslag van de bepaling kunnenbeïnvloeden.

Student in het buitenland

Sophie Wassenaar

35


Aan de hand van de patiëntnummers van diegenen bij wieeen BNP is geprikt, vraag ik vervolgens EHBO-formulierenop, zodat ik daar de relevante informatie uit kan halen.Van díe patiënten die daadwerkelijk zijn opgenomen (enik heb de indruk dat je hier vrij snel wordt opgenomen, alis het maar ter observatie) vraag ik na hun ontslag hetdossier op in het medisch archief waar ik dan ook weerde nodige informatie uit haal. De uiteindelijke diagnose ishierbij erg belangrijk, want kortademigheid kan zowel eencardiale als een pulmonale oorzaak hebben en de BNP-waarde moet hier normaal gesproken onderscheid inmaken. Natuurlijk heb ik als oud-ab-actis van P.S. affiniteitmet alles wat archief heet, maar toch valt dit klusje mesoms wat zwaar. Het doorspitten van statussen is door deonleesbare handschriften soms een hels karwei en steedsweer hoop ik dat een coassistent als opdracht heeft ge-kregen iemand te statussen of een ontslagbrief te typen.Dan is het namelijk bijna een fluitje van een cent en gaatalles stukken sneller.

Het personeel van het laboratorium is heel vriendelijk enaltijd geïnteresseerd in wat ik allemaal doe en al van heteiland heb gezien. Daardoor vind ik het soms wel vervelend dat mijn Papiaments minimaal is. Ik heb wellessen gevolgd hier, maar doordat je (eigenlijk te) gemakkelijk kan overstappen op Nederlands en het nietécht noodzaak is dat je het spreekt, leer je het toch minder snel. Verstaan gaat wel redelijk goed, maar hetspreken valt wat tegen. Dit heeft voor mijn collega’s echter al wel een paar keer tot hilarische situaties geleid.Zo liep ik een keer de ‘cachoe’ binnen waar een colleganog zat te eten en ik wenste hem daarom ‘Kome dushi’.Een schatergelach van de rest die er zat volgde en de persoon in kwestie liep enigszins rood aan. Uiteindelijkverklaarde iemand het gelach door me te vertellen dat ikniet zojuist ‘Eet smakelijk’ had gezegd, maar door mijnuitspraak iets in de trant van ‘Eet me, schatje’.

tegenwoordig houd ik het dus maar gewoon op het wat veiligere ‘Bon appetit’. Toen ik later zelf in mijn Papiaments leerboek las dat uitspraak heel belangrijk isen ze als voorbeeld het woord ‘kome’ (eten) gaven, moestik zelf ook wel lachen om de, blijkbaar, klassieke fout.

Kijkend in mijn agenda zie ik dat er nog veel moois op deplanning staat. Het carnavalsseizoen staat op het punt omlos te barsten en Astrid komt ook nog langs. Ik weet inmiddels dat Antilliaanse mensen wel weten hoe ze eenfeestje moeten vieren, dus ik ben benieuwd hoe het er bijdit feest aan toe zal gaan! Een buitenlandervaring raad ik iedereen absoluut aan. Ook al is het hier in bepaalde opzichten nog redelijk Hollands, het is ontzettend leuk enleerzaam om in een andere cultuur te leven. Ik vind hetnu al een onvergetelijke ervaring!

Nog vier maanden, het lijkt een hele tijd. Maar de dagenvliegen voorbij en voor ik het weet is de tijd aangebrokenom afscheid te nemen van die vriendelijke en bovenal vrolijke mensen die ik dan ruim een half jaar bijna dagelijks heb gezien. Een aantal mensen van het lab verzekerden me vanaf dag één al dat ik in de toekomstvast en zeker terug kom. En inderdaad, inmiddels kan ikdat niet meer ontkennen…

Ayo,

Sophie

FFaaccuullttaaiirr

VOOR PROFESSIONALS IN DE MEDISCHE SECTOR

Financiële expertise vind je bij veel banken. Diepgaande kennis van de sector niet.

Wat zijn je carrièremogelijkheden? Wil je in loondienst, een apotheek

overnemen of juist een eigen zaak te beginnen? Wanneer je klaar bent

met je studie en start als jonge apotheker in de registratiefase, kun je

tegen allerlei vragen aanlopen. Kom dan eens praten met onze fi nancieel

experts, want bij CenE Bankiers hebben we niet alleen verstand van je

portemonnee. Wij kunnen ook adviseren over andere aspecten die

komen kijken bij de start van een glanzende farmaceutische loopbaan.

Omdat we precies weten wat er in jouw wereld speelt. Wil je meer weten,

bel dan Hein van Weeren, telefoon (030) 659 90 30 of kijk op

www.cenebankiers.nl.


Mij is gevraagd, als alumnus, een stuk te schrijven overmijn eigen studententijd en mijn leven in de farmaceuti-sche wereld. Welnu, mijn verhaal begint in Zwolle waar ikhet VWO volgde. Na het behalen van het VWO-diploma in1999, had ik nog niet duidelijk voor ogen wat ik wilde wor-den “als ik later groot zou zijn”. Wel stond voor mij vastdat ik “iets” in de zorg wilde doen. Met dit feit ben ik toengestart met de HBO opleiding MBRT, oftewel MedischeBeeldvormende en Radiotherapeutische Technieken. Hetbleek een leuke opleiding met leuke en gezellige mede-studenten. Niet geheel onbelangrijk was het feit dat iknaast de opleiding voldoende tijd had voor sport en borrelen in de kroeg.In mijn eerste twee jaar in Groningen heb ik de stad ver-volgens op diverse vlakken goed leren kennen. Na tweejaar HBO besloot ik de overstap te maken naar de univer-siteit en startte ik in 2001 de studie Farmacie. Ik had welenige twijfels over een studieperiode van 6 jaar, maar ditbleek uiteindelijk erg mee te vallen. De tijd vloog voorbij!Mede door de vele practica bood het eerste jaar voldoende ruimte en tijd voor kennismaking met mijnnieuwe jaargenoten. Met je medestudenten op zaal staan,muziek luisteren èn (veel en vaak) koffie drinken; allemaaleven gezellig! En natuurlijk niet te vergeten: de PS borrels.Op het EIK weekend heb ik samen met Koen Kistemaker,Arjen Wolterink, Ellen van Loon en Marlies Schippers gestreden om het eerste jaar de EJC te mogen zijn om vervolgens vier mooie feestjes te organiseren, een mooietijd. Het jaar erop heb ik nog een jaar in de fotocommissie gezeten.Daarnaast heb ik tijdens mijn studie veel practica geas-sisteerd, zoals het TBF en farmacokinetiek practicum metde beruchte “paracetamol proef” samen met Jan Visser.Een ontzettende leuke en leerzame periode en tevens eenwaardevolle aanvulling op de studie.Vanaf het tweede jaar van mijn studie heb ik gedurendeenkele zomervakanties vakantiewerk verricht in een openbare apotheek in Amsterdam. Ja, daar sta je danineens aan de balie, oog in oog met een patiënt die je advies dient te geven over een medicijn…. maar dan welin Jip en Janneke taal! Oftewel een geheel nieuwe erva-ring die ik iedereen kan aanraden voordat je in het vijfdejaar pas stages gaat lopen en bedenkt dat je daar al vijfjaar voor in de boeken zit.In het vijfde jaar heb ik mijn onderzoek gelopen in de zie-kenhuisapotheek van het Tjongerschans Ziekenhuis inHeerenveen. Gedurende deze maanden heb ik mij vooralbezig gehouden met het perioperatieve geneesmiddel-management bij de orthopedische patiënt. In deze periode deed ik mijn eerste ervaringen op met een ziekenhuisapotheek; er ging een wereld voor me open! Hier kreeg ik dagelijks de mogelijkheid IC besprekingen

bij te wonen en te ervaren welke belangrijke rol een apo-theker vervult in de medicatiebewaking van de patiëntenop deze afdeling. Mijn interesse voor een functie als ziekenhuisapotheker werd hiermee flink aangewakkerd!Een leuke en leerzame ziekenhuisstage in Meppel en eenonderzoeksstage in Assen deed mij definitief besluitendoor te studeren voor ziekenhuisapotheker. Na mijn afstuderen kreeg ik de mogelijk aan de slag tegaan als projectapotheker in de ziekenhuisapotheek Meppel Hoogeveen. Een kans die ik natuurlijk met beidehanden aangreep!En ja, dan gaat het ineens om het “echie”, wat een ommezwaai! Je krijgt je eerste (deel)projecten waarbij jeverantwoordelijk bent en je je verantwoordelijk voelt dezesuccesvol af te ronden. Voor de regio Meppel/Hoogeveenheb ik mede het FTTO nieuw leven ingeblazen. Dit FTTOomvat richtlijnen voor huisartsen, specialisten en apothekers teneinde het transmurale geneesmiddelge-bruik beter af te stemmen.Daarnaast heb ik een aandeel gehad in de opzet van detoedienregistratie op de IC en het online brengen van TDMmonografieën van de laboratoriumbepalingen. De keuze voor een perifeer ziekenhuis als eerste werkgever na je studie, kan ik een ieder aanraden. Binnen dit type ziekenhuis zijn de lijnen tussen de diverseafdelingen en specialisten korter waardoor je eerder metde specialist in contact treedt. Helaas is het Diacones-senhuis Meppel geen opleidingsziekenhuis en was ik genoodzaakt elders te solliciteren voor een opleidings-plaats. Na een jaar kwam er een projectplek met uitzichtop een opleidingplek vrij in de Isala Klinieken in Zwolle,oftewel mijn thuishaven. Dat leek me wel wat!September 2008 startte ik op de klinische farmacie vande Isala Klinieken. Van september tot december functio-neerde ik als projectapotheker in diverse projecten. Mijnwerkzaamheden bestonden onder andere uit het op ordebrengen van de productdossiers voorraadbereidingenvoor de GMP-z inspectie, participeren in de werkgroep infuusbeleid en het ASP hartfalen uitrollen. Diverse inte-ressante projecten waarbij je wederom in aanraking komtmet de diversiteit en dynamiek van de ziekenhuisapo-theek. Met veel plezier ben ik sinds december 2008 in opleiding en het eerste jaar is voorbij gevlogen. Het is ontzettend leuk je verder te kunnen verdiepen in het apo-thekersvak en als medebehandelaar te mogen fungerennaast de specialisten. Mede door de opleidingsdagen inUtrecht en de dagdiensten en bereikbaarheidsdienstendie je na 3 respectievelijk 6 maanden meedraait (in onsziekenhuis althans), heb je echt een gevoel van meer-waarde te zijn voor de patiënten in het ziekenhuis. Geenvraag en dus geen dag is hetzelfde, dat houdt het vakspannend!

Alumnus

Judith Bosman

37


Dinsdag 24 november 2009 organiseerde het bestuur vanPharmaciae Sacrum voor de eerste keer de ziekenhuis-farmacieavond. Voor aanvang konden er heerlijke Subwaybroodjes genuttigd worden. Ester Sportel opende en-thousiast de avond. Zij is ziekenhuisapotheker in oplei-ding en is nu bezig met het derde jaar. Ester heeft tweemaanden als projectapotheker gewerkt voordat ze een op-leidingsplaats kreeg. Ze vertelde dat er voor 2010 slechts23 opleidingsplaatsen in heel Nederland beschikbaarzijn. Dat had ik niet verwacht! Ester vertelde over de op-bouw van de opleiding: het eerste jaar bestaat vooral uithet kennismaken en meedraaien met alle afdelingen vande ziekenhuisapotheek. Daarnaast volg je dat jaar tiencursusdagen samen met de andere ziekenhuisapothekersin opleiding. In het tweede en derde jaar volg je meer cur-susdagen dan het eerste jaar. Daarnaast ga je nog eenkeer meedraaien met alle afdelingen van de ziekenhuisa-potheek, maar nu wordt dit meer uitgediept dan in heteerste jaar en blijf je langer op de afdelingen. Het vierdejaar bestaat uit een half jaar onderzoek en een half jaarspecialisatie. Ester is lid van het Vereniging van Apothe-kers in opleiding tot Ziekenhuisapotheker (VAZA)-bestuur.Het doel van de VAZA is het behartigen van belangen vanprojectapothekers en apothekers in opleiding tot zieken-huisapotheker. Het VAZA organiseert vakinhoudelijke enontspannende activiteiten voor haar leden. Peder Nygard is ziekenhuisapotheker in opleiding in hetDeventer Ziekenhuis. Hij heeft twee jaar in Oslo gewerkt inhet ziekenhuis en is daarna teruggekomen naar Neder-land en heeft hier twee jaar als projectapotheker gewerkt.Zijn verhaal kwam gedeeltelijk overeen met het vorige

praatje, maar hij legde de nadruk op het laatste jaar vande opleiding. Peder vertelde dat het opleidingspro-gramma door elkaar heen loopt en niet elk opleidingsjaarprecies een jaar duurt. Opvallend aan zijn praatje vond ikdat je de opleiding en het uiteindelijke vak van zieken-huisapotheker doorgaans niet in het zelfde ziekenhuis uitvoert. Na de pauze had PhD. Frank G.A. Jansman het woord. Hijis hoofd ziekenhuisapotheker in het Deventer Ziekenhuis.Zijn boodschap was dat het werk als ziekenhuisapothe-ker sterk afhangt van het ziekenhuis waar je werkt. Tijdensdeze presentatie kwam de vraag hoeveel een ziekenhui-sapotheker verdient naar voren. Ester vertelde dat een ziekenhuisapotheker in opleiding ongeveer evenveel verdient als een arts in opleiding. Het salaris van een ziekenhuisapotheker is vergelijkbaar met dat van een kinderarts.Het was een informatieve avond met interessante spre-kers. Ter afsluiting was er een borrel in café ‘De Toeter’.

Ziekenhuisfarmacieavond

Janine Boes

38

128e Dies Natalis

Jenja Dvorstin, Marjolein Kroonen en Renske Bos

39


Er wordt gezegd dat tijd voorbij vliegt als je het leuk hebt.Gelukkig waren er dan ook drie volle dagen om te genie-ten van de perfect georganiseerde Dies Natalis 2009.

Het begon allemaal op de woensdagochtend met eensymposium; praesides, ere-leden, experts in hun vak-gebied en studenten. De zaal was bijna helemaal gevulden iedereen luisterde aandachtig naar de nieuwe inzichten die werden verschaft door de sprekers, waar-voor onze dank naar hen en de organisatoren. De lunchwas voor allen een moment om lekker bij te kletsen onderhet genot van een heerlijk hapje en drankje. Het sympo-sium werd hervat, terwijl er achter de schermen druk gewerkt werd aan een afsluitende borrel, dit tot groot genoegen van de mensen. Daarna brak het feest los.

De openingsreceptie werd gehouden in Het Heerenhuisen traditiegetrouw ontving het bestuur cadeaus en adtjesjenever van alle commissies. Door onze grote vrienHooghoudt Jenever, werden onze bestuursleden nog los-lippiger en wankeler. Wat een gaaf gezicht, de heren inpak, vrouwen in jurk en dit stel met zijn vijven dronken ophet P.S. kleed te zien staan! Aan de andere kant van dezaal was ondertussen een heus fort gebouwd van stoe-len, tafels en lege bierglazen. Het receptieboek leek goedbeschermd, maar door onoplettendheid van een aantalbeschermheren was er een heuse poging tot diefstal! Eindgoed, al goed, want diegene met het boek kwam halver-wege de zaal totdat hij volledig gevloerd werd! Het boekwas veilig en de Dies commissie ook; wie weet wat zemoesten doen, als het boek de zaal uit was…De één lukte het wel, de ander lukte het niet om in eenrechte lijn naar buiten te lopen, maar tegen middernacht

was Het Heerenhuis leeg. Na een korte opfrisbeurt konmen verder feesten in de Enzo. De place to be om wat tedrinken en te dansen enzo, dus dat werd er volop gedaan.Een ladderzat, helaas niet compleet bestuur, en ladders inde panty’s van de voetbalvrouwen sierden de dansvloer.Tot in de kleine uurtjes.

Er was goed rekening gehouden met de donderdag doorde Diescommissie; wat beter te doen op een brakke dagdan. =Niks? En dat werd gedaan, in een saunacomplex inPeize. Alles wat niet welkom was in het lichaam werd er uitgezweet, waarna men buiten kon bijkomen (in decem-ber!). Dit was ook een mooi rustmomentje voor de Dies-commissie, omdat het toch hectische tijden waren voorhen. Fris en fruitig stapte iedereen na een heerlijke dagweer in de bus en ging richting Groningen.

Ondertussen was de bovenste etage van café de Beursomgetoverd tot een prachtige zaal waarin cultuur en ge-zelligheid elkaar in evenwicht hielden. Tafeltjes met stoeltjes en kaarsjes rondom een danszaal en groepengezellig borrelende mensen. Door een echte vinoloog werden de ins en outs van het wijnproeven uitgelegd en erwas volop de gelegenheid om die opgedane kennis meteen in de praktijk te brengen. Onze vinoloog had eenhapje en een verhaaltje bij zijn exotische wijnen en omhet sfeerplaatje compleet te maken werd er ook een danstentoon gesteld uit het desbetreffende land. Een vurigetango en romantische wals trokken aan ons voorbij. Heerlijk! En toen, heel onverwacht, de uitreiking van dealmanak! Waarna de auteurs van dit (door farmaceutenmeest gelezen studiegerelateerde boek) een heuse signeersessie hielden om iedereen van een persoonlijk


woordje in deze bijbel te voorzien. De derde dag brak aan en iedereen voelde de spanningin de lucht. Eindelijk, de bekroning op een tot dan toegeslaagde Dies. ’s Avonds was er namelijk een grootsdiner in ’t Feithhuis. De mannen hadden hun strakste pakaangetrokken, de vrouwen hun schoonste jurk. Het menubestond uit onuitspreekbare dingen, maar iedereen hadwel een uitgesproken mening erover; HEERLIJK! Volopwerd er genoten van de goede wijnen, goed eten en devoorbijgevlogen, goede dagen, alles in goed gezelschap.De praeses van de Dies presenteerde presentjes aan zijncommissiegenoten en bedankte ze voor de hulp en gezelligheid. Ondertussen, terwijl de eetgasten hun dessert nuttigden, stonden op de grote markt de bussenal klaar om te vertrekken richting Tynaarlo, om uit hun dakte gaan in de History! Allen waren netjes in gala, metkaartjes en zonder slecht humeur. Deze bussen kwamenals eerste aan; later arriveerden er nog een paar bussen,waardoor die tent daar goed gevuld was! Bij binnenkomstkreeg je eerst een shot zoetigheid uit een ijsglas! Watdoen we eerst? De garderobe, links? De fotograaf, rechts?Dansen, aan het eind links? Roken of pokeren, in het mid-den links? Of doen alsof je net binnenkomt en nog eenshotje meepikken. Iedereen begon verschillend aan deavond, maar eindigde nagenoeg hetzelfde. Lam en vol-daan. Tussen het begin en het einde kon er worden gedanst op keiharde muziek en kon de bar leeg-gedronken worden. Sommigen waagden een gokje bij dieene dame of heer, anderen waagden een gokje aan de pokertafel, waar de sigaren en maffiablikken elkaar inhoog tempo afwisselden. Vele foto’s werden gemaaktdoor de professionele fotograaf. Je bent tenslotte nietvaak op je paasbest, met je vrienden en een fotograaf! Deavond verliep geweldig en aan het einde kreeg men eengoodiebag mee. Wat zat erin? Zat dingen! Al was men tezat om het te begrijpen.

Al met al waren het drie prachtige dagen. Van sprekers totmensen die niet meer uit hun woorden kwamen. Iedereendie er bij was heeft er wel verhalen aan over gehouden.Bij deze bedanken we nogmaals de Dies commissie voorde strakke organisatie en mooie herinneringen. Decem-ber 2009 zal voor altijd een goud randje hebben.

HC 2009 ’t Komt wel GOUD mien jong!

PPhhaarrmmaacciiaaee SSaaccrruumm

40



41

— HOOFDSTUK 54 —

Al je studieboeken compleet en up-to-date op selexyz.nl

Geen beter leven dan een studentenleven. Leuke vrienden, een feestje

hier, een reisje daar. En, oh ja, je moet ook nog een beetje studeren

Waarin de student zich er makkelijk zich er makkelijk

van afmaakt.van afmaakt.

Bouwstenen van P.S.Ontwikkeling van P.S.

Wai-Ping ChooReglementencommissie


Veel van de geschiedenis van P.S. is natuurlijk bekend,maar een groot deel is ook verloren gegaan met de ver-huizingen die Farmacie heeft doorgemaakt. Hieronderkunt u een korte lezing vinden van de geschiedenis vanP.S.

Pharmaciae Sacrum is opgericht op 12 december 1881door respectievelijk de heer A.J. Wijnne JHZn., praeses, deheer H.G. de Zaaijer en de heer D. Schutte. PharmaciaeSacrum betekent letterlijk ‘het heilige der Farmacie’, watdoor het “heilige vuur” in het wapen van PharmaciaeSacrum wordt uitgebeeld. Verder zijn er in het wapen vanP.S. eveneens een schudkolf, symbool van de artsenarij,en een geneeskrachtig kruid opgenomen. Pharmaciae Sacrum kende vroeger een strenge toelatingsprocedurein de vorm van een kandidaatsexamen. P.S. was in hetverleden dan ook nauw betrokken bij het onderwijs enhad aan het begin van haar bestaan dan ook een zeer wetenschappelijk karakter. Het kandidaatsexamen bestond bijvoorbeeld uit het houden van een lezing diena beoordeling door de toehoorders meewoog in de beslissing om te worden toegelaten tot ‘het heilige derFarmacie’. Naarmate de jaren voorbij gingen en er ook metde in de andere studiesteden ontstane verbintenissenvan Farmacie-studenten contacten ontstonden, kreeg P.S.meer en meer ook een sociaal karakter, dit gesteund, enonder toezicht, van de gezaghebbende professoren. Zijzagen namelijk in dat de Farmacie gebaat was bij sociaalvaardige beroepsbeoefenaars en zagen hierin een rolweggelegd voor P.S. Professoren D. van Os, F.H.L. van Osen J.S. Faber droegen P.S. altijd een zeer warm hart toe.Professor Faber woonde vaak Algemene Ledenvergade-ringen bij om er achter te komen wat de drijfveer wasonder de studenten.

Een goed voorbeeld om de koppeling tussen P.S. en deopleiding aan te tonen, deed zich voor toen studenten besloten om collegedictaten te maken van de colleges vanprofessor Faber. Professor Faber gebruikte namelijk nooitdictaten en stond dan ook sceptisch tegenover dit idee.Op voorwaarde dat hij het geheel nog in mocht kijken, gafhij uiteindelijk zijn toestemming voor dit initiatief. Bovenstaande geeft de band weer die P.S., toen al, hadmet de opleiding. Een andere professor uit die tijd wasprofessor Huizinga, hij en de professoren Faber en F.H.L.van Os zwaaiden lange tijd de scepter over het UCF aan deAntonius Deusinglaan 2. Zij werden dan ook de ‘grotedrie’ genoemd. Zoals vermeld,veranderde in de loop derjaren het studiekarakter van Pharmaciae Sacrum in eensociaal karakter. Zo ontstond er een gezellige verenigingwaarbij men kon schaken, aan symposia kon deelnemen,kon fietsen en men zich ook op het wetenschappelijke

gebied kon ontwikkelen.

Professor F.H.L. van Os noemde tijdens zijn lustrumredeter ere van het 100 jarig bestaan van Pharmaciae Sacrumin 1981 met ere de rol die P.S. speelt als gezelligheidsver-eniging maar ook die van contactorgaan met de opleiding.Vroeger had P.S. namelijk nog een veel grotere stem in deinrichting van het onderwijs. Zaken die vandaag de daguitbesteed zijn aan allerhande commissies van de facul-teit en de opleiding. Met de komst van meer sociaal voelende studenten in de jaren zeventig verdwenen meteen een aantal verworven tradities. Praeses werd weervoorzitter, maar het overleg op onderwijsniveau bereiktehaar hoogtepunt. Het STOF had in die jaren enorm veelzeggenschap, zij was een initiatief vanuit P.S. om de student mee te laten denken over het onderwijs. Tegenwoordig wordt er nog steeds veel gedaan op wetenschappelijk gebied door P.S. en worden nog steedshaar studieactiviteiten als de boekenverkoop en de lab-verzekeringen zeer gewaardeerd en erkend. In de jarentachtig raakten de tradities en de Latijnse titulatuur enalles wat ooit bij P.S. hoorde weer in trek. Het huidigevaandel is uit die periode vervaardigd.

P.S. is er door haar leden en voor haar leden, ze zal altijdmee bewegen naar dat wat de leden nodig achten. Hoewel het bestaan van P.S. een constante factor is ennaar verwachting ook nog een tijd zo zal blijven, is de invulling afgestemd op de wensen van de leden. Wanneerleden zich actief blijven inzetten voor P.S., in samenwer-king met onze ereleden en alumni-leden, zien wij de toekomst van P.S. zeer rooskleurig tegemoet.

43

De drie vrienden enJerry

In een stad hier niet zo ver vandaan, leefde eens eenmooie jongen. De jongen was bekend onder vele namen,maar de naam die het meest gebruikt werd was Jerry.Jerry had niet zijn hele leven in de Grote Stad gewoond,hij was er eigenlijk net komen wonen. Toch beviel hethem daar wel: de mensen waren er vriendelijk en alleswas zo lekker dichtbij. Jerry woonde vlak naast de universiteit, het gebouw waar hij dag in dag uit naar toemoest gaan. Op een koude dag midden in de winter begafhij zich, zoals hij gewend was, naar de universteit. Jerryhad die dag helemaal geen zin om naar de universiteit tegaan, aangezien hij de vorige dag iets te lang in de kroeghad gehangen. De practicumassistenten lieten hem echter geen keus: het zou een belangrijke dag worden, erzou gewerkt gaan worden met de darmen van een Syri-sche goudhamster. Zo kwam het dat Jerry die dag, zij het iets te laat, toch depracticumzaal op kwam lopen. Wat hij daar aantrof over-trof Jerry’s stoutste dromen: er stonden drie beeldschonejongedames in het practicumlokaal op hem te wachten.Hun prachtige blonde haren schitterden in het flakke-rende TL-licht. Op slag was Jerry verliefd op deze beeld-schone jongedames. Hij was zo onder de indruk, dat hethem niet eens opviel dat hij zich tussen tientallen badjesmet ingewanden van Syrische goudhamsters bevond.Jerry dankte stil de goden dat hij in zijn nog prille levenzo’n schitterende dag mee mocht maken. De volgendedagen werkte Jerry samen met de beeldschone jonge-dames, drie dagen die de mooiste van zijn leven waren.Al gauw ontstond er een band tussen Jerry en de drie jon-gedames, die zich ver buiten de grenzen van professio-nele samenwerking begaf. De vier vrienden beleefden dedolste avonturen in de labzaal diep in het universiteits-gebouw. Zo was er de dag dat Jerry in zijn jeugdige onschuldigheid, de dosis mediciatie die hij in het badjemet de darm van de Syrische goudhamster moest doen,met een factor tien verhoogde. Hoewel dit uiteraard eengrove fout was, vergaven de drie beeldschone jonge-dames hem direct. Vanaf dat moment begreep Jerry dathet goed zat. Samen beleefden de drie dames en Jerry diedagen de wildste avonturen. De tijd vloog dan ook zo snelvoorbij, dat ze over waren voordat zehet beseften. Mettranen in zijn ogen nam Jerry afscheid van de drie beeld-schone jongedames met de schitterende blonde haren.Er was in die korte periode dat ze bij elkaar waren echtereen bijzondere band ontstaan tussen de vier jongelingenen vanaf dat moment zouden ze door het leven gaan alsDe Drie Vrienden en Jerry. Dit genootschap is opgerichtals een nagedachtenis aan deze prachtige tijd. Het heeftzich als doel gesteld hoop te geven aan alle personen diepracticum lopen. Aan hen die het even niet meer zien zitten als ze weer veroordeeld zijn tot vier weken prac-ticum: Ook voor jullie is er hoop; eens zal het momentkomen dat je daadwerkelijk gelukkig zult zijn, zelfs op depracticumzaal. Of, zoals Jerry het eens snedig samenvattein een uitspraak die heden ten dage te pas en te onpasgebruikt wordt: “Het waren drie fantastische dagen!”

Lieve lezers,

Het in 2006 opgerichte genootschap Last Minute isuitgevlogen. Na jarenlang gezellig kneuterig in Groningenbij elkaar eten, moeten we nu reizen gaan maken naarAustralië (waar we gelukkig wel twee vliegen in één klapkunnen slaan), Zweden en Amerika.

Bezoek Ilse bij voorkeur zo snel mogelijk. Het idyllischewinterse Zweden is zeker een bezoekje waard en denieuwste Millenium-film is daar natuurlijk nog veel eerderuit dan in Nederland. Australië is een goede volgende omlekker bij te kleuren en je surfskills (pas op voor haaien)te optimaliseren met Janneke en/of Lisette. Met jesurfskills, en lekkere kleurtje, kun je in Amerika helemaalje lol op bij de Starbucks en McDonald’s of voor écht lek-ker eten bij Cynthia. Vind je dit allemaal iets te ver weg,dan zijn Susan, Marjolijn en Linet, nog gewoon op de fa-culteit te vinden.

Dus.. bezoek Last Minute, al dan niet last minute!

Liefs,

Last Minute

Last Minute


44

Lijn 64

Geachte lezer,

In het mooie Twente rijdt, als het weer natuurlijk meezit,tussen het pittoreske dorpje Overdinkel en de prachtigestad Almelo een buslijn. Deze lijn passeert de plaatsenOotmarsum en Geesteren, waar wij de bus instappen. Ditdoen we onderhand alweer 5 jaar. Omdat Laurien en ikelkaar wel heel vaak tegenkwamen in de bus kwam hetidee om een genootschap op te richten over deze geweldige buslijn. Deze ontstond dus ook in 2006. Wezijn een jaar afwezig geweest doordat we op de verkeerdelijn zaten, maar we hebben onze weg teruggevonden ensinds twee jaar zijn we weer aanwezig. Vele avondjes etenen “Who’s the Man” en “Wie ben ik” spelen met aspirant-leden hebben tot nu toe al plaatsgevonden, maar we zijnnog steeds met z’n tweetjes. Degene die het aandurvenlid te worden van dit genootschap moeten natuurlijk metgrote regelmaat gebruik maken van de lijn. Tevens dienthet aspirant-lid ook alle haltes te kunnen noemen vanafzijn of haar instapstation tot het eindstation. Een bus-chauffeur in je vriendenkring hebben vergroot de kansennatuurlijk ook.

Zelfs tijdens de afgelopen BEC in Venetië bleef lijn 64 nietongezien. Zoals op de foto te zien is hebben ze zelfs in deDogenstad een lijn 64. Dat deze over water gaat maakthierbij natuurlijk niets uit. We houden namelijk best welvan een beetje variatie. Op dit moment zijn we de haltesvan deze lijn uit ons hoofd aan het leren. Ook zijn we opzoek naar andere wereldsteden met een lijn 64, maar ditis misschien meer interessant voor een volgende keer.

Ooit zal er natuurlijk een dag komen dat wij niet meer indit genootschap zullen zitten, maar elkaar uit het oogverliezen kan natuurlijk nooit...

Want wij zitten op één lijn!

Laurien en Joost

Er waren eens..

Drie meisjes die twee dingen gemeen hadden: goedemoves & gouden keeltjes om alle noten te kunnen raken.Uit volle borst werden alle hitjes meegezongen die avond.We weten het nog als de dag van gisteren, de tweedeavond van het EIK-kamp in 2008. Een memorabele avond.Vooral ‘Vakantieliefde (Embrasse moi)’ deed het erg goed.Deze avond werd het genootschap SIM een feit.

Het spotten van een SIM-er in het dagelijks leven is sindsdit jaar een wat zeldzamere gebeurtenis omdat één vanons Groningen voor Utrecht heeft verruild. Als je gelukhebt kan je diep in de nacht ergens in een kroeg wel eenshet zeldzame geluid van een SIM-er meemaken. Houdt uworen dus goed open en wees verdacht op de move!

SIM


45

Red de CaviaMet de fotocommissie 2009-2010

Marieke Bagerman

46


Voor alweer het derde nummer moesten wij op zoek naareen volgende commissie om gezellig mee te eten en omons inmiddels welbekende ‘Red de Cavia spel’ mee tespelen. We waren het er al gauw over eens dat het de fotocommissie moest worden, deze commissie is immersonmisbaar op alle P.S. activiteiten en altijd in voor gezelligheid. Nadat onze afspraak een week was verschoven was het dan eindelijk zover en waren wij uitgenodigd aan de C.H. Petersstraat. Het opmerkelijkeaan deze uitnodiging was dat van ons verwacht werd omons eigen fototoestel mee te nemen. Met ons eigen foto-toestel onder de ene arm en de cavia (die inmiddels eenware kooi heeft gekregen) onder de andere arm vetrokkenwij als commissie richting het huis van Remy. Daar werden wij ontvangen door een bijna complete fotocom-missie, met een heerlijke maaltijd die bestond uit pastaen rode saus.

Na een overheerlijke maaltijd kon er gestart worden metde uitleg van het spel, Naomi is ondertussen onze expertwat betreft de spelregels. De betekenis van ieder vakje opde weg naar de cavia is Naomi bekend! Er werden teamsgemaakt op functie en op toeval, gezien de fotocommis-sie er niet in slaagde volledig present te zijn. De teamswaren als volgt: Naomi en Louis, Charlie en Marieke, Nieken Remy en Vincent, Frank en Sanne. Wie het hoogst gooitmag beginnen en deze eer was voor Sanne en haarkompanen. Het spel moest vastgelegd worden door mid-del van foto’s en gelukkig wilde de fotocommissie de taakvan het foto’s maken wel op zich nemen, maar dan welmet onze camera. Dit zorgde voor wat moeilijkheden aan-gezien Remy niet wist hoe de camera werkt. Misschieneerst aanzetten?! Met de camera in de aanslag kan hetspel dan echt beginnen.Het team van Sanne begon met liplezen, Vincent deeduitermate zijn best om de lippen van Sanne te lezen, zelfszo erg zijn best dat Louis van mening was dat hij nietstiekem Sanne moest regelen. Wanneer Niek en Remy aan

de beurt waren kwamen zij terecht op het vakje om ietsliefs over hun speelpartner te vertellen waarop Remy meteen vol overtuiging antwoordt: “Niek is een lievezachte knuffelbeer en als er iets is dan troost hij je altijd”.Daarna was Niek aan de beurt om iets liefs over Remy tevertellen na een lange stilte komt hij tot de volgende conclusie: ‘Iets liefs over jou vertellen, dat is moeilijk!’ enna een korte denkpauze volgt dan toch: ‘Remy is heel ergslim en als je iets niet weet voor een tentamen dan moetje naar hem toe! Niek heeft duidelijk een andere betekenis van het woordje ‘lief’dan Remy. Niet alleen Remy en Niek moesten iets liefs over elkaarvertellen. Ook Vincent moest iets liefs vertellen over zijnspeelpartners. Bij Frank was hij snel uitgesproken: ‘Wiekent hem niet?’. Bij Sanne was het toch een stuk lastiger,die had hij net een uurtje geleden leren kennen en eigen-lijk wist hij haar naam niet eens meer maar toch wist hij

iets liefs over haar te vertellen: ‘Als je haar binnen zietkomen dan is het niet meer nodig om haar naam teweten’. Sanne wist daarentegen zijn naam wel en zei: ‘Ikweet jou naam wel, jij bent altijd op feestjes dat is goed!En je kan goede foto’s maken!’.

Het spel vorderde en er werden heel wat opdrachten uit-gevoerd. Onder andere ‘Wie ben ik’ werd vaak gespeeld.Het is hierbij de bedoeling dat je raad wie je bent, en ermogen alleen personen die bekend zijn binnen de farmacie worden gebruikt. De eerste vraag die Vincentstelde was: ‘Kom ik uit Oldenzaal?’, wie komt er nou nietuit Oldenzaal tegenwoordig? Ook het spelletje ‘categorie’(bekend van kingsen) kwam langs. Remy en Niek ver-zonnen als categorie: Wat kan je halen bij de frituur? Naeen rondje vol met frikandellen, krokketten en fritessauskwam Niek tot de conclusie dat je ook overal gewoonbroodje voor kunt plaatsen. Zo simpel kan het zijn..

Ook deze keer bleek het spel weer vol met verrassingente zitten. Charlie was druk bezig om de tekening van


Marieke te raden. Echter toen zij binnen de tijd raadde dathet een labjas was moesten ze toch twee plaatsen terug,Charlie had namelijk niet gezien dat iedereen zijn duimop de tafel had geplaatst dus was zij de laatste. Niek enRemy waren ver gevorderd totdat Charlie en Mariekebesloten om dit koppel terug te sturen naar start. Verderis Louis helderziend, hij gaf namelijk al antwoord voordatde cavia vraag gesteld werd: ‘Hoeveel cavia’s worden erjaarlijkst in Peru gegeten?’. Wonder boven wonder gaf hijook nog eens het goede antwoord: 65 miljoen. Verderkwamen we weer een hoop over de commissie te wetenzoals dat Louis meer van pokémon houdt dan van vrouwen. Op de vraag waarom hun commissie de leukstecommissie is, anwoordde Remy: ‘Dat spreekt voor zich,we hebben veel vergaderingen, lange avonden en we hebben de mogelijkheid om de meest genante momenten op beeld vast te leggen’. Charlie voegde hier-aan toe: ‘Zonder fotocommissie zouden er geen foto’szijn!’. Niek is toch echt van mening dat zijn commissiehet leukste is omdat je dan bij Naomi, Sanne en Mariekein de commissie zit.

Net als bij voorgaande spelletjes werd er hier ook weervolop gevoerd en geknuffeld. Er werd zowel goed voor decavia als voor de medespelers gezorgd. Na een gezelligeavond waren Naomi en Louis in staat om de cavia als eer-ste te bevrijden. Louis was zo blij dat hij het spel had gewonnen dat hij het niet kon laten om Niek een zoen uitvreugde te geven!


47P.S.-Agenda

Maart:01 STOF-vergadering02 P.S.-borrel04 Mediq Ouderjaars excursie11 VVAA discussieavond15 ‘SSS’ Ouderejaarssymposium16 EJC-feest23 Algemene ledenvergadering P.S.29 Carrièredag

April:05 STOF-vergadering06 P.S.-borrel17 Alumnidag23-25 Batavierenrace

INVESTEREN IN EEN BETERE KWALITEIT VAN LEVEN

Where patients come firstPostbus 581, 2003 PC Haarlem Telefoon: 023 - 515 31 53 Fax: 023 - 514 80 00

Voor meer informatie: www.msd.nl

Passie voor innovatie. Omdat een nieuw medicijn

het verschil kan maken in het leven van een

patiënt. Dat is al meer dan 100 jaar de drijfveer

van MSD. Met als resultaat een indrukwekkende

reeks van medicijnen en vaccins.

Ons werk is nooit af. Omdat innovatie niet stopt.

En omdat we iedere dag werken aan programma’s

om onze medicijnen overal ter wereld bij de

mensen te krijgen die ze nodig hebben.

Het resultaat van jaren succesvol onderzoek:

Baanbrekende medicijnen tegen HIV/AIDS, astma, hart- en vaatziekten en diabetes

Het eerste vaccin tegen de belangrijkste verwekkers van baarmoederhalskanker

Effectieve bestrijding van rivierblindheid in Afrika en Latijns-Amerika

Toekomstige nieuwe medicijnen voor de behandeling van kanker en alzheimer

Puzzelpagina

Marieke Bagerman

49

Foliolum Jaargang XXIII EdIII

Indien u denkt de uitkomsten te hebben van de beide puzzels, kunt u deze per e-mail tot 23 maart sturen naar [email protected]. De inzendingen worden eerst op juistheid en vervolgens op originaliteit beoordeeld. De beste inzendingwordt beloond met een passende prijs.

Wat ligt er onder de electronenmicroscoop?

100 x20 x

Bas & Sil INVESTEREN IN EEN BETERE KWALITEIT VAN LEVEN

Postbus 581, 2003 PC Haarlem Telefoon: 023 - 515 31 53 Fax: 023 - 514 80 00

Voor meer informatie: www.msd.nl

Passie voor innovatie. Omdat een nieuw medicijn

het verschil kan maken in het leven van een

patiënt. Dat is al meer dan 100 jaar de drijfveer

van MSD. Met als resultaat een indrukwekkende

reeks van medicijnen en vaccins.

Ons werk is nooit af. Omdat innovatie niet stopt.

En omdat we iedere dag werken aan programma’s

om onze medicijnen overal ter wereld bij de

mensen te krijgen die ze nodig hebben.

Het resultaat van jaren succesvol onderzoek:

Baanbrekende medicijnen tegen HIV/AIDS, astma, hart- en vaatziekten en diabetes

Het eerste vaccin tegen de belangrijkste verwekkers van baarmoederhalskanker

Effectieve bestrijding van rivierblindheid in Afrika en Latijns-Amerika

Toekomstige nieuwe medicijnen voor de behandeling van kanker en alzheimer



50

Rebus

- K - T

+

Los bovenstaande rebus op. Wat is de betekenis van de uitkomst? Succes!

+

+

P=Z

Wat een UITKOMST!Het antwoord van de puzzel uit de december editie 2009

+

De uitkomst van de supersudoku uit de vorige editie is: 173-948-652. Onder de elektronen-microscoop lag hagelslag. Deelnemers met een correct antwoord op de supersudoku zijn beordeeld oporiginaliteit wat betreft de oplossing van de elektronenmicroscoop. De winnaar is wederom: Casper vander Hoeven.

Alliance Apotheek is een sterke groep van 78 apotheken. Samen met meer dan 240 zelfstandige apotheken zijn we voor de consument herkenbaar als Kring-apotheek. Gezamenlijk garanderen we de beste zorg voor de consument. Alliance Apotheek koestert ondernemers. Niet in de laatste plaats omdat we zelf ondernemers zijn maar ook omdat ondernemers gedreven zijn en de passie hebben die we zoeken.

Alliance Apotheek is altijd op zoek naar ondernemende apothekers (m/v) die carrière willen maken

Ben je ondernemend en vind je dat zorg meer is dan medicijnen? Houd je van samenwerking en heb je ple-zier in de dynamiek van de openbare apotheek? Dan nodigen we je van harte uit te reageren. Je schriftelijke reactie, bestaande uit CV en motivatie, kun je sturen naar [email protected]. Meer informatie lees je op www.alliance-apotheek.nl.

Alliance Apotheek, Hambakenwetering 5A, 5231 DD ’s-Hertogenbosch, telefoon +31 (0)73 628 29 00, e-mail: [email protected], www.alliance-apotheek.nl

Wie?Giselle Tak-Ronnen (32)

Sinds 2005 ondernemend apotheker

van de Kring-apotheek ‘t Oude Dorp.

Waarom Alliance Apotheek?Ik wilde mijn ambities combineren met

het sterke imago van Kring-apotheek en

de ondernemersgeest en support van

Alliance apotheek. Ik ben en voel me een

ondernemer in loondienst.

Tip?Laat je maar eens vrijblijvend

informeren.

De ondernemendeapotheek

Carrière maken |

Nummer 1 in distributie

T e l e f o o n 0 4 6 - 4 2 0 3 9 0 0 , w w w . m o s a d e x . n l

Documents

Document