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HypercalcémiesHyperparathyroïdie

Z. Barrou 25 mars 2015Groupe Pitié-Salpétrière

CliniqueSujet âgé: fréquence /manque spécificité ++

• Digestifs– Anorexie, amaigrissement, constipation– Nausées, vomissements, douleurs abdo– Ulcère, pancréatite

• Neurologiques– Asthénie ϕ et ψ, céphalées– Anxiété, dépression, troubles cognitifs– Torpeur, obnubilation, coma

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Signes cliniques: suite• Rénaux

– Polyuro-polydypsie, IRF– Néphrocalcinose, lithiases, IR (HPP)

– Alcalose hypochlorémique (sauf HPP)

• Cardiaques– HTA, tachycardie, QT raccourci– Troubles du rythme, mort subite

• Osseux– Plus spécifiques de l’HPP

--> dosage de Calcémie

Particularités du sujet âgé

Le dosage de la calcémie– Albumine basse : corriger

• + 0.02 par gramme d’albumine manquant• Sensibilité (seuil 2.6) : 60-83%• Spécificité : 100%,• Spécificité 95% si Albu < 30 (densité calcique

augmenterait) – Albumine du jour +++

• Variations dans l’hydratation et inflammation– Calcémie ionisée

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Retentissement variable

• Niveau de calcémie– Légère : 2,6 à 2,9 mmol/l– Modérée : 3 à 3,4 mmol/l– Sévère : ≥ 3,5 mmol/l

• Rapidité de l’installation• Terrain : sujet âgé, cognition…• Traitement psychotrope

Crise hypercalcémique aiguëCa > 3,5 mmol/l

• Fièvre, polyurie et troubles digestifs• Diabète insipide néphrogénique• Déshydratation et IRF• Clearance calcique diminuée• Coma, risque cardiaque

� urgence métabolique

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Intestin

absorption

Os

résorption

Rein

réabsorption

PTH

25 OH 1-25 OH2

Ca�

Ca�

Calcitonine

+

−

+

−

+

++

Mécanismes de l’hyperCaAugmentation de :

• Résorption osseuse ostéoclastique– PTH, PTH rp– T4, cytokines

• Réabsorption tubulaire rénale– Thiazidiques, IRF

• Absorption intestinale– Vitamine D (exogène, lymphome, granulomatose)

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« 3 étiologies »« 3 étiologies »

• Cancer• HPP• Carbonate de calcium

Cancer Cancer -> 50% décès à 30 jours

– Ostéolyse locale (cytokines) : 20%• Sein, poumon, myélome, lymphome

– Humorale (PTHrp) : 80%• Epidermoïdes + rein, sein, ovaire, endomètre

– 1-25 OH D3 (lymphomes) <1%• Dans 30-40 % des LNH

– Hyperpara ectopique <1%

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PiègesPièges

• Myélome– Ig fixant le calcium

• Thrombocytémie essentielle– Calcium relargué in vitro par plaquettes

activées

Schwab. Endocr. Pract. 1995; 1 : 390-2Sargent. Brit J Haematol. 2010; 149: 465-77

Sd des buveurs de laitSd des buveurs de lait

• Lait + pansements gastriques alcalins• Carbonate de calcium

– Femmes âgées– « bon pour les os »– Jusqu’à 25 % des cas d’hyperca sévère– Dg méconnu : 50 %– Trt sympto. Pas de bisphosphonates

Picolos. Clin Endoc. 2005; 63: 566-76

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Et… la longue liste !

• Vit A, D• Lithium, thiazidiques• Hyperthyroïdie, Addison, acromégalie • Sarcoïdose, histoplasmose, tuberculose• (Immobilisation)• (Paget)• Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne

Rechercher l’étiologie

• Clinique +++ (les « fortifiants », collyres !)

• Phosphorémie• PTH• CRP• EPP et IEPP• Calciurie des 24 h (ou échantillon)• ± TSH, PSA, radios

Rarement, la PTHrp

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Diagnostic

N

Calcémie

PTH

2,2 2,6

10

70

K

HPP

IRC

HPT 2

Particularités du sujet âgé

Le dosage de la PTH 1-84– Importance du « couple » Ca – PTH– Causes d’hyperparathyroïdie secondaire+++

• � la PTH est plus élevée chez le SA• Carence/insuf. en vitamine D• Fonction rénale altérée• Apports calciques diminués (+ moindre absorption)• Carence en œstrogènes

9

Fillée. Clin Endoc. 2012; 76. 785

HPP : diagnostics différentiels

• Thiazidiques• Lithium

• HP tertiaire (insuf rénale)

• Hypercalcémie-hypocalciurie familiale• Mutation inactivatrice du récepteur du calcium,

autosomique dominante

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Traiter

• Trt étiologique

• Trt général symptomatique– Supprimer le calcium (entéral, parentéral)– Supprimer les médicaments hypercalcémiants– Augmenter la mobilité « en charge »– Supprimer les sédatifs, y compris antalgiques

Puis…Puis…

• Hydratation +++– Sérum ϕ : hydrate + calciurétique– 200 à 500 ml/h (jeune)– SA: 100 – 200 ml/h ?

• Diurétiques de l’anse– Classiquement recommandé– Controversé *

* LeGrand. Ann Int Med. 2008; 149: 259-63

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Diurétiques de l’anseDiurétiques de l’anse• Revue de la littérature• 14 articles : 1970 à 1983• 37 patients

– 5 séries ( 3 à 11 patients)– 4 case reports

• Dose Furosémide : 240 – 2400 mg (moyenne 1120 mg / 24 h)

LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259

EfficacitéEfficacité

• Normalisation : 14 / 39• Rapide ( 6 et 12 hres) : 2 patients• Durée trt : entre 6 hres et 12 jours• Une étude 3 cas: 40-60 mg x 12 jrs :

Ø effet

LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259

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Pas anodinPas anodin

• Surveillance horaire et compensation des pertes

• Un coma avec hypernatrémie, hypophosphatémie

• 2 hypomagnésémies sévères avec trble vigilance, tétanie

LeGrand. Ann int Med. 2008; 149: 259

Les bisphosphonates

PamidronateOstepam ®

ZoledronateZometa ®

60-90 mg 4 mg

4 heures 15 min

Nadir Ca 2,6 2,4

Ca < 2,7 à J10 70% 88%

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Durée de rémissionDurée de rémission

Durée médiane de rémissionchez les répondeurs18, 32 et 43 jours

Major. J. Clin. Oncol. 2001 ; 19 : 558

Une différence significative…Une différence significative…

• Zometa ®– 1 flacon de 5 ml (4 mg) = 320 € 60

• Ostepam ®– 1 flacon de 4 ml (60 mg) = 163 € 63– 1 flacon de 6 ml (90 mg) = 237 € 72

Prix 2013

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Utile en cas d’échecUtile en cas d’échec

Wenzel. Sup Care Can 2004; 12: 678

Le pamidronateLe pamidronate

Calcémie Dose (mg)

< 3 mmol/l 15 - 30

3 à 3,5 30 - 60

3,5 à 4 60 - 90

> 4 mmol/l 90

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Autres traitements

• Corticoïdes– Lymphome, sarcoïdose, intox Vit D– Diminuent absorption intestinale, augmentent CaU– Prednisone 30-60 mg/j PO ou HSHC 200-300 mg/j IV

• Calcitonine SC (4-8 UI/kg 2 à 3x/jour)– Réduction rapide (12-24 h), modeste (0,25 mmol/l) et

transitoire• Nitrate de Gallium (IV continu)• Dialyse

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Variations dans la PEC…

• Opérer• Surveiller• Opérer…

Avant 1970

Chirurgie. Pas d’autre alternative…

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1970 = x 5

Prévalence– 3/1000 dans la population générale– 2% chez la femme de 55-75 ans– Après 75 ans : F = 3%, H = 1%

Incidence annuelle (Rochester, MN)– 75.000 -> 20.000 durant la dernière

décennie

1- Sévérité en baisse

• Peu de signes classiques– rénaux, digestifs, neuro psy– osseux (<5%)

• Douleurs, fractures spontanées• Ostéite fibro-kystique (déminéralisation,

tuméfactions, déformations)• Chondrocalcinose (24%)

• Formes asymptomatiques ≈ 80 %

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2- Peu d’évolution naturelle

Silverberg JCEM 1995; 80:723– 66 patients non opérés (59±2 ans) suivis 6

ans– Paramètres biochimiques inchangés– Pas de fracture ni lithiase– Ostéodensitométrie inchangée

3- Coût + risques de la chirurgie sous AG

Etude française 1991– Erreur Dg 1.75 % (vs 0.52 mayo clinic)– HPP persistante 7.3 % (vs 0.8…)– Morbidité

• Paralysie récurrentielle définitive 0-1.5 %• Hypopara définitive 0.3-3 %• Hématomes et abcès 0-4.6 %

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Conférence de consensus 199O(revue 2002 et 2009) -> Chir si :

– Hypercalcémie franche ( > 0,25 mmol/l / norme)– Clearance créatinine < 60 ml/mn– DO très abaissée (T score < -2,5)– Age < 50 ans (+/- post-ménopause immédiate)– Absence de compliance au suivi

– En 2009 « intérêt croissant pour la chirurgie »

Bilezikian et al. JCEM 2009;94: 335

Comparaison Chir / SurveillanceParamètres de base

Chirurgie Surveillancen = 61 n = 60

Asympto. 49 (80%) 52 (87%)Age 51 ± 1 58 ± 2

Calcémie 2,7 2,6

Silverberg. NEJM 1999; 341: 1249

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Groupe surveillance. 10 ans

• Pour le groupe (n = 60)– Aucune évolution

• 14 patients : progression– 2 : hypercalcémie > 3 mmol/l– 8 : hypercalciurie franche– 6 : ostéopénie (z score < - 2)

• + jeunes, ménopause durant le suivi

Extension de l’étude 15 ans

• Groupe asymptomato– 20/57 � chirurgie: 7 refus initiaux, 6 progressions, 7

souhaits d’arrêter la surveillance– Petite augmentation Ca signif: 2.63 à T0, 2.75 à 13 ans– Progression: 18/49 = 37%

• Pas de critère prédictif (notamment critères pour chir)• Lithiase urinaire initiale: tous ont progressé

• Chir: succès et DMO maintenus

Rubin. JCEM 2008; 93: 3462-70

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≠ de mortalité

• Étude rétrospective• Cohorte danoise (registre national)• 1980-1999 : 3213 patients• 60% chir (+ jeunes) ; 40% surveillés• 2 groupes : mortalité > population gén.

Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530

22

Vestergaard. BMJ. 2003; 327: 530

PTX vs Surv : HR = 0.65 (0.57 – 0.73)

SFE 2005 : HPP asympto

• Chir. en 1e intention– Si non rendue dangereuse par comorbidités et

EG précaire, après discussion avec le patient.• Surv. si chir. pas possible ou pas souhaitée,

en dehors de critères majeurs– Âge < 50– Signes cliniques– Calcémie > 2.75 (avec protides Nx)– Calciurie > 10 mmol/24h– DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft)– T score ≤ -2.5 DS en n’importe quel site

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Chirurgie

• Cervicotomie exploratrice sous AG– Stoppée dès la résection d’un adénome, avec PTH

effondrée (Udelsman. JCEM 2009)

• Chirurgie dirigée sous AL (1986)– Adénome unique = 85-90 % (ectopiques : 5%)– Bonne sensibilité localisation pré-op– Dosage per-opératoire de la PTH 1-84– Intérêt :

• Sujets âgés ou à risque pour l’AG • Sujets pauci ou asymptomatiques

Conditions indispensables

• Imagerie indiscutable• Absence de lésions thyroïdiennes• Absence d’atteinte familiale ou de NEM• Pas de chirurgie cervicale antérieure• Coopération du patient

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Localisation

Sens. VPP Spéc.

Echographie 34 – 92% 89-97% 75 – 96%

Scinti MIBI 73 – 96% 95-97% 90 – 97%

Scanner 41 – 55% 62 – 94%

IRM 57 – 90% 75 – 91%

Chirurgien = 90 - 95 %

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± ponction aspiration à l’aiguille fine

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Chirurgie sous AL

• Incision de 2,5 à 5 cm• Durée moyenne : 25 minutes• DMS : 2,5 jours (2.5 heures aux USA!)• Conversion en AG : 8 %• Succès global : 98,7 %

Chez le sujet âgé

• Chirurgie en 1ère intention, surtout si– Signes cliniques– Calcémie > 2.75 (avec protides Nx)– Calciurie > 10 mmol/24h– DFG < 60 ml/mn (MDRD++ ou Cockcroft)– T score ≤ -2.5 DS en n’importe quel site

Consensus SFE 2005

27

Signes cliniques….

• 80 % asympto• Formes pauci-symptomatiques• Chez les SA

• Asthénie = 60 à 80%• Amaigrissement = 20 à 50%• Troubles psychiques = 18 à 73%• Fatigabilité musculaire = 16 à 83%

Norenstedt. Eur J Endoc. 2009; 160: 295

Mortalité: 14635 Ptx en suèdeMortalité: 14635 Ptx en suède

SMR: standard mortality ratio

%8.

15.924.627.7

28

Denizot A. JAGS 2014; 62: 1759

Délais dans la chirurgie Délais dans la chirurgie

• Rétrospectif. 1986 – 2001• 54 SA > 80 ans. moy 83, 6• Délai chez 12, moy 5 ans [1, 2 – 10 ans]• Raison de la chirurgie

– 9 : ostéoporose– 1 : délire aigu– 1 : crise hypercalcémique aiguë– 1 : lithiase rénale

Kebebew. Arch Surg 2003; 138: 867

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Cinacalcet : Mimpara®

• 78 patients randomisés, double aveugle• Âge 62 ans (27-83) . Calcémie 2.57-3.12 mmol/l• Cinacalcet ® pendant 52 semaines

– Titration: 12 sem [30 x 2/jr � 40 � 50 mg x 2/jr]– Maintenance: 12 sem – Suivi: 28 sem

• Objectif primaire: Ca < 2.57 mmol/l (avec réduction > 0,12 mmol/l)– 73% sous Cinacalcet ®– 5% sous placebo

Peacock M. JCEM 2005; 90 : 135-141

30

Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860

Extension de l’étude

- Ouvert- 4.5 ans (total 5.5 ans)- 45 patients

- Tolérance

- 9% myalgies- 4% nausées- 4% hypocalcémie- 4% paresthésies- 4% lithiase urinaire

Peacock et al. JCEM 2009;94: 4860

31

Mimpara ®• Indic

– cancer parathyroïdien– Chir « indiquée mais CI » ou cliniquement

non appropriée• 30 mg x 2 --> 90 mg x 3-4 (maxi)• Adaptation 2-4 sem• Calcémie dans la semaine• Arrêt si inefficace• Coût journalier: 15.58 à 81.59 euros...

Alcoolisation

• 19 patients 62 ans (3>85): indic op mais risque• Alcoolisation tous les 15 jours jusqu’à

normalisation PTH ou doppler vasculaire <0• Suivis 20 mois• PTH à 6 mois: 11 Nle (58%) + 6 diminuée • Ca nle: 17 (89.5%). Chir nécessaire chez 2• Dysphonie transitoire chez 3• Littérature: succès 33 à 85%

Stratigis et al. Clin Endoc. 2008; 69: 542-48

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Carence en Vitamine D et HPP

– Peut masquer l’HPP (si franche)– Tumorigénèse parathyroïdienne– Peut aggraver l’expression clinique

• Poids adénomes plus élevé• Maladie plus sévère (PTH, DMO,

paradoxalement (±) calcémie)• Ostéite fibro kystique• Plus d’hypocalcémie post-op, de PTH élevée

persistante.

Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50

Carence en vitamine D• Prévalence > population générale• < 20 ng/mL:

– Danemark: 81% vs 60% chez contrôles– 3 études USA: 50% (tjs + que contrôles)

• Cause possible– Catabolisme accéléré de 25 OH D– Par augmentation de PTH et 1-25 di OH D

• � Dosage systématique et trt

Eastell et al. JCEM 2009; 94: 340-50

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Traitement carence en vitamine D

• 21 F, Ca < 3 mmol/L, 25 OH D < 20 ng/mL– 50.000 U vit D3/semaine x 4 semaines– Puis 50.000 U /mois x 1 an

• Ca inchangée, PTH ⇓ 26%, PAL ⇓• Pic 25 OH D : 30ng/ml (22-46)

Grey et al. JCEM 2005; 90: 2122

Trt carence en vitamine D

• 56 patients. 64 ans. Ca 2.74 mmol/l (2.63-3)– 50.000 U /sem x 8 semaines– puis 800 U/j x 12 semaines, augmenté ensuite si besoin

à 50-100.000 U/ mois (objectif > 30 ng/ml)

Tucci. Eur J Endoc. 2009; 161: 189

T0 5 sem 10 sem 22 sem< 20 ng/ml 51 3 5 10

21-29 ng/ml 5 10 17 12

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Les bisphosphonates

• Effet transitoire sur Ca• Mais effet osseux• Random, 2 ans• 26 patients (67-81 ans)• Alendronate (10 mg/2jrs)• Sous Alendronate :

– Ca diminue pdt 3 à 6 mois– PTH augmente 1ère année

Rossini M. J Bone Min Res. 2001; 16 : 113

En pratique...

HPP du SA

symptomato « asymptomato » CI chir, refus

chirurgie Chirurgie(surveillance)

Surveillance, Vit DBisphosphonatesCalcimimétiques

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Si abstention, surveiller

• Calcémie et albumine– Tous les 6 mois puis adaptée

• Fonction rénale– Une fois/an

• Ostéodensitométrie– Tous les 2-3 ans, puis adaptée

Consensus SFE 2005

Conseils si surveillance

• Boissons abondantes• Éviter thiazidiques, lithium• Apport calcique moyen : 1000 mg par jour• Vit D (400 UI/jr) si carence• Surv. calcémie si immobilisation prolongée• Si atteinte osseuse, trt médical

Consensus SFE 2005Attention: digitaliques