Ind

exov

ané

v /

Ind

exed

in:

Sez

nam

nei

mp

akto

vaný

ch r

ecen

zova

ných

per

iod

ik R

ady

pro

výv

oj,

výzk

um a

inov

ace

vyd

ávan

ých

v Č

R /

Bib

liog

rap

hia

med

ica

Čec

hosl

ovac

a /

Bib

liog

rap

hia

med

ica

Slo

vaka

FOR

UM

DIA

BE

TOLO

GIC

UM Hyperurikémia

a diabetes mellitus

a metabolické poruchy

a kardiovaskulárne ochorenia

a renálne ochorenia

a ambulantný lekár

a jej liečba k cieľu

2019 — 8

1

WWW.FORUMDIABETOLOGICUM.SK

ISSN 1805-3807 (print)ISSN 1805-9279 (online)

úvodník

Forum Diab 2019; 8(1): 3

3

www.forumdiabetologicum.sk

Niekoľko myšlienok pre rok 2019Vážení čitatelia, drahí priatelia a priaznivci časopisu Forum diabetologicum,prihováram sa k vám nielen ako šéfredaktor spomínaného časopisu, ale aj ako pokračova­teľ novej myšlienky, ako naplniť a hlavne pokračovať v mojej edičnej činnosti, ktorú som zastával počas ôsmich rokov ako editor časopisu Diabetes a obezita. Bolo ťažké, ale pritom skutočne nádherné pripravovať, hľadať, korigovať a tvoriť každé jedno číslo tohto dlhoroč­ného odborného diabetologického časopisu. Mojou túžbou bolo pokračovať v tejto úlohe i  naďalej, a  preto ma nesmierne teší, že môžem oznámiť odbornej verejnosti, že pokra­čujeme v našej časopiseckej odbornej tvorivej práci pod hlavičkou Slovenskej diabetolo­gickej asociácie v  časopise Forum diabetologicum. Chcem sa týmto poďakovať Borisovi a Eliške Skalkovcom z vydavateľstva Facta Medica (okrem iného vydavateľom aj renomo­

vaného časopisu Vnitřní lékařství, ako aj časopisov Clinical Osteology a AtheroReview), s ktorými som sa na sklonku minulého roka na tomto projekte dohodol.

Časopis sám osebe má významnú kvalitu, vzhľadom na našu filozofiu. Zahrnúť do problémov diabetológie všetky odbory medicíny, ktoré prichádzajú do styku s týmto progredujúcim a zákerným ochorením. Je nutné spomenúť niekoľko štatistických čísiel, aby sme si znovu pripomenuli zákernosť tohto chronického ochorenia. Diabetes melli­tus je v súčasnosti jedným z najvážnejších, najčastejších a ekonomicky najnáročnejších ochorení, pandemic ky po­stihujúcich populáciu našej planéty. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie v roku 2014 bolo na svete až 422 mi­liónov diabetikov vo veku viac ako 18 rokov, pričom tento počet vzrástol až štvornásobne od roku 1980 z pôvod­ného počtu 108 miliónov. Na viac sa odhaduje, že vo svete je až 193 miliónov jedincov s ešte nediagnostikovaným diabetes mellitus. Len v Slovenskej republike sa jeho prevalencia po zverejnení výsledkov celoslovenského skrínin­gu v r. 2008 vyšplhala na hodnotu 7 %. Podľa aktuálnych informácií Národného centra zdravotníckych informácií bolo k 31. decembru 2017 na Slovensku spolu až 354 726 diabetikov. Ochorenie v dôsledku akútnych a chronických komplikácií významne zvyšuje morbiditu, mortalitu a zhoršuje celkovú kvalitu života pacientov. Ak ochorenie nie je dostatočne kompenzované, skracuje predpokladanú dĺžku života o viac ako 25 %. V súčasnej dobe je diabetes mellitus hlavnou príčinou slepoty, zlyhania obličiek, a patrí na prvé miesto ako príčina netraumatických amputácií dolných končatín. Kardiovaskulárne ochorenia sú u diabetikov v porovnaní s bežnou populáciou štyrikrát častejšie, majú horšiu prognózu, vyššiu mortalitu, častejšie recidívy s významnejším zdravotným trvalým deficitom a vyso­kými nárokmi na celkovú liečbu. Predstavuje to mimoriadnu finančnú záťaž pre celú spoločnosť a až 12 % celosve­tových výdavkov na zdravotníctvo bolo v roku 2015 použitých na liečbu jedinej choroby – diabetes mellitus a jeho komplikácií.

Forum diabetologicum bude naďalej vychádzať trikrát ročne, pričom sa budeme snažiť zachovať monotématiku jednotlivých čísel. Okrem toho sa bude venovať aj mnohým iným rubrikám zo života diabetológie a najnovším po­znatkom v zmysle „evidence based medicine“. Bude venovaný nielen diabetologickej obci, ale aj čitateľovi s multi­disciplinárnymi záujmami.

Všetko zlé je na niečo dobré, hovorí sa v starej múdrosti. Aj ja si myslím, že základom všetkého progresívneho, nového, pozitívneho je zdravá a bohatá konkurencia, súťaživosť, prítomnosť viacerých uhlov pohľadu, nielen jed­ného. A to je aj naša filozofia a náplň do budúcnosti. Cieľom nie sú naše osobné ambície, ale odborná verejnosť, jej vzdelanie, edukácia, múdrosť, čo v konečnom ponímaní vedie k jedinému podstatnému – zlepšeniu komplexnej starostlivosti o nášho pacienta.

prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP EdinI. interná klinika Jesseniovej LF v Martine, UK v Bratislave a UNM, Martinvedúci odborný redaktor časopisu Forum diabetologicum

úvodník

Forum Diab 2019; 8(1): 5

5

www.forumdiabetologicum.sk

Predstavenie Slovenská diabetologická asociácia (SDiA) je občian­ske združenie, spoločné združenie lekárov a pacientov postihnutých ochorením diabetes mellitus. Hlavným poslaním SDiA je podieľať sa na zlepšovaní úrovne sta­rostlivosti o pacientov s diabetes mellitus a podmienok pre poskytovateľov zdravotnej starostlivosti v  odbore diabetológia.

Zakladajúcimi členmi sú zástupcovia Zväzu diabeti­kov Slovenska (ZDS) a lekárskej obce, v rámci ktorej vy­stupujú najmä akademické osobnosti v  diabetológii, zástupcovia katedier, zástupcovia kľúčových diabeto­logických pracovísk ako aj ambulantní lekári v diabeto­lógii. Spolupracujúcimi členmi sú tiež významné osob­nosti spoločenského života aktivizujúce sa v oblasti dia­betes mellitus.

Jednou z kľúčových foriem činnosti SDiA je poskyto­vanie vzdelávania, edukácie a tvorba vzdelávacích pro­jektov pre lekárov aj pacientov prostredníctvom širokej interdisciplinárnej konzultačnej a redakčnej rady.

SDiA realizuje a podieľa sa na postgraduálnom vzdelá­vaní, ako aj sústavnom vzdelávaní lekárov a iných zdravot­níckych pracovníkov, garancii odborných podujatí, reali­zácii odborných medicínskych štúdií a prieskumov, pod­pore vedy a výskumu, podpore spoločenských projektov a aktivít, edukácii a vzdelávaní pacientov, tvorbe edukač­ných materiálov, edukačného portálu SDiA pre lekárov a pre pacientov, mediálnych a spoločenských aktivitách, organizovaní a garancii kongresov, sympózií a pod.

Okrem edukačných a  odborných aktivít SDiA je zá­kladnou filozofiou a  trvalou snahou a  cieľom udržanie kompletnej starostlivosti o  pacientov s  diabetes melli­tus vo výlučnej starostlivosti diabetológa, a to už od dia­gnózy ochorenia, udržanie samostatnosti a nezávislosti medicínskeho odboru Diabetológia a diabetologických ambulancií v systéme zdravotnej starostlivosti, zlepšova­nie dostupnosti modernej liečby a aplikácie moderných poznatkov a postupov v diabetológii.

SDiA je samostatná organizácia, ponúka však odborný aj spoločenský potenciál pre spoluprácu s inými odbor­nými či pacientskymi spoločnosťami.

SDiA spolupracuje s odbornými spoločnosťami a pa­cientskymi organizáciami na domácej ako aj na medzi­národnej úrovni.

SDiA realizuje ciele svojho poslania komunikáciou a spo­luprácou s  orgánmi štátnej správy a  samosprávy, posky­tovateľmi zdravotnej starostlivosti, odbornými spoločnos­ťami a zdravotnými poisťovňami.

Aktuálne aktivity

Webová edukácia Tvorba edukačnej stránky pre lekárov http://lekar.sdia.skTvorba edukačnej stránky pre pacientov http://www.sdia.sk

ČasopisVydávanie odborného časopisu SDiA Forum diabetologicum tlačou a on­linehttp://www.forumdiabetologicum.sk

PodujatiaKongres Slovenskej diabetologickej asociácie: Hotel Patria, Štrbské Pleso 22.–23. 11. 2019

Partnerské organizácieSlovenská diabetologická asociácia spolupracuje so Slo­venskou diabetologickou spoločnosťou, Slovenskou le­kárskou spoločnosťou a  so Slovenskou lekárskou ko­morou vo všetkých oblastiach prispievajúcich k rozvoju odboru Diabetológia poruchy látkovej premeny a výživy

KontaktViac informácií o  Slovenskej diabetologickej asociácii a jej aktivitách nájdete na stránke http://lekar.sdia.sk/ ako aj http://www.sdia.sk/Ak ešte nemáte prihlasovanie heslá do lekárskej sekcie, kliknite na odkaz: http://lekar.sdia.sk/pouzivatel­registracia/

Redakčný a výkonný tím Slovenskej diabetologickej asociácie

www.sdia.sk

7

Obsahúvodník | leader

Niekoľko myšlienok pre rok 2019 | A few ideas for the year 2019 | M. Mokáň 3

Slovenská diabetologická asociácia | Slovac Diabetologic Assotiation | E. Martinka 5

editorál | editorial

Hyperurikémia a metabolické poruchy: editorial | Hyperuricemia and metabolic disorders: editorial | A. Dukát 9

prehľadové práce | reviews

Kyselina močová: patofyziologické implikácie | Uric acid: pathophysiological emplications | F. Šimko, A. Dukát 11

Hyperurikémia a diabetes mellitus | Hyperuricemia and diabetes mellitus | P. Jackuliak, J. Payer 15

Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia | Hyperuricemia and cardiovascular diseases | A. Dukát 21

Hyperurikémia a obličky | Hyperuricemia and kidney | V. Spustová, A. Dukát 26

Dna ako staronový problém ambulantného lekára | Gout as a new old problem faced by an outpatient care physician | J. Gajdošík, Z. Hlavičková 29

Liečba hyperurikémie | Treatment of hyperuricemia | A. Dukát, P. Sabaka, M. Kriška, P. Gavorník, J. Payer 37

Léčba k cíli u dnavé artritidy | Treat to target in gouty arthritis | K. Pavelka 41

z odbornej literatúry | from scholarly literature

K liečbe statínmi u starých pacientov nad 75 rokov: čo ukázala najnovšia metaanalýza z 28 randomizovaných kontrolovaných štúdií | F. Šimko, A. Dukát 48

obsah

Vydanie tohto čísla časopisu Forum diabetologicum láskavo podporili spoločnosti

editorial

Forum Diab 2019; 8(1): 9

9

www.forumdiabetologicum.sk

Hyperurikémia a metabolické poruchyNa význam zvýšenej hladiny kyseliny močovej a jej asociácie s niektorými závažnými inter­nistickými ochoreniami upozornili pozorovania lekárov ešte v druhej polovici 19. storočia. Potom uplynul dlhý čas, kým sa znovu lekári nevrátili ku sledovaniu problematiky hyper­urikémie. Posledné desaťročia sme však svedkami toho, že záujem o hyperurikémiu sa od reumatológov dostal ku celému spektru internistov a špecialistov vo viacerých odboroch.

Zaujímavá je epidemiológia, ktorá poukazuje, že kým v r. 1924 bola priemerná hladina kyseliny močovej 3,5 mg/dl, v r. 1960 už bola 6,0–6,5 mg/dl. Odvtedy už zaznamenávame jej progresívny nárast, ako uvádzajú doklady z USA, Európy, Číny i Nového Zélandu. Epidemio­logické sledovanie NHANES III ukázalo, že hyperurikémia prevyšujúca hodnotu 7,0 mg/dl je prí­tomná u 21,2 % mužov v USA a hodnotu 5,7 mg/dl u 21,6 % žien vo fertilnom veku. O svojej hodnote vedeli iba 2 % osôb, u ktorých bolo vyšetrenie urikémie realizované. Ale u 70 % z  nich sa vyšetrenie už ďalej vôbec nekontrolovalo. Teda v  klinickej praxi sú stále veľmi

veľké rezervy a obraz o našich podmienkach v krajine vôbec nemáme. Je však úplne zrejmé, že sa na celkovej hla­dine kyseliny močovej podieľajú zmeny nášho životného štýlu, teda vonkajšie faktory. Tie sú však výsledkom vzá­jomnej súhry aj s vnútornými faktormi a genetikou.

Na komplexnosť vzťahu medzi genotypom a hladinou kyseliny močovej poukázal v roku 2013 časopis Nature: boli identifikované asociované gény a génové produkty zo 70 štúdií na viac ako 14 000 ľudí z európskych databáz, bolo preukázaných 28 lokusov v genóme, z ktorých 18 bolo celkom novo identifikovaných, o ktorých sa doposiaľ vôbec nevedelo. Hladina urikémie je teda dedičná a dnes vieme, že asociované gény zodpovedajú za 10% variá­ciu hladín kyseliny močovej. Implikované gény kódujú urátový transport a produkty v rámci metabolizmu glukózy a transkripcie rastových faktorov. Aj tak však mechanizmy homeostázy kyseliny močovej doposiaľ stále presne ne­poznáme. Viaceré asociované gény majú zrejme viaceré a komplexné účinky. Je celkom zrejmé, že lepšie znalosti týchto mechanizmov nám pomôžu identifikovať relevantné formy hyperurikémií.

V kontexte tohto časopisu je potrebné tiež pripomenúť, že na začiatku vzniku metabolického syndrómu sú hla­diny kyseliny močovej > 5,0 mg/dl prediktívne a sú v priamom vzťahu ku glykémii, inzulinémii, triacylglycerolémii, výške krvného tlaku, body mass indexu a obvodu pása.

V súčasnosti veľmi rýchlo pribúdajú nové doklady o tom, že hyperurikémia sa stáva dôležitým klinickým marke­rom pre celé spektrum ochorení v medicíne. A to je aj dôležitým prognostickým ukazovateľom.

V predkladanom monotematickom čísle tohoto časopisu prináša kolektív autorov prehľad niektorých dôležitých výsledkov z medicíny dôkazov v súčasnosti.

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCPLF UK, Bratislava

Forum Diab 2019; 8(1): 11–14

11

www.forumdiabetologicum.sk

prehľadové práce

ÚvodEpidemiologické údaje o hyperurikémii sú jednoznačné. Tieto údaje uvádzajú výskyt hyperurikémie približne u 6 % mužov vo vekovej skupine ≥ 50 rokov v USA [1]. Za dvadsaťročie 1970–1990  ročná incidencia v  USA stúpla z  20,2/100 000  na 45,9/100 000  ľudí [2]. Výskyt hyper­urikémie v rôznych populáciách významne kolíše od 4 % až do 40 % v závislosti od rasových a geografických vply­vov. V nemocničnej populácii sa jej výskyt udáva okolo 7 % a slúži aj ako prediktor úmrtí počas hospitalizácie u pa­cientov (napr. so srdcovým zlyhávaním). V našich podmien­kach výskyt dny v populácii predstavuje asi 1 % a hyper­urikémie asi 5 %. V ambulanciách všeobecných lekárov pre dospelých pripadá v priemere na 1 500 pacientov asi 15 pacientov s dnou a 60 pacientov s hyperurikémiou.

Patofyziologické aspektyKyselina močová je chemicky 2,6,8­trihydroxypurín. U väč­šiny cicavcov (okrem človeka) sa nachádza enzým urikáza, ktorý ju rozkladá. U človeka je kyselina močová konečným produktom metabolizmu purínových látok, okrem toho sa syntetizuje energeticky náročným spôsobom v pečeni. V  obehovom systéme cirkuluje ako urát bez väzby na

bielkoviny vo voľnej forme v  tekutom stave krvi. Vo všetkých extracelulárnych tekutinách, v ktorých je hlav­ným katiónom sodík, je pH okolo 7,4–98 % kyseliny mo­čovej vo forme monosódnej soli (monosodi­umurát). Pri prekročení indexu rozpustnosti kryštály, ktoré vzni­kajú v synoviálnej tekutine, alebo tofy u chorých s dnou, sú zložené z  mononatriumurát monohydrátu. Uráty majú pritom vysokú antioxidačnú kapacitu. In vitro sle­dovania ukázali, že urát je účinný odpratávač (scaven­ger) reaktívnych kyslíkových radikálov. U zdravých osôb predstavujú uráty až 60 % celkovej antioxidačnej kapa­city [3]. Referenčné populačné hodnoty kyseliny močo­vej v sére v priebehu života sú uvedené v tab. 1. V období pred pubertou je hladina kyseliny močovej nízka u oboch pohlaví. V  puberte sa hladina urikémie prudko zvyšuje a neskôr sa u dievčat hladina zvyšuje iba mierne, a to až do menopauzy. U chlapcov sa v puberte zvyšuje veľmi prudko a zostáva potom v priebehu života na individu­álne rovnakej úrovni. Hladina urikémie má teda po­merne široký populačný referenčný interval, ktorý sa za bežných okolností udržiava až do staroby, i keď aj tento podlieha aj malým chronobiologickým fluktuáciám [4]. Je teda výsledkom zvýšenej tvorby a zníženého vylučo­

Kyselina močová: patofyziologické implikácie

Uric acid: pathophysiological implications

Fedor Šimko¹, Andrej Dukát²

¹ Ústav patologickej fyziológie LF UK v Bratislave² V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava

prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc., FESC | fedor.simko@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 17. 12. 2018Prijaté po recenzii 20. 2. 2019

AbstraktPatofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovaskulárnymi ocho­reniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou a oxidačným stresom. Od prvej vedeckej správy o význame hyperurikémie v r. 1871 bol opakovane dokazovaný kauzálny vztah zvýšenej hladiny kyseliny močovej ku poruchám viacerých systémov organizmu.

Kľúčové slová: hyperurikémia – kyselina močová – patofyziológia

AbstractPathophysiologic relations of hyperuricaemia are complex and associations are cinfirmed with cardiovascular, renal, methabolic diseases, endothelial dys­function, arterial hypertension, systemic inflammation, proaggrega­tion and oxidative stress. From the first scientific report about hyperuricaemia in 1871 repeatedly causal relation­ship of increased uric acid level to several organism´s systems is described.

Key words: acid uric – hyperuricemia – pathophysiology

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 11–14

12

www.forumdiabetologicum.sk

vania kyseliny močovej, alebo kombinácie oboch týchto uvedených príčin (tab. 2).

Endogénna tvorba kyseliny močovej je v značnej miere závislá od aktivity fosforibozyl­pyrofosfítu a deficitu hypo­xantín­fosforibozyl­transferázy. Keďže až 70 % vylúče­ného urátu sa uskutočňuje obličkami, hlavným určujúcim faktorom urikémie sú obličky. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom: kyselinu močovú degra­dujú črevné baktérie na amoniak a oxid uhličitý. Prehľad homeostázy kyseliny močovej v  organizme je schema­ticky znázornený na schéme. Tab.  3  potom uvádza naj­častejšie vrodené a  získané príčiny hyperurikémie. Tieto je možné v zásade rozdeliť do dvoch skupín: na situácie, v  ktorých dochádza ku zvýšeniu tvorby kyseliny močo­vej, a na situácie, v ktorých dochádza ku zníženiu vylučo­vania kyseliny močovej. V tomto kontexte je napokon dô­ležité uviesť aj predpokladané teoretické vplyvy inhibí-cie xantín-oxidázy:

� pokles endogénnej produkcie kyseliny močovej vedie ku zníženiu systémovej koncentrácie urátov

� pokles lokálnej spotreby molekulárneho kyslíka po­užitého na tvorbu xantínu a kyseliny močovej

� pokles tvorby lokálnych reaktívnych kyslíkových ra­dikálov a zníženie oxidatívneho stresu

� pokles v katabolizme adenozín­monofosfátu vedie ku zlepšeniu energetiky v tkanivách

� pokles v katabolizme vazodilatačného kysličníka dusna­tého

Klinické implikácieKyselina močová je jedným (i keď nie jediným) mechaniz­mom vedúcim ku progresii obličkového ochorenia. Vedie ku transformácii renálnych tubulárnych buniek na fibroblasty (transformácia epiteliálnych buniek na mezenchymálne v  interstíciu je novým a doposiaľ ne­známym mechanizmom). Aj samotná infúzia kyseliny močovej v experimente vedie ku zápalovej reakcii v ob­

ličke a  zápal je spúšťacím mechanizmom (triggerom) progresie obličkového ochorenia. Liečbou na každé zníženie kyseliny močovej o 1 mg/dl dochádza ku zlep­šeniu glomerulárnej filtrácie o 1,15 ml/min v porovnaní s neliečenými. Kyselina močová (diétne faktory, inzulí­nová rezistencia, liečba diuretikami) je amplifikátorom progresie straty renálnych funkcií a naopak jej zníženie liečbou alopurinolom vedie ku spomaleniu rýchlosti poklesu renálnych funkcií [5]. Z  realizovaných 11  pro­spektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močo­vej k poklesu glomerulovej filtrácie a incidencii chronic­kej obličkovej choroby sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko RR: 1,18 (95% CI 1,15–1,22) [6]. Kyselina močová je vôbec nezávislým riziko­vým faktorom pre progresiu zníženia renálnej funkcie počas 5­ročného sledovania u  zdravých osôb (darcov krvi) [7]. Už dávnejšie sa ukázal vzťah medzi hyperuriké­miou a hypertenziou. Pri akútnom zvýšení kyseliny mo­čovej v sére dochádza k okamžitému zvýšeniu hodnôt krvného tlaku [8]. Chronické zvýšenie vedie ku pretrvá­vaniu abnormálnych hodnôt krvného tlaku a vyvoláva aj ireverzibilné cievne zmeny aj zmeny v glomeruloch, ktoré napokon vedú k fixovaniu hypertenzie citlivej na soľ [9]. Včasné objavenie sa hyperurikémie je spoľah­livým prediktorom neskoršieho rozvoja hypertenzie. Národný prieskum NHANES v  USA ukázal, že hyperu­rikémia je nezávislým prediktorom kardiovaskulárnej mortality osôb nad 45  rokov, bez ohľadu na pohlavie, menopauzálny stav, liečbu diuretikami, prítomnosti kardiovaskulárneho ochorenia, alebo na rasové roz­diely [10].

Z  realizovaných 8  prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej ku diabetes mellitus sa uká­zalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko (RR: 1,06 (95% CI 1,04–1,07). Z veľkej medzinárod­nej INTERHEART štúdie (realizovanej na všetkých konti­nentoch sveta a v rôznych populáciách) vieme, že hla­dina kyseliny močovej koreluje s telesnou hmotnosťou, hyperurikémia je prítomná až u 80 % pacientov s meta­bolickým syndrómom a diabetes mellitus, je prítomná u 70 % pacientov s komorbiditami: hypertenziou a dia­betes mellitus [11,12]. Vzťah hyperurikémie ku kardio­vaskulárnym ochoreniam je teda dokázaný dostatočne a  jednoznačne [13]. Hyperurikémia je spojená s endo­telovou dysfunkciou a normalizácia jej hodnôt liečbou a kontrola a eliminácia ďalších rizikových faktorov jasne zlepšujú endotelovú funkciu [14,15].

Napokon je dôležité ešte uviesť škálu diferenciálnej diagnostiky. Diferenciálna diagnostika hyperurikémie,

Tab. 2 | Príčiny hyperurikémie

stavy so zvýšenou tvorbou kyseliny močovej

zvýšená tvorba purínov „de novo“

zvýšený exogénny príjem purínov stravou

stavy spojené s rozpadom buniek (proliferatívne ochorenia, sarkoidóza, psoriáza, hladovanie), liečivá (cytostatiká), žiarenie (prostredie, rádioterapia), akútne koronárne syndrómy, akútne respiračné zlyhanie

stavy so zníženým vylučova-ním kyseliny močovej

stavy ovplyvňujúce vylučovanie obličkami

liečivá

intoxikácie

Tab.1 | Referenčné populačné hodnoty urikémie v μmol/l v priebehu života

veková kategória urikémia (μmol/l)

novorodenci < 340

dojčatá < 220

batoľatá < 150

deti do 15 rokov < 390

dospelí

muži 180–420

ženy 180–360

Šimko F et al. Kyselina močová: patofyziologické implikácie

Forum Diab 2019; 8(1): 11–14

13

www.forumdiabetologicum.sk

choroby a poruchy je veľmi rozsiahla. Obsahuje nasle­dovné:

� vaskulárne: dysfunkcia endotelu, ateroskleróza a všetky jej klasické rizikové faktory, metabolický syndróm, arterio loskleróza, diabetická makro­ a mikroangiopa­tia, Mönckebergova medioskleróza (mediokalcinóza), vaskulitídy, chronická vénová choroba dolných konča­tín, flebotrombóza a tromboembolická choroba

� onkologické: zhubné nádory, malígne procesy a ich liečba

� choroby srdca: ischemická choroba srdca (všetky formy, vrátane akútnych koronárnych syndrómov, srdcové zlyhávanie)

� choroby mozgu: náhle mozgové cievne príhody a iné formy ischemickej choroby mozgu

� choroby obličiek: akútne a chronické glomerulonefri­tídy, tubulointersticiálne nefritídy vrátane dnavej nefro­patie, urátová nefrolitiáza

� choroby pľúc: akútne respiračné infekcie, chronická respiračná insuficiencia

� choroby krvi: (trombofilné stavy, lymfoproliferatívne a myeloproliferatívne stavy, niektoré anémie

� endokrínne choroby: diabetes mellitus, hypotyreóza, hyperparatyreóza a hypoparatyreóza, diabetes insipi­dus

� choroby pohybového systému: arthritis urica, alka­ptonúria, reumatoidná artritída, systémový lupus erythe­matosus

� choroby pečene: steatóza a cirhóza pečene, dyslipo­proteinémie, lipidózy, glykogenózy, amyloidóza

� infekčné choroby: tuberkulóza, infekčná mononuk­leóza

� intoxikácie: mykointoxikácie (1. a 8. typ), otrava olo­vom, otrava metylalkoholom

� genetické poruchy: Downov syndróm, Leschov­Nyha­nov syndróm

� iné: preeklampsia a  eklampsia, dehydratácia, psori­áza, lieky: diuretiká, salicyláty, kyselina nikotínová, antituberkulotiká, cyklosporín

ZáverPatofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi kom­plexné a  asociácie sú dokázané s  kardiovaskulárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zní­ženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregač­ným stavom, endotelovou dysfunkciou a  oxidačným stresom.

Literatúra1. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Exami­nation Survey 2007–2008. Arthritis Rheum 2011; 63(10): 3136–3141. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.30520>.

2. Whelton A. Hyperuricemia and hypertension. A  Con­fluence of Concepts. Editorial Commentary. Hypertension 2012; 60(5): 1112–1113. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.198341>.

3. Gavorník P, Dukát A, Gašpar L et al. Klinický význam a liečba hype­rurikémie. Slov Klin Pr 2007; 1(1): 18–20.

4. Najmik P. Hyperurikémia. Súč Klin Prax 2007; 4(1): 14–18.

5. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H at al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003; 42(4): 474–480. Do­stupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000091371.53502.D3>.

Schéma | Homeostáza kyseliny močovej v organizme

PEČEŇ

kyselina močová

extracelulárnytekutinový kompartment

tvorba

črevnásekrécia

s následnou urikolýzou30–40 %

renálná exkrécia

60–70 %

Tab. 3 | Genetické a získané príčiny hyperurikémienadprodukcia kyseliny močovej znížená eliminácia kyseliny močovej

genetické príčiny

enzymopatie: deficit hypoxantín­guanín­ribozyl­transferázy (HGPRT), Leschov­Nyhanov syndróm, deficit fruktóza­1­fosfát­aldolázy, zvýšená aktivita syntázy 5­fosforibozyl­1­pyrofosfátu

polycystické obličky

Downov syndróm

získané príčiny

strava s vysokým obsahom purínov artériová hypertenzia

hypertriacylglycerolémie chronická obličková choroba

alkoholizmus lieky: diuretiká (najmä tiazidy), cyklosporín, etanbutol, pyrazínamid a i.

chemoterapia intoxikácia olovom

myeloproliferatívne choroby dehydratácia

lymfoproliferatívne choroby hladovanie

karcinómy preeklampsia v gravidite

psoriáza hypotyreóza

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 11–14

14

www.forumdiabetologicum.sk

6. Lai S, Mariotti A, Coppola B et al. Uricemia and homocysteinemia: nontraditional risk factors in the early stages of chronic kidney disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18(7): 1010–1017.

7. Johnson RJ, Kang DH, Feig D  et al. Is there a  pathogenic role of uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41(4): 1183–1190. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000069700.62727.C5>.

8. Tangri N, Weiner DE. Uric acid, CKD, and cardiovascular disease: confounders, culprits and circles. Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 247–250. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.06.004>.

9. Špinar J, Vítovec J, Pařenica J. Hypertenze a hyperurikemie. Vnitř Lék 2005; 51(1): 82–86.

10. Kang DH, Nakagawa T, Feng L et al. A role for uric acid in the prog­ression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13(12): 2888–2897.

11. Loeffler LF, Navas­Acien A, Brady TM et al. Uric acid level and elevated blood pressure in US adolescents: National Health

and Nutrition Examination Survey, 1999–2006. Hypertension 2012; 59(4): 811–817. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.183244>.

12. Šimko F, Šimko J, Fábryová M. ACE­Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockers in Chronic Heart Failure: Patophysiological Con­sideration of the Unresolved Battle. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17(3):287–280.

13. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricemia induces en­dothe­lial dysfunction. Kidney Int 2005; 67(5): 1739–1742. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1523–1755.2005.00273.x>.

14. Price KL, Sautin YY, Long DA et al. Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. J Am Soc Nephrol 2006; 17(7): 1791–1795. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006030264>.

15. Keenan S. Relation of Uric Acid to Serum Levels of High­Sensitivity CRP, Triglycerides, and HDL­C and to Hepatic Steatosis. Am J  Cardiol 2012; 110(12): 1787–1792. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.08.012>.

Forum Diab 2019; 8(1): 15–20

15

www.forumdiabetologicum.sk

prehľadové práce

ÚvodHyperurikémia, patologické zvýšenie hladiny kyseliny močovej v  sére, je najvýznamnejším nezávislým rizi­kovým faktorom vývoja dny. Dna predstavuje hetero­génnu skupinu metabolických ochorení, pre ktoré je charakteristická tvorba a  ukladanie depozít kryštálov natrium urátu v rôznych tkanivách. Prevalencia hyper­urikémie v  populácii je udávaná v  rozsahu 4–40  %. Riziko vývoja dny narastá so zvyšujúcou sa sérovou hla­dinou kyseliny močovej. Každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o  1  mg/dl (60  μmol/l) zvyšuje rela­tívne riziko ochorenia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) 1,2­násobne.

Hyperurikémia a diabetes mellitusZ klinickej praxe vieme, že hyperurikémia a dna sa často vyskytujú aj u pacientov s DM2T [1]. Početné prospektívne štúdie preukázali asociáciu medzi zvýšenými hodno­tami kyseliny močovej a zvýšeným rizikom rozvoja DM2T. Po adjustácii iných známych rizikových faktorov DM2T (napr. obezita, fyzická inaktivita, fajčenie, konzum alko­holu a pod) sa pomer rizík (Risk Ratio – RR) mierne znížilo, ale ostalo štatisticky signifikantné [2–6]. Skupina autorov Dehghan A et al preukázala na kohorte 4 536 pacientov, ktorá bola sledovaná v priemere 10,1 rokov a u 462 z nich sa vyvinul DM, že sérová hladina kyseliny močovej je silný nezávislý riziko faktor vzniku DM. Pri rozdelené na kvar­

Hyperurikémia a diabetes mellitus

Hyperuricemia and diabetes mellitus

Peter Jackuliak, Juraj Payer

V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava

doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH | peter.jackuliak@fmed.uniba.sk | www.unb.sk

Doručené do redakcie 13. 1. 2019Prijaté po recenzii 20. 2. 2019

AbstraktHyperurikémia, patologické zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, sa často vyskytuje u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Na základe rozličných štúdií je dokázaná asociácia medzi zvýšenými hodnotami kyseliny močovej a zvýšeným rizikom rozvoja DM2T, a to aj u mladších pacientov. Hyperurikémia sa vyskytuje taktiež u pa­cientov s metabolickým syndrómom. Vyšetrovanie hladín kyseliny močovej je dôležité najmä z hľadiska vyhodno­tenia kardiovaskulárneho rizika diabetika. Bolo dokázané, že zvýšené hladiny kyseliny močovej sú asociované so zvýšením kardiovaskulárnej mortality a zhoršením prognózy komplikácií DM. Vo všeobecnosti sa v diabetológii hladina kyseliny močovej > 8 mg/dl (480 μmol/l) považuje za hodnotu pre iniciáciu zhodnotenia rizika pacienta, od­poručenia režimových, diétnych opatrení alebo farmakoterapie asymptomatickej hyperurikémie. Vo farmakotera­pii sa používajú inhibítory xantínoxidázy. Z antidiabetík dokázaný efekt na zníženie hladín kyseliny močovej majú hlavne inhibítory SGLT2.

Kľúčové slová: diabetes mellitus – hyperurikémia – inzulínová rezistencia –metabolický syndróm

AbstractHyperuricemia, an abnormally high level of uric acid, often occurs in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Based on various studies, there is an evidence of association between elevated uric acid levels and an increased risk of T2DM development, even in younger patients. Hyperuricemia also occurs often in patients with metabolic syn­drome. Examination of uric acid levels is particularly important in terms of assessing the cardiovascular risk of dia­betic patients. It has been shown, that higher levels of uric acid are associated with increased cardiovascular mor­tality, worsening prognosis of diabetic complications. Generally serum level of uric acid > 8 mg/dl (> 480 μmol/l) is considered to be a value for initiating risk assessment in patients with asymptomatic hyperuricemia, including diet, change of lifestyle, and/or pharmacotherapy. Xanthine oxidase inhibitors are used in pharmacotherapy of hyper­uricemia. From antidiabetic drugs, the newest group – SGLT­2 inhibitors – have proven effect for lowering of uric acid levels.

Key words: diabetes mellitus – hyperuricemia – insulin resistance –metabolic syndrome

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 15–20

16

www.forumdiabetologicum.sk

tily hladiny kyseliny močovej bolo riziko vzniku DM 1,30 (95% CI 0,96–1,76) pre druhý, 1,63 (95%CI 1,21–2,19) pre tretí a  2,83  (95% CI 2,13–3,76) pre štvrtý kvartil sérovej hladiny kyseliny močovej, v  porovnaní s  prvým kvarti­lom. Po adjustácii na BMI, obvod pása, systolický a dia­stolický TK a HDL­cholesterol sa riziko len mierne znížilo [4]. Iná práca na 566 pacientoch priemerného veku 63,3 ±  8,6  rokov regresnou analýzou pre ukázala, že každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o  1  mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje incidenciu DM2T o 60 % [3]. Analýza prospektívnych dát z Framingham Heart Study tiež pre­ukázala, že jedinci s  vyššou hodnotu kyseliny močo­vej majú vyššie riziko vzniku DM2T. Tento vzťah je prí­tomný aj u  mladších pacientov. Multivariantná analýza v tejto štúdii preukázala, že každé zvýšenie sérovej hla­diny kyseliny močovej o 1 mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje re­latívne riziko DM2T o 1,2 (95% CI 1,11–1,28) [5]. Taktiež pri analýze 1 923 pacientov (priemerného veku 62,9 rokov) s  dnou v  kohorte „US veterans“, bez známeho ochore­nia DM, sa zistilo, že pacienti s vyššími hodnotami kyse­liny močovej majú zvýšené riziko vzniku DM2T – hazard ratio 1,19  (95% CI 1,01–1,41). Asi 8,7  % všetkých novo­diagnostikovaných prípadov DM (1 z 11 prípadov) malo štatisticky signifikantný vzťah k hypreurikémii [6].

Hyperurikémia a metabolický syndrómMnohé práce tiež dokázali zvýšený výskyt metabolického syndrómu (MS) v  korelácii so zvýšenými hladina kyseliny močovej. Pri analýze 8 669 účastníkov The Third National Health and Nutrition Examination Survey sa zistilo, že preva­lencia metabolického syndrómu bola 18,9 % (95% CI 16,8–21,0) pri hladine kyseliny močovej < 6 mg/dl (356 μmol/l) a  až 62,0  % (95% CI 53,0–66,4) pri hladine 9–9,9  mg/dl (535–588 μmol/l), respektíve > 70,7 % pri hladinách kyse­liny močovej > 10 mg/dl (594 μmol/l) [7]. Izraelskí autori Cohen E et al retrospektívne analyzovali databázu vyše 12  tisíc pacientov vo veku 46,1 ± 10,2  rokov s metabo­lickým syndrómom definovaným na základe troch roz­ličných kritérií – kritérií National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) [8], kri­térií International Diabetes Federation (IDF) [9] a  krité­ria Harmonizing definitions of Metabolic Syndrome [10]. Prevalencia hyperurikémie bola 20 % bez ohľadu na po­užitú definíciu metabolického syndrómu (20,0 %; 19,9 %; 19,1 %). Taktiež sa zistila štatisticky signifikantne zvýšená prevalencia metabolického syndrómu u pacientov so zvy­šujúcou sa hodnotou kyseliny močovej. U pacientov s hod­notou kyseliny močovej ≥ 10,0 mg/dl (594 μmol/l) bola pre­valencia metabolického syndrómu 44,4 %, 59,2 % a 63,0 % (na základe rozličných kritérií MS) [11].

Zvýšená incidencia obezity a metabolického syndrómu sa podľa niektorých autorov dá vysvetliť aj zvýšením príjmu fruktózy v  strave. Fruktóza je monosacharid so sumár­nym vzorcom C6H12O6, ktorý sa vyskytuje najmä v  ovocí (vo forme disacharidu sacharózy, ktorý tvorí fruktóza spolu s glukózou). Spolu s glukózou a galaktózou patrí fruktóza medzi monosacharidy, ktoré sú z  tráviaceho traktu vstre­bávané priamo do krvného obehu [12]. Fruktóza rapídne

zvyšuje hladiny kyseliny močovej, ktorá následne znižuje hladinu hlavného mediátora účinku inzulínu – v  endo­tele produkovaného oxidu dusného (NO), schéma 1. NO zvyšuje prekrvenie kostrového svalstva a  zvyšuje vy­chytávanie glukózy vo svaloch. Na animálnych mode­loch bolo dokázané, že deficit/defekt endoteliálneho NO vedie k vzniku inzulínovej rezistencie [13].

Patogenéza hyperurikémie u diabetes mellitus a metabolického syndrómuPríčiny zvýšenia kyseliny močovej u diabetikov môžu byť rozličné. Jednak zvýšený príjem purínov v diéte, konzum alkoholu a  fruktózy, ktoré produkujú kyseliny močovú [14,15]. Taktiež porušená funkcia obličiek a  diabetická nefropatia môžu zvyšovať produkciu kyseliny močovej alebo znižovať jej klírens [16]. Samotná hyper inzulinémia u DM2T taktiež zvyšuje renálnu reabsorpciu kyseliny mo­čovej [17].

Potencionálne molekulárne mechanizmy vysvetľujúce vplyv kyseliny močovej na zvýšené riziko DM zahŕňajú progresiu endotelovej dysfunkcie, oxidačný stres a inzulí­novú rezistenciu (schéma 2) [18], aj keď dodnes nie je tento mechanizmus presne objasnený. Kyselina močová je zdro­jom urátových reaktívnych foriem kyslíka. Bolo dokázané, že v určitých situáciách (zápal, isch émia) dochádza k zvý­šeniu exprese xantínoxidázy v makrofágoch a endoteliál­nych bunkách. Nadprodukcia kyseliny močové môže pri­spieť k  navodeniu oxidačného stresu, ktorý sa podieľa na  rozvoji endoteliálnej dysfunkcie a  predčasnej atero­sklerózy [19].

Kyselina močová je dôležitý antioxidant v cirkulácii [20]. Existujú dva mechanizmy jej antioxidačného účinku, a to priama reakcia s niektorými voľnými radikálmi, alebo jej chelačná schopnosť, prostredníctvom ktorej viaže ióny kovov z prostredia, čím zabráni ich katalytickej aktivite v reakciách fentónového typu. Preto sa dlho jej zvýšené hladiny u diabetikov s metabolickým syndróm vysvetľo­vali ako následok hyperinzulin émie [21]. Až neskôr sa zis­

Schéma 1 | Možné mechanizmy fruktózou indu-kovaného metabolického syndrómu. Upravené podľa [13]

strava bohatá na fruktózu

hyperurikémia

hypertenzia inzulínová rezistencia

možné mechanizmy fruktózou indukovaného metabolického syndrómu

METABOLICKÝ SYNDRÓM

hypertriacylglycerolémia

endoteliálna dysfunkcia↓ NO

NO – oxid dusnatý (nitric oxid)

Jackuliak P et al. Hyperurikémia a diabetes mellitus

Forum Diab 2019; 8(1): 15–20

17

www.forumdiabetologicum.sk

tilo, že napriek svojmu antioxidačnému efektu u  týchto pacientov zvyšuje riziko obezity, hypertenzie a kardiovas­kulárnych ochorení v  dôsledku oxidačného stresu – tzv. oxidačno­antioxidačný paradox [22]. Tento pro­oxidačný efekt kyseliny močovej je mediovaný NOX­závislým super­oxidom (NOX = oxidy dusíku) a redox­signalizáciou endo­krinnej aktivity tukového tkaniva. Oxidačný stres, induko­vaný obezitou, je dôležitý faktor porušujúci rovnováhu medzi hormónmi tukového tkaniva a  cytokínmi (adipo­kínmi), čo vedie k  inzulínovej rezistencii a  dyslipid émii [23,24]. U pacientov s metabolickým syndrómom je tak­tiež zvýšená intracelulárna hladina adenozínu, prekurzoru kyseliny močovej, a  dochádza k  zvýšeniu koncentrácie AMP (adenozínmonofosfátu) v dôsledku zvýšenej syntézy acyl­koenzýmu A mastných kyselín v periférnych tkani­vách [25].

Už sme spomenuli, že k hyperurikémii môže prispie­vať aj zvýšený príjem fruktózy. Na molekulárnej úrovni ATP (adenozíntrifosfát) je donor fosfátu v priebehu fos­forylácie fruktózy enzýmom fruktokináza, ktorá pre­bieha v  hepatocyte. Z  ATP vzniká ADP (adenozíndifo­sfát), ktorý sa ďalej metabolizuje na rozličné substráty purínov (schéma 3) [26]. Toto rýchle vyčerpanie fosfátov stimuluje enzým AMP­deaminázu. Kombinácia zvýše­ného príjmu fruktózy per os a zvýšenie aktivity enzýmu AMP­deaminázy vedie k  nadprodukci kyseliny močo­vej u pacientov s DM a metabolickým syndrómom [27]. A vysoké hladiny kyseliny močovej vedú k poklesu akti­vity NO v endoteliálnych bunkách.

Manažment hyperurikémie v diabetologickej praxi Nie je oficiálna, univerzálne akceptovaná, definícia hyper­urikémie. Vo vzťahu k depozícii urátových kryštálov sa po­

užíva tzv. fyzio­chemická definícia, ktorá je založená na roz­pustnosti urátov v telesných tekutinách (koncentrácia, nad ktorou je už supersaturácia séra) [28–30]. Táto definícia ko­rešponduje s hodnotou 7 mg/dl (416 μmol/l) meranej auto­matizovanou enzymatickou (urikáza) metódou v  klinickej laboratórnej medicíne, čo je asi o 1 mg/dl (60 μmol/l) nižšie než hodnoty získané kolorimetrickou metódou. Vo vše­obecnosti sa v diabetológii a metabológii používa hla­dina kyseliny močovej > 8 mg/dl (480 μmol/l), ako hod­nota pre iniciáciu zhodnotenia rizika pacienta, odporuče­nia režimových a diétnych opatrení alebo farmakoterapie asymptomatickej hyperurikémie.

Hyperurikémiu je potrebné odlišovať od dny. Len malá časť osôb s  hyperurikémiou dostane dnu, avšak všetci pacienti s dnou majú v niektorom štádiu svojho ochore­nia hyperurikémiu.

Pri interpretácii získanej hodnoty u pacienta s DM treba myslieť ale aj na iné príčiny zvýšenej hladiny kyseliny mo­čovej. Ako uvádza tab, je ich celá rada a mnohé sa u pa­cienta s metabolickým syndróm a DM2T môžu kombino­vať a vzájomne potencovať.

U diabetikov môžu byť na druhej strane hladiny kyse­liny močovej aj v norme. Jednou z príčin je glykozúria, ktorá inhibuje absorpciu kyseliny močovej v proximál­nom tubule [31].

Vyšetrovanie hladín kyseliny močovej je dôležité najmä z hľadiska vyhodnotenia kardiovaskulárneho rizika diabe­tika. Bolo dokázané, že zvýšené hladiny kyseliny močovej sú asociované so zvýšením kardiovaskulárnej mortality u DM2T (hazard ratio 1,25; 95% CI 1,16–1,34; p < 0,001), a to nezávisle od iných potencionálnych rizikových faktorov, vrátane renálnych parametrov [32]. Prospektívna štúdia na 1 041 pacientoch preukázala, že hyperurikémia je nezá­vislý prediktor zlej prognózy ischemickej cievnej mozgo­vej príhody (OR 2,061; 95% CI 1,042–4,077; p < 0,05) [33.]

Základom liečby sú u  každého pacienta nefarmakolo­gická opatrenia. Najmä pri nadváhe a obezite je vhodná re­dukcia telesnej hmotnosti [7]. Je nutné obmedziť konzum alkoholických nápojov, najmä piva a destilátov [34]. V ma­

Schéma 2 | Potencionálne mechanizmy efektu kyseliny močovej na inzulínovú rezisten-ciu. Upravené podľa [18]

Schéma 3 | Fruktózou indukovaná produkcia kyseliny močovej v hepatocyte

kyselina močová

systémové efekty priame bunkové efekty

ADIPOCYTY↑ oxidačný stres

prozápalová odpoveď↓ adiponektín

inzulínová rezistencia

znížená NO-mediovanávazokonstrikcia

↓porucha vychytávaniaglukózy v kostrovom

svalstve

kyselina močová

fruktóza ATP

fruktokináza

fruktóza-1-fosfát ADP AMP

IMP

ATP konzumpcia →↓Pi

AMP deamináza ↑

fruktózou indukovaná produkcia kyseliny močovej v hepatocyteKyselina močová blokuje inzulín­dependentú NO­mediovanú vasku­lárnu dilatáciu, ale má aj priame bunkové efekty na adipocyty. NO – oxid dusnatý (nitric oxid)

ATP – adenozíntrifosfát ADP – adenozímdifosfát AMP – adenozínmo­nofosfát IMP – inozínmonofosfát Pi – fosfáty

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 15–20

18

www.forumdiabetologicum.sk

nažmente treba dodržiavať nízkopurínovú diétu – obme­dziť tzv. červené mäso (hovädzie, bravčové, teľacie, jahňa­cie, divina), ktoré je najbohatším zdrojom purínov. Maxi­málnym obsahom purínov sa vyznačujú aj vnútornosti (pečeň, obličky, srdce a mozog). Preferujeme tzv. biele mäsá (hydina), ktoré obsahujú v porovnaní s červenými mäsami menej purínov. Obsah purínov v  morských i  sladkovod­ných rybách je porovnateľný s obsahom purínov v červe­nom mäse. Podľa dostupných údajov obsahujú ryby údené a  konzervované viac purínov ako ryby čerstvé. Rastlinné puríny pôsobia na ľudský organizmus inak ako živočíšne. Konzumácia zeleniny a strukovín hyperurikémiu nespôso­bujú. Treba sa vyhýbať liekom zvyšujúcim hodnotu kyseliny močovej (napr. tiazidové diuretiká).

Liekom voľby v liečbe hyperurikémie sú inhibítory xan­tinoxidázy. Mechanizmus ich pôsobenia spočíva v reduk­cii endogénnej produkcie kyseliny močovej inhibíciou premeny hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú [35]. Sú práce, ktoré preukázali, že pacienti liečení alopurinolom dosiahli len v 50 % cieľové hodnoty kyseliny močovej (< 6 mg/dl, < 360 μmol/l) odporučené platnými guidelinnes [36]. Vyššie dávky alopurinolu (300 mg/deň) boli asociované s lepšou kontrolou hladín kyseliny močo­vej a nižším rizikom kardiovaskulárnych príhod (HR 0,69; 95% CI 0,50–0,94) a mortality (HR 0,75; 95% CI 0,59–0,94) [37]. Singh A et al dokázali, že alopurinol má protektívny vplyv (HR 0,67; 95% CI 0,53–0,84) na vznik akútnej kardio­vaskulárnej príhody u pacientov s dnou ale aj s DM. Avšak presný mechanizmus jeho pôsobenia na zníženie KV­prí­hod nie je známy [38].

V  roku 2013  bola publikovaná analýza šesťmesačnej randomizovanej, kontrolovanej štúdie, ktorá porovnávala liečbu febuxostatom a alopurinolom u pacientov s dnou s alebo bez DM [39,40]. Pacienti s dnou a DM boli starší, častejšie to boli ženy a mali dlhšie trvanie choroby. V tejto skupine bol vyšší výskyt KV­ochorení, chronického ocho­renia obličiek, dyslipidémie a  obezity. Febuxostat bol v porovnaní s alopurinolom účinnejší v dosiahnutí cieľo­vej urikémie ≤ 360  μmol/l nezávisle na funkcii obličiek.

Analýza dát zo štúdie EXCEL (Febuxostat Comparative Ex­tension Long­Term Study) [41], ktorá sledovala dlhodobú účinnosť a  bezpečnosť liečby febuxostatom alebo alo­purinolom u 1 086 pacientov z dvoch veľkých klinických štúdií (APEX – Allopurinol‐ and Placebo‐Controlled, Effi­cacy Study of Febuxostat, FACT – The Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial) [42,43] preukázala pozitívny vplyv liečby febuxostatom na ochranu funkcie obličiek. Každé dlhodobé zníženie sérovej hladiny kyseliny močo­vej o 60 μmol/l u pacientov s dnou bolo spojené s udr­žaním glomerulárnej filtrácie vyššie o 1,15 ml/min. U dia­betikov s mierne (GFR 50–80 ml/min­1) až stredne zníže­nou funkciou obličiek (GF 30–50 ml/min­1) nemusí byť denná dávka febuxostatu redukovaná, zatiaľ čo denná dávka alopurinolu by mala byť znížená.

Z  dostupných antidiabetických liekov sa efekt na zní­ženie hladiny kyseliny močovej diskutuje u najnovšej sku­piny – inhibítorov SGLT2. Inhibítory SGLT2 zvyšujú vylu­čovanie kyseliny močovej tým, že znižujú jej reabsorpciu v dôsledku ich vplyvu na izoformu 2 GLUT9, ktoré sa na­chádzajú v zbernom kanáliku tubulov [44,45]. Tento efekt potvrdili viaceré práce ako preukázala analýza 62  štúdií s  > 34  tisícmi pacientov [46]. Efekt na redukciu kyseliny močovej bol potvrdený pre emfagliflozín, dapagliflozín a kanagliflozín [47–49]. Práve preto sa použitie inhibítorov SGLT2 javí ako benefitné u pacientov s DM2T a metabolic­kým syndróm s cieľom ovplyvnenia ich kardiometabolic­kého rizika.

ZáverVzájomný vzťah hyperurikémie a DM2T sa dá zhrnúť na­sledovne. Je dokázané, že existuje vzťah medzi hyper­urikémiou, DM2T, metabolickým syndrómom a kardio­vaskulárnou morbiditou a  mortalitou. Hyperurikémia predikuje už vývoj DM2T a  metabolického syndrómu. Zvýšené sérové hladiny kyseliny močovej sa dajú doká­zať už vo včasných štádiách poruchy glukózového meta­bolizmu. Hyperurikémia je u diabetikov spojená s roz­vojom mikro­ a makrovaskulárnych komplikácií [50].

Tab | Príčiny zvýšených hladín kyseliny močovej. Upravené podľa [18]pohlavie / vek dospelí muži, postmenopauzálne ženy

rasa afro­amerikáni, Polynézania, Maori

kardiovaskulárne ochorenia

hypertenzia, metabolický syndróm, kardiovaskulárne ochorenia, obezita, inzulínová rezistencia, nealkoholová cho­roba pečene, syndróm spánkového apnoe

obličky renálne zlyhanie

tehotenstvo preeklampsia

diéta zvýšený príjem purínov – mäso, fruktóza (ovocný cukor), vysoký príjem tukov, pivo

habitus cvičenie

toxíny olovo (aj nízke dávky)

lieky diuretiká, pyrazínamid, nízke dávky kyseliny acetlysalicylovej, niacín, niektorá antivirotiká (hlavne pri liečbe HIV)

katabolický stav leukémia, tumor­lysis syndróm, polycytemia vera, bariatrická chirurgia, hladovanie, psoriáza

ketóza diabetická ketoacidóza, hladovanie, vysoko­tuková diéta

laktát srdcové zlyhávanie, alkohol, Gaucherova choroba

vrodené Leschov Nyhanov syndróm, zvýšená aktivita fosforibozylpyrofosfát syntázy, familiárna juvenilná hyperuremická nefropatia

iné Downov syndróm, hyperparatyreóza, hypotyreóza, sarkoidóza, emočný a fyzický stres, maratónsky beh, vysoká nad­morská výška

Jackuliak P et al. Hyperurikémia a diabetes mellitus

Forum Diab 2019; 8(1): 15–20

19

www.forumdiabetologicum.sk

Inhibítory enzýmu xantínoxidázy alopurinol a najmä fe­buxostat sú vhodnými liekmi určenými k liečbe sympto­matickej hyperurikémie u pacientov s i bez komorbidít, vrátane DM. Z ostatných antidiabetík inhibítory SGLT2 majú dokázaný efekt na zníženie sérovej hladiny kyseliny močovej.

Literatúra1. Karns R, Succop P, Zhang G et al. Modeling metabolic syndrome through structural equations of metabolic traits, comorbid diseases, and GWAS variants. Obesity (Silver Spring) 2013; 21(12): E745–754. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/oby.20445>.

2. Niskanen L, Laaksonen DE, Lindström J et al. Serum Uric Acid as a Harbinger of Metabolic Outcome in Subjects With Impaired Glucose Tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes Care 2006; 29(3): 709–711.

3. Kramer CK, von Muhlen D, Jassal SK et al. Serum uric acid levels improve prediction of incident type 2 diabetes in individuals with im­paired fasting glucose: the Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 2009; 32(7): 1272–1273. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc09–0275>.

4. Dehghan A, van Hoek M, Sijbrands EJ et al. High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31(2): 361–362. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc07–1276>.

5. Bhole V, Choi JW, Kim SW et al. Serum uric acid levels and the risk of type 2 diabetes: a prospective study. Am J Med 2010; 123(10): 957–961. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.03.027>.

6. Krishnan E, Akhras KS, Sharma H, Marynchenko M, Wu EQ, Tawk R, et al. Relative and attributable diabetes risk associated with hyperuri­cemia in US veterans with gout. QJM 2013; 106(8): 721–729. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hct093>.

7. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in indivi­duals with hyperuricemia. Am J Med 2007; 120(5): 442–447. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.06.040>.

8. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Diagnosis and manage­ment of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Cir­culation 2005; 112(17): 2735–2752. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404>. Erratum in Circulation 2005; 112(17): e298. Circulation 2005; 112(17): e297

9. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome  – a  new worldwide definition. Lancet 2005; 366(9491): 1059–1062. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(05)67402–8>.

10. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the Meta­bolic Syndrome. A  Joint Interim Statement of the International Dia­betes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Na­tional Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120(16): 1640–1645. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644>.

11. Cohen E, Krause I, Fraser A et al. Hyperuricemia and metabolic syn­drome: lessons from a large cohort from Israel. Isr Med Assoc J 2012; 14(11): 676–680.

12. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consumption of high­fructose corn syrup in beverages may play a  role in the epidemic of obesity. Am J  Clin Nutr 2004; 79(4): 537–43. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ajcn/79.4.537>. Erratum in Am J  Clin Nutr 2004; 80(4): 1090.

13. Nakagawa T, Tuttle KR, Short RA et al. Hypothesis: fructose­indu­ced hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the me­tabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol 2005; 1(2): 80–86. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ncpneph0019>.

14. Emmerson BT. The management of gout. N  Engl J  Med 1996; 334(7): 445–451. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199602153340707>.

15. Johnson RJ, Andrews P, Benner SA et al. Theodore E. Woodward award. The evolution of obesity: insights from the mid­Miocene. Trans Am Clin Climatol Assoc 2010; 121: 295–305; discussion 305–308. Erra­tum in Trans Am Clin Climatol Assoc 2013; 124: 294.

16. Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR et al. Serum uric acid in es­sential hypertension: an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med 1980; 93(6): 817–821.

17. Quinones Galvan A, Natali A, Baldi S et al. Effect of insulin on uric acid excretion in humans. American J Physiol 1995; 268(1 Pt 1) :E1–5. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.1995.268.1.E1>.

18. Johnson RJ, Perez­Pozo SE, Sautin YY, Manitius J, Sanchez­Lozada LG, Feig DI, et al. Hypothesis: could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes? Endocr Rev 2009; 30(1): 96–116.

19. Lenfant C, Chobanian AV, Jones DW et al. Seventh report of the Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7): resetting the hyper­tension sails. Hypertension 2003; 41(6): 1178–1179. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000075790.33892.AE>.

20. Ames BN, Cathcart R, Schwiers E  et al. Uric acid provides an an­tioxidant defense in humans against oxidant­ and radical­caused aging and cancer: a  hypothesis. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78(11) :6858–68662.

21. Facchini F, Chen YD, Hollenbeck CB et al. Relationship between resistance to insulin­mediated glucose uptake, urinary uric acid cle­arance, and plasma uric acid concentration. Jama 1991; 266(21): 3008–3011.

22. Sautin YY, Johnson RJ. Uric acid: the oxidant­antioxidant paradox. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2008; 27(6): 608–619. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/15257770802138558>.

23. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M  et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004; 114(12): 1752–1761.

24. Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardio­vascular disease. Circ Res 2005; 96(9): 939–949.

25. Gil­Campos M, Aguilera CM, Canete R et al. Uric acid is associated with features of insulin resistance syndrome in obese children at pre­pubertal stage. Nutr Hosp 2009; 24(5): 607–613.

26. Hallfrisch J. Metabolic effects of dietary fructose. FASEB J  1990; 4(9): 2652–2660.

27. Smith CM, Rovamo LM, Raivio KO. Fructose­induced adenine nucleotide catabolism in isolated rat hepatocytes. Can J  Biochem 1977; 55(12): 1237–1240.

28. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systema­tic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(10): 1431–1446.

29. Neogi T. Clinical practice. Gout. N  Engl J  Med 2011; 364(5): 443–452. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMcp1001124>.

30. Richette P, Doherty M, Pascual E et al. 2016 updated EULAR eviden­ce­based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 29–42. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2016–209707>.

31. Tuomilehto J, Zimmet P, Wolf E, Taylor R, Ram P, King H. Plasma uric acid level and its association with diabetes mellitus and some biolo­gic parameters in a  biracial population of Fiji. Am J  Epidemiol 1988; 127(2): 321–336.

32. Zoppini G, Targher G, Negri C, Stoico V, Perrone F, Muggeo M, et al. Elevated serum uric acid concentrations independently predict cardiovascular mortality in type 2  diabetic patients. Diabetes Care 2009; 32(9): 1716–1720. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc09–0625>.

33. Wang P, Li X, He C et al. Hyperuricemia and prognosis of acute is­chemic stroke in diabetic patients. Neurol Res 2018: 1–7. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/01616412.2018.1553347/.

34. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a  prospective study. Lancet 2004; 363(9417): 1277–1281. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(04)16000–5>.

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 15–20

20

www.forumdiabetologicum.sk

35. Rees F, Jenkins W, Doherty M. Patients with gout adhere to cura­tive treatment if informed appropriately: proof­of­concept observa­tional study. Ann Rheum Dis 2013; 72(6): 826–830. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2012–201676>.

36. Zhang L, Zhang M, Zhang Y, Tong N. Efficacy and safety of du­laglutide in patients with type 2 diabetes: a meta­analysis and syste­matic review. Sci Rep 2016; 6: 18904. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/srep18904>.

37. Wei L, Mackenzie IS, Chen Y  et al. Impact of allopurinol use on urate concentration and cardiovascular outcome. Br J  Clin Pharma­col 2011; 71(4): 600–607. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2125.2010.03887.x>.

38. Singh JA, Ramachandaran R, Yu S et al. Allopurinol use and the risk of acute cardiovascular events in patients with gout and diabetes. BMC Cardiovasc Disord 2017 Mar; 17(1): 76. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12872–017–0513–6>.

39. Becker MA, MacDonald PA, Hunt BJ et al. Diabetes and gout: effi­cacy and safety of febuxostat and allopurinol. Diabetes Obes Metab 2013; 15(11): 1049–1055. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12135>.

40. Whelton A, MacDonald PA, Chefo S et al. Preservation of renal fun­ction during gout treatment with febuxostat: a  quantitative study. Postgrad Med 2013; 125(1): 106–114. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.3810/pgm.2013.01.2626>.

41. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or al­lopurinol in subjects with gout. J Rheumatol 2009; 36(6): 1273–82. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.080814>.

42. Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL et al. Effects of fe­buxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28­week, phase III, randomi­zed, double­blind, parallel­group trial. Arthritis Rheum 2008; 59(11): 1540–1548. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.24209>.

43. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL et al. Febuxostat Com­pared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2005; 353(23): 2450–2461. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050373>.

44. Hala A, Sami A. Effects of Sodium Glucose Cotransporter­2 Inhibi­tors on Serum Uric Acid in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Technol Ther 2017; 19(9): 507–512. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/dia.2017.0070>.

45. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos 2014; 35(7): 391–404. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/bdd.1909>.

46. Zhao Y, Xu L, Tian D et al. Effects of sodium­glucose co­transporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: A meta­analysis of rando­mized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2018; 20(2): 458–462. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.13101>.

47. Davies MJ, Trujillo A, Vijapurkar U  et al. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2  diabetes mellitus. Diabe­tes Obes Metab 2015; 17(4): 426–429. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12439>. Erratum in Erratum. [Diabetes Obes Metab. 2015].

48. Hao Z, Huang X, Shao H et al. Effects of dapagliflozin on serum uric acid levels in hospitalized type 2  diabetic patients with inadequate glycemic control: a randomized controlled trial. Ther Clin Risk Manag 2018; 14: 2407–2413. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S186347>.

49. Shubrook JH, Bokaie BB, Adkins SE. Empagliflozin in the tre­atment of type 2  diabetes: evidence to date. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 5793–5803. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S69926>.

50. Katsiki N, Papanas N, Fonseca VA et al. Uric acid and diabetes: Is there a link? Curr Pharm Des 2013; 19(27): 4930–4937.

Forum Diab 2019; 8(1): 21–25

21

www.forumdiabetologicum.sk

prehľadové práce

ÚvodVzťah medzi hyperurikémiou a  hypertenziou bol do­kázaný v  experimente už začiatkom tohoto storočia. Ukázalo sa, že pri akútnom zvýšení kyseliny močovej v sére dochádza ku okamžitému zvýšeniu hodnôt krv­ného tlaku [1]. Chronické zvýšenie hladiny kyseliny mo­čovej vedie ku pretrvávaniu abnormálnych hodnôt krv­ného tlaku a vyvoláva aj ireverzibilné cievne zmeny, ako aj zmeny v glomeruloch, ktoré napokon vedú ku fixo­vaniu vysokého krvného tlaku. Významným nálezom je tiež, že včasné objavenie sa hyperurikémie je spo­ľahlivým prediktorom neskoršieho rozvoja hyperten­zie. Z realizovaných 10 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej ku zvýšeniu krvného tlaku, alebo incidencii artériovej hypertenzie sa ukázalo, že na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl je relatívne riziko (RR) 1,13 (95% CI 1,06–1,20). Asociácie zvýšenej kyseliny močovej vo vzťahu ku krvnému tlaku sa našli ku stred­ným hodnotám systolického a  diastolického krvného tlaku, 24­hodinovému profilu tlaku, nočnému krvnému tlaku a  znaku neklesania počas spánku, raňajšiemu vzostupu tlaku, hypertenzii bieleho plášťa a celkovému 24­hodinovému krvnému tlaku [2].

Štúdia MRFIT už dávnejšie preukázala, že hyperurik­émia vedie ku až 26% zvýšeniu rizika infarktu myokardu: Relative Risk (RR) 1,26 (95% CI 1,14–1,40; p  < 0,001). Ná­rodný survey NHANES v USA ukázal, že hyperurikémia je nezávislým prediktorom kardiovaskulárnej mortality osôb vo veku nad 45 rokov, bez ohľadu na pohlavie, meno­pauzálny stav, liečbu diuretikami, prítomnosti kardiovas­kulárneho ochorenia, alebo na rasové rozdiely [3].

12­ročné sledovanie Health Professional Follow­up Study (ktorá sledovala 51 297 mužov) dokázalo asociá­ciu rizika hyperurikémie pre nefatálny infarkt myokardu RR 1,59 (95% CI 1,04–2,41), celkovú mortalitu RR 1,28 (95% CI 1,15–1,41), kardiovaskulárnu mortalitu RR 1,38 (95% CI 1,15–1,66) a  fatálne kardiovaskulárne príhody RR 1,55  (95% CI 1,24–1,93) [4]. Z  realizovaných 16 pro­spektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej ku incidencii náhlej mozgovocievnej príhody sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko 1,41 (95% CI 1,05–1,75) a  mortality na náhlu mozgovo­cievnu príhodu RR 1,36  (95 % CI 1,03–1,69). Z databázy zdravotnej poisťovne v severnej Kalifornii USA Kaizer Per­manente u 177 570 zdravých osôb po dobu 25 rokov sle­dovania sa ukázalo RR zvýšenej hladiny kyseliny močo­

Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia

Hyperuricemia and cardiovascular diseases

Andrej Dukát

V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | andrej.dukat@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 27. 2. 2019Prijaté po recenzii 8. 3. 2019

AbstraktPočas viacerých rokov sa uznával potenciálny vzťah zvýšenej hladiny kyseliny močovej ku viacerým klinickým stavom v internej medicíne. Avšak posledné dve dekády sa potvrdila aj významná asociácia ku kardiovaskulárnym ochoreniam a ku zvýšenej úmrtnosti. Dnes máme dostatok dôkazov o tom, že zvýšená hladina kyseliny močovej je užitočným biomarkerom, ktorého sledovanie pomôže klinikovi usmerniť aj jeho preventívny prístup ku riziko­vému pacientovi.

Kľúčové slová: kyselina močová – liečba – prevencia – srdcovocievne ochorenia

AbstractFor already longer period of time it was suggested, that there is a potential relationship of increased acid uric to many clinical states in internal medicine. However only during last two decades important association also to car­diovascular diseases is now confirmed. At present we have enough of data, that increase of acid uric level rep­resents an useful biomarker, which enables the clinician to evaluate the patient´s risk and also to start preventive approach.

Key words: acid uric – cardiovascular diseases – prevention – treatment

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 21–25

22

www.forumdiabetologicum.sk

vej vo vzťahu ku progresii do srdcového zlyhania RR 2,51 (95% CI 1,78–3,54) [5].

Klinické aspektyUž dávnejšie sa ukázalo, že u takmer 90 % mladších pacien­tov s hypertenziou je prítomná hyperurikémia a prah pre uráty v sére u nich je medzi 5,0 až 5,5 mg/dl [6]. Pri normál­nej telesnej teplote je rozsah koncentrácie urátov v  sére nižší, než je hodnota supersaturácie ­ 6,8 mg/dl. [6]. Mecha­nizmy s hyperurikémiou asociovaným vzostupom krvného tlaku sú nezávislým faktorom od depozície kryštálov mono­sodium urátu, a  teda vývoju dny. Kontroverzným ostáva fakt o  zahájení liečby hyperurikémie inhibítorom xantí­noxidázy alopurinolom u adolescentov s hypertenziou [7]. Ako sa však ukázalo nedávno, takáto liečba bola efektívna u dvoch tretín osôb v tejto vekovej skupine a viedla ku nor­malizácii ich hodnôt krvného tlaku [7,8].

Zatiaľ nevieme presne, či zhoršenie hypertenzie je spô­sobené samotným poklesom urátov v sére, alebo nezávis­lým biochemickým vplyvom inhibície xantínoxidázy. In­hibícia xantínoxidázy má však niekoľko dôležitých klinic­kých účinkov. V ischemickom a zápalovom tkanive (čo je aj v prípade hypertenzie) je významá upregulácia tvorby endotelovej xantínoxidázy. Xantínoxidáza sa viaže na lu­minálny povrch endotelových buniek a významne sa po­dieľa na zhoršení endotelovej funkcie [9]. Stáva sa tak sú­časťou cievnych ochorení, vrátane ischemickej choroby srdca. U pacientov so stabilnou anginou pectoris inhibí­cia xantínoxidázy alopurinolom vedie ku významnému zlepšeniu symptomatológie. Na rozdiel od toho u rovna­kej skupiny pacientov inhibícia renálnych proximálnych transportérov probenecidom už však neprináša žiadny klinický benefit [10,11].

Nasledujúcim prístupom v sledovaní etiopatogenézy a následnému prístupu v liečbe aj v skupine adolescen­tov s hyperurikémiou asociovanou s hypertenziou bolo zníženie hladín sérových urátov pomocou inhibície xan­tínoxidázy. Alopurinol a ani probenecid nemajú natriure­tický efekt. Avšak na rozdiel od urátov znižujúcich účinky alopurinolu a  probenecidu, tiazidové diuretiká znižujú objem, mierne telesnú hmotnosť a krvný tlak so súčas­ným zvýšením urátov v sére.

V súčasnosti sa hľadajú odpovede na ďalšie nezod­povedané otázky základného výskumu v oblasti urátov v  sére. Ide o  určenie úlohy hierarchie extracelulárnej koncentrácie ako primárneho vodiaceho činiteľa spoje­ného so zmenami krvného tlaku. Bol už popísaný aktívny transport urátov do buniek hladkého svalstva v endoteli, avšak charakteristiky transportérov vo vzťahu hyper­urikémie a  hypertenzie u  človeka zatiaľ nie sú známe. Výber medikamentóznej liečby u pacientov s hyperten­ziou blokádou transportu urátov (alopurinol), či kombi­novanou antihypertenzívnou liečbou, ktorá nevedie ku zvýšeniu urikémie (napr. blokáda RAAS + antagonista kalcia) predstavuje dnes konkrétny terapeutický výstup.

Recentné štúdie vzťahu medzi hyperurikémiou a hypertenziouNational Health and Nutrition Examination Survey uvie­dol prehľad z  rokov 1999–2006  u  adolescentov vo veku 12–17 rokov, u ktorých bol výskyt hypertenzie v 3,3 % a  obezity dokonca v  17  % [8]. Prezentované štatistiky síce neprekvapili, ale predsa len sú alarmujúce v otázke detskej obezity a hypertenzie u adolescentov. Dopo­siaľ však sa pozornosť klinikov na hyperurikémiu, alebo na dnu totiž veľmi nezameriavala. Iba nedávno dochádza ku renesancii tohto záujmu, pričom sa jedná o aktuálny prob­lém, ktorý sa týka významnej proporcie pacientov v po­pulácii [4]. Iba v samotnej populácii USA sa odhaduje, že prevalencia hyperurikémie je okolo 66 miliónov a dny 8,3 miliónov osôb [8].

Prospektívne štúdie zamerané na hyperurikemickú ko­morbiditu u  hypertenzie však doposiaľ stále chýbajú. Je však jasné, že hypertenzia a hyperurikémia svojou prítom­nosťou významne zvyšujú kardiovaskulárne riziko, ako aj riziko pre mozgovocievnu chorobu a pre pokles obličko­vých funkcií [12]. U pacientov s dnou a prítomným kardio­vaskulárnym ochorením takáto štúdia už priebieha [23]. Sleduje liečbou inhibítormi xantínoxidázy (alopurinol, febu xostat) z hľadiska výskytu závažných kardiovaskulár­nych príhod v algoritme liečby hyperurikémie > 6,0 mg/dl.

Súčasný stav vedomostí v  tejto súvislosti sa opiera o  randomizovanú klinickú štúdiu (z nezávislého grantu NIH), z  ktorej z  pediatrickej a  adolescentnej populácie z rokov sledovania 2008–2011 v Hypertension and Obe­sity Clinics v Texas Children’s Hospital bol vybraný súbor 11­ až 17­ročných podľa The Fourth Report of the Task Force on Hypertension in Children [8]. Išlo o  nelieče­ných subjektov s prehypertenziou, BMI v stupni obe zity a urikémiou ≥ 5 mg/dl. Zo skríningu bolo vybraných 107 (70 %) z celkove 158 súhlasiacich subjektov (vrátane do­poručenia vhodnej diéty, zníženia príjmu kuchynskej soli a  zníženia telesnej hmotnosti). Išlo o  randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu. Lie­čivá alopurinol, probenecid a placebo pripravila inštitú­cia The Investigational Pharmacy v Texas Children’s Hos­pital Medication. Randomizácia prebehla na alopurinol 100 mg 2­krát denne, probenecid 250 mg 2­krát denne, alebo na placebo 2­krát denne po dobu týždňa. Po týždni sa dávky upravili (alopurinol 200 mg 2­krát denne, probenecid 500 mg 2­krát denne, alebo placebo 2­krát denne po dobu 7 týždňov. Kontroly krvného tlaku boli realizované presnou metódou 24­hodinového monito­rovania krvného tlaku. Prekvapujúcim nálezom bol vý­sledok vplyvu liečby na telesnú hmotnosť (pri liečbe alo­purinolom, alebo probenecidom) nedošlo ku vzostupu telesnej hmotnosti v porovnaní s placebo, u ktorého bol zaznamenaný nárast telesnej hmotnosti > 1 kg za mesiac. Avšak podobný nález prírastku telesnej hmotnosti bol vi­diteľný už aj u predchádzajúcich sledovaní. Klinickí far­makológovia to vysvetľujú možným vedľajším účinkom nauzey a nechutenstva, čo však nekorelovalo s hlásením pacientov, tak je možný znížený kalorický príjem. Z epi­demiologických sledovaní však vieme aj o tom, že zvý­

Dukát A. Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia

Forum Diab 2019; 8(1): 21–25

23

www.forumdiabetologicum.sk

šená urikémia predikuje aj akútny, aj chronický vzostup te­lesnej hmotnosti [13]. Je však celkom možné, že zasahuje aj do mechanizmov obezity a  jej komorbidít okrem sa­motného vplyvu na hypertenziu. Výskum sa v tomto prí­pade zameral na adolescentnú populáciu z  dôvodu jej lepšej odpovede na liečbu znižujúcu hladinu urátov u pa­cientov s prehypertenziou. V tejto skupine bol pokles krv­ného tlaku vplyvom liečby väčší, než tomu bolo v skupine s hypertenziou I. štádia. Otázkou zostáva, ako tomu bude pri dlhodobej liečbe pomocou tejto skupiny liečiv.

Najnovšie publikované výsledky potvrdzujú, že kyse­lina močová vedie ku hypertenzii u adolescentov. Máme aj odpoveď vplyvu na dva rôzne mechanizmy zníženia urátov: inhibícia xantínoxidázy, ale nie samotné zníže­nie hladiny urátov vedie ku zníženiu krvného tlaku. Po­tvrdil to fakt o  odpovedi takejto liečby na krvný tlak u detí s prehypertenziou. Aproximáciou na starších pa­cientov je možné predpokladať dôležitosť takejto včas­nej liečby (aj ako prevenciu) z hľadiska pretrvávania a aj progresie hypertenzie. Z medicíny dôkazov zatiaľ odpo­veď nemáme.

Hyperurikémia spôsobuje vaskulárny zápal s násled­nou preglomerulárnou arteriolopatiou. Reakciou na hyperurikémiu je aj tubulointersticiálny zápal a fibróza.

Svoju úlohu zohráva aj aktivácia systému renín­angio­tenzín­aldosteron, ktorá sa spolupodieľa na poklese glo­merulovej filtrácie a znížení frakčnej exkrécie sodíka. Celý proces je sprevádzaný zvýšenou tvorbou renínu a pokle­som NO­syntázy [14]. Na detrimentálnom účinku hyper­urikémie sa podieľajú teda viaceré mechanizmy. Výsled­kom je účinok prozápalový, proagregačný, prooxidačný a proliferačný, čo sú v dôsledku všetko vplyvy vaskuloto­xické, ktoré sa navzájom spolupodieľajú na endotelovej dysfunkcii [15]. Porucha funkcie endotelu je teda celkom na začiatku v  patomechanizme urýchlenia aterotrom­bózy a následných kardiovaskulárnych príhod [16]. Pre­pojením cez systémový zápal existuje vzťah ku dyslipi­démii. Zvýšená hladina kyseliny močovej je asociovaná so zvýšením pomeru triglyceridov ku HDL­cholesterolu a s prítomnosťou steatózy pečene (nezávisle na prítom­nosti metabolického syndrómu či obezite) a  s prítom­nosťou zvýšenia markeru hsCRP (nezávisle na prítom­nosti metabolického syndrómu [17].

V poslednom období sa pozornosť klinikov zamerala aj na problematiku chronického srdcového zlyhávania, ktorého prevalencia narastá s  predlžujúcim sa vekom a zlepšenou starostlivosťou. Hladina kyseliny močovej sa ukázala byť užitočným prognostickým markerom aj v  tejto podskupine pacientov. U  pacientov s  chronic­kým srdcovým zlyhávaním hrá dôležitú úlohu aj enzým xantínoxidáza, ktorý je prítomný v  srdci aj za fyziolo­gických podmienok. Ako už bolo uvedené, katalyzuje premenu hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú. Oba procesy sú spojené s tvorbou superoxidu a následne voľných kyslíkových radikálov. Zvýšená ak­tivita xantínoxidázy spôsobuje mechano­energetické rozpojenie vo svalovine myokardu a  endotelovú dys­funkciu v  cievnom systéme za podmienok zlyhávajú­

ceho srdca a  spolupodieľa sa na podstatne zhoršenej prognóze týchto pacientov [18].

Zaujímavý výsledok priniesla štúdia Allo-HF (Effects of allopurinol on clinical output, cardiac function, qua­lity of life and effort capacity in patients with sympto­matic chronic heart failure), ktorá bola po prvýkrát zve­rejnená na Európskom kardiologickom kongrese (2013). Aj keď ešte definitívne výsledky neboli publikované, jej závery sú zaujímavé a veľmi povzbudivé. Je známe, že alopurinol zlepšuje markery oxidatívneho stresu, zápalu, funkciu srdca a remodeláciu, aj spomaľuje prog­resiu srdcového zlyhávania, avšak nie v obvyklých dáv­kach. Preto sa vybrala na sledovanie dávka 600 mg alo­purinolu denne u  57  pacientov s  chronickým srdco­vým zlyhávaním s  ejekčnou frakciou (EF) <  40  %, (Cr < 2 mg) na vrchole všetkej dokázanej používanej liečby. Trvanie liečby vysokou dávkou alopurinolu bolo 6  me­siacov. Normalizovala sa hladina urikémie, ktorá poklesla zo 7,9 mg/dl na 4,4 mg/dl. Takmer u polovice liečených (23 pacientov. 40,3 %) došlo ku zlepšeniu NYHA, u 26 pa­cientov (45,6  %) sa trieda klasifikácie NYHA nezmenila. Pokles NT­proBNP bol významný, r = 0,37, kvalita života pacientov (QOL) sa zlepšila u  dvoch tretín a  zlepšenie Minnesotského skóre bolo u 33 pacientov (64,7 %), do­siahnutá telesná výkonnosť (6 MWT) sa zlepšila u 34 pa­cientov (66,6  %). Aj v  tejto skupine veľmi ťažkých pa­cientov predstavuje kyselina močová užitočný biomar­ker a úprava hyperurikémie môže mať svoj terapeutický vplyv. Vývoj poznatkov na poli výskumu kyseliny močo­vej zrejme zmení aj náš súčasný pohľad na liečbu pacien­tov s kardiovaskulárnym ochorením. V medicíne dôkazov sa čaká na výsledky štúdie ALL­HEART (Allopurinol and Cardiovascular Outcomes in Coronary Heart Disease), ktorú koordinuje NIH (Národný inštitút zdravia v  USA). Štúdia sleduje pacientov s chronickým srdcovým ocho­rením na on­top liečbe s alopurinolom 300 mg a 600 mg oproti štandardnej liečbe. Veľkosť sledovaného súboru je 5 215 a sledovanie je plánované po dobu 4 rokov [25].

Napriek tomu, že za desaťročie od roku 1998 do roku 2008 bolo publikovaných celkove 9 štúdií, ktoré potvr­dili vzťah medzi výškou hladiny kyseliny močovej a kardio­ vaskulárnymi ochoreniami, stále predstavuje v povedo­mí odbornej komunity podceňovaný rizikový faktor. Preto je dôležité na tomto mieste pripomenúť si výsled­ky známej štúdie GISSI (Gruppo Italiano Studio Sopravi­venza Infarto Miocardico Preventione) v skupine 11 323 pa­cientov po prekonanom infarkte myokardu. Retrospek­tívne analyzovali 10 994 pacientov po prekonanom infarkte myokardu, ktorí mali vstupnú hodnotu urik émie, a sledované boli silné prognostické ukazovatele ako kar­diovaskulárne príhody (nefatálny infarkt myokardu, ne­fatálna mozgovocievna príhoda, kardiovaskulárna smrť) ,ako i úmrtie na všetky príčiny [26]. Pacientov roz­delili do kvintilov podľa výšky hladín urikémie ( ≤ 4,5; 4,6–5,3; 5,4–6,0; 6,1–6,9 a > 6,9 mg/dl). Počet kardiovas­kulárnych závažných príhod stúpal lineárne s  výškou urikémie s maximom v 5. kvintile. Tento trend bol prítom­ný aj pri ischemickej príhode srdca od 2. kvintilu – pomer

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 21–25

24

www.forumdiabetologicum.sk

rizík (hazard ratio – HR) 1,15 (95% CI 0,9–1,4; p = 0,236) po 5. kvintil  – HR1,23  (95% CI 1,0–1,6; p  = 0,079). Pri náhlej mozgovocievnej príhode bol síce vidieť tiež po­dobný trend, ale nebol štatisticky významný. Podobne tomu bolo pri úmrtiach zo všetkých príčin, významná bola hodnota urikémie až v poslednom kvintile. Najdô­ležitejším zistením bol štatisticky významný trend prognostického ukazovateľa urikémie a kardiovaskulár­neho úmrtia (p = 0,001). Kým u pacientov s normálnou hladinou urikémie bol HR 1,14 (95% CI 0,9–1,5; p = 0,338) riziko kardiovaskulárnej mortality stúpalo ku posledné­mu kvintilu vysoko významne – HR 1,59 (95% CI 1,2–2,1; p = 0,0005). Urikémia sa ukázala byť významným prog­nostickým ukazovateľom a spolu so známymi desiatimi rizikovými faktormi (štúdia INTERHEART) sa podieľa na pripočítateľnom riziku pacienta s kardiovaskulárnym ocho­rením.

Pre klinika je dnes dôležité vedieť o asociácii hyper-urikémie s endotelovou dysfunkciou a že normalizá­cia jej hodnôt, kontrola a eliminácia ďalších rizikových faktorov zlepšuje funkciu endotelu [19]. Normálna hla­dina urikémie má potom svoj fyziologický význam ako scavenger voľných kyslíkových radikálov.

Pre klinickú farmakoterapiu vyplýva potreba racionál­neho výberu liekov, ktoré okrem hlavného terapeutického efektu znižujú aj hladinu kyseliny močovej. Ku hlavným týmto predstaviteľom patria ACE­inhibítory, blokátory AT1­receptoru pre angiotenzín II, antagonisty kalcia, sta­tíny, fibráty, či kyselina askorbová. Sledovanie vzťahu anti­hypertenzívnej liečby a  dny u  24 768  pacientov s  hyper­tenziou vo veku 20–79 rokov porovnaných s  randomizo­vanými kontrolnými pacientami v  anglickom registri [24] ukázalo na výhody liečby triedou antagonistov kalcia a lo­sartanom a naopak na nevýhodu liečby diuretikami (najmä hydrochlorotiazidu) s ohľadom na hladiny kyseliny močo­vej. Urikozurický efekt preukázala liečba losartanom: RR 0,81 (95% CI 0,70–0,94) a antagonistami kalcia: RR 0,87 (95% CI 0,82–0,93). Liečba betablokátormi, inhibítormi ACE a sar­tanmi bola v tomto ohľade neutrálna – betablokátory: RR 1,48 (95% CI 1,40–1,57), ACE­inhibítory: RR 1,24 (95% CI 1,17–1,32) a  sartany (bez losartanu): RR1,29  (95% CI 1,16–1,43). Liečba diuretikami hladinu kyseliny močovej zvyšuje: RR 2,36 (95% CI 2,21–2,52) [20].

Zo štúdie ACTION u 7 665 pacientov liečba amlodipí­nom znižovala hladinu urikémie o 21 %, nifedipín GITS o  13  %. Liečba losartanom znižuje hladinu urikémie o 20–25 %, čo je vplyv významný. Liečba sartanmi (kan­desartan, valsartan, telmisartan a  eprosartan) vplyv na pokles hladiny urikémie nezaznamenala. Zvýšenie hladín urikémie však bolo v minulosti v literatúre popí­sané pri liečbe staršími betablokátormi (propranolol, ti­molol, alprenolol, atenolol, ale i metoprolol) [21].

ZáverHyperurikémia sa ukázala byť dôležitým markerom aj pri určovaní preprocedurálneho rizika pri kardiochirur­gických výkonoch. Stanovenie kyseliny močovej pred výkonom (zavedením stentu) pomáha v určení ako silný

a nezávislý negatívny prognostický prediktor restenóz po implantácii bare­metalového stentu [22].

Ku hyperikémii dochádza veľmi často i  iatrogénne, pri liečbe diuretikami (tiazidy i kľučkové diuretiká), anti­flogistikami (salicyláty v dávke < 1–2 g/deň), imunosu­presívami (cyklosporín A, takrolimus), antituberkuloti­kami (pyrazinamid, etambutol) alebo antiparkinsoni­kami (levodopa).

Liekmi indukovaná hyperurikémia vzniká predovšet­kým alteráciou renálneho vylučovania urátov. Manifestná dna nie je v týchto prípadoch tak častá ako hyperurik émia a vyskytuje sa u 0,2–0,5 % populácie [14]. Ak sa objaví dna u pacienta, ktorý v liečbe užíva kľučkové, alebo tiazidové diuretiká, je potrebné (pokiaľ je to možné) v liečbe hyper­tenzie uprednostniť ACE­inhibítory, sartany (losartan), blo­kátory kalciového kanála a  z  hypolipidemík statín alebo fibrát [21].

Nižšie dávky kyseliny asetlsalicylovej majú hyper­urikemický efekt (inhibujú tubulárnu exkréciu), kým vyššie dávky majú urikosurický účinok (tlmia aj sekréciu aj reabsorpciu).

Literatúra1. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359(17): 1811–1821. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0800885>. Erratum in N Engl J Med 2010; 362(23): 2235.

2. Whelton A. Hyperuricemia and hypertension. A  Con­fluence of Concepts. Editorial Commentary. Hypertension 2012; 60(5): 1112–1113. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.198341>.

3. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Exami­nation Survey 2007–2008. Arthritis Rheum 2011; 63(10): 3136–3141. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.30520>.

4. Loeffler LF, Navas­Acien A, Brady TM et al. Uric acid level and elevated blood pressure in US adolescents: National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2006. Hypertension 2012; 59(4): 811–817. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.183244>.

5. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131(1): 7–13.

6. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricaemia in childhood primary hyper­tension. Hypertension 2003; 42(3): 247–252. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000085858.66548.59>.

7. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hyperten­sion: a randomized trial. JAMA 2008; 300(8): 924–932. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.300.8.924>.

8. [National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents]. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pres­sure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114(2  Suppl 4th Report): 555–576.

9. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricaemia induces en­dothelial dysfunction. Kidney Int 2005; 67(5): 1739–1742. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1523–1755.2005.00273.x>.

10. Price KL, Sautin YY, Long DA et al. Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. J Am Soc Nephrol 2006; 17(17): 1791–1795. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006030264>.

11. Weiner DE. Uric acid, CKD, and cardiovascular disease: confoun­ders, cul­prits and circles. Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 247–250. <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.06.004>.

Dukát A. Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia

Forum Diab 2019; 8(1): 21–25

25

www.forumdiabetologicum.sk

12. Kang DH, Nakagawa T, Feng L et al. A role for uric acid in the prog­ression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13(12): 2888–2897.

13. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H at al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003; 42(4): 474–480. Do­stupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000091371.53502.D3>.

14. Bošmanský K, Pullmann R. Dna. In: Ďuriš I, Hulin I, Bernadič M. Princípy internej medicíny. SAP: Bratislava 2001;1534–1548. ISBN 8088908698.

15. Špinar J, Vítovec J, Pařenica J. Hypertenze a hyperurikemie. Vnitř Lék 2005; 51(1): 82–86.

16. Ghei M, Mihailescu M, Levinson J et al. Pathogenesis of hyperurice­mia: recent advances. Curr Rheumatol Rev 2002; 4(3): 270–274.

17. Keenan S. Relation of Uric Acid to Serum Levels of High­Sensitivity CRP, Triglycerides, and HDL­C and to Hepatic Steatosis. Am J  Cardiol 2012; 110(12): 1787–1792. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.08.012>.

18. Alderman MH. Podagra, Urid Acid and Cardiovascular Disease. Circulation 2007; 116(8): 880–883. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.728600>.

19. Choi HK, Curhan G. Independent Impact of Gout on Mor­tality and Risk for Coronary Heart Disease. Circulation 2007; 116(8): 894–900. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.703389>.

20. Dukát A, Gajdošík J, Kriška M  et al. Predstavuje dnes kyselina močová marker rizika srdcovocievnych ochorení? Rev Med 2015; 13(1): 10–13.

21. Pavelka K. Nové pohledy na léčbu hyperurikémie a  dny. Interní Med 2008; 10(6): 268–272.

22. Canpolat C. Usefulness of Preprocedural Serum Uric Acid Level to Predict Restenosis of Bare Metal Stents. Am J  Cardiol 2014; 113(2): 197–202. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.09.004>.

23. White WB, Saag KG, Becker MA et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N  Engl J  Med 2018; 378(13): 1200–1210. Dostupné z  DOI: <http://doi: 10.1056/NEJMoa1710895>.

24. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case­control study. BMJ 2012; 344: d8190. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1136/bmj.d8190>.

25. Mackenzie I, Ford I, Hawkey C et al. [ALL­HEART study group]. AB1029 Allopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease (ALL­HEART) study: baseline characteristics of the ran­domised patient population. Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl 2): 1631. Dostupné z DOI: <http://doi 10.1136/annrheumdis­2018­eular.6734>.

26. Marchioli R, Valagussa F. The results of the GISSI­Preventione trial in the general framework of secondary prevention. Eur Heart J 2000; 21(12): 949–952.

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 26–28

26

www.forumdiabetologicum.sk

ÚvodKyselina močová je konečným oxidačným produktom pu­rínového metabolizmu a vylučuje sa obličkami [1]. Preto sú zvýšené hladiny kyseliny močovej prítomné u pacien­tov so zníženou glomerulárnou filtráciou. Tento vzájomný vzťah v patofyziológii renálneho ochorenia je znázornený na schéme. Hyperurikémia sa tak stáva užitočným marke­rom chronického renálneho ochorenia. Nateraz zostáva otvorená otázka, či sú tieto zmeny reverzibilné liečbou smerujúcou ku zníženiu abnormálne zvýšených hladín urikémie.

Patofyziológia hyperurikémie pri rozvoji a progresii obličkového ochoreniaHyperurikémia spôsobuje vaskulárny zápal s následnou preglomerulárnou arteriolopatiou. Reakciou na hyper­urikémiu je aj tubulointersticiálny zápal a fibróza.

Svoju úlohu zohráva aj aktivácia systému renín­angio­tenzín­aldosteron, ktorá sa spolupodieľa na poklese glo­merulovej filtrácie a  znížení frakčnej exkrécie sodíka. Celý proces je sprevádzaný zvýšenou tvorbou renínu a po­klesom NO­syntázy. Na detrimentálnom účinku hyper­urikémie sa podieľajú teda viaceré mechanizmy. Výsled­

kom je účinok prozápalový, proagregačný, prooxidačný a proliferačný, čo vo svojom dôsledku sú všetko vplyvy vas­kulotoxické, ktoré sa navzájom spolupodieľajú na endo­telovej dysfunkcii. Porucha funkcie endotelu je teda celkom na začiatku v patomechanizme urýchlenia atero­trombózy a následných kardiovaskulárnych príhod. Exis­tuje vzťah ku dyslipidémii, prepojením cez systémový zápal. Zvýšená hladina kyseliny močovej je asociovaná so zvýšením pomeru triglyceridov ku HDL­cholesterolu a  s  prítomnosťou steatózy pečene (nezávisle na prítom­nosti metabolického syndrómu či obezite) a s prítomnos­ťou zvýšenia markeru vysoko senzitívneho C­reaktívneho proteínu (high­sensitivity C­Reactive Protein – hsCRP), a to nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu.

Keďže až 70 % vylúčeného urátu sa uskutočňuje ob­ličkami, hlavným určujúcim faktorom urikémie sú ob­ličky. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom, keď kyselinu močovú degradujú črevné bak­térie na amoniak a  oxid uhličitý. Kyselina močová je jedným (i keď nie jediným) mechanizmom vedúcim ku progresii obličkového ochorenia. Vedie ku transformácii renálnych tubulárnych buniek na fibroblasty (transfor­mácia epiteliálnych buniek na mezenchymálne v interstí­

Hyperurikémia a obličky

Hyperuricemia and kidney

Viera Spustová¹, Andrej Dukát²

¹ Ústav farmakológie a klinickej farmakológie – Oddelenie klinickej a experimentálnej farmakoterapie LF SZU v Bratislave

²V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava

prof. MUDr.Viera Spustová, DrSc. | viera.spustová@szu.sk | www.szu.sk

Doručené do redakcie 28. 2. 2019Prijaté po recenzii 15. 3. 2019

AbstraktUž dávnejšie bol známy vzájomný vzťah medzi hladinou kyseliny močovej a kardiorenálnym syndrómom, avšak v poslednom období boli popísané aj niektoré nové súvislosti, predovšetkým v patofyziológii a klinike. Dnes je už dokázaná úloha hyperurikémie vo vzťahu ku rozvoju renálnej dysfunkcie. V tomto zdelení sa autori zamerali na popis prehľadu uvedených vzájomných súvislostí.

Kľúčové slová: hyperurikémia – kardiorenálny syndróm – kyselina močová

AbstractFor a  certain time it was known about the relationship between acid uric level and cardiorenal syndrome, but only recently new causalities were shown in the field of pathophysiology and clinics. Nowadays there is confir­med the role of hyperuricaemia realted renal dysfunction. In this paper, the authors bring the summary of these relationships.

Key words: acid uric –cardiorenal syndrome – hyperuricemia

Spustová V et al. Hyperurikémia a obličky

Forum Diab 2019; 8(1): 26–28

27

www.forumdiabetologicum.sk

ciu je novým a doposiaľ neznámym mechanizmom). Aj samotná infúzia kyseliny močovej v experimente vedie ku zápalovej reakcii v obličke a zápal je spúšťacím me­chanizmom (triggerom) progresie obličkového ochore­nia. Uvedené patofyziologické mechanizmy sa následne potvrdili v  klinickej štúdii LURIC a  v  post­hoc analýze štúdie EXCEL liečbou na každé zníženie kyseliny močo­vej o 1 mg/dl dochádza ku zlepšeniu glomerulárnej fil­trácie o 1,15 ml/min v porovnaní s neliečenými. Kyselina močová (diétne faktory, inzulínová rezistencia, liečba di­uretikami) je teda amplifikátorom progresie straty renál­nych funkcií, a naopak jej zníženie liečbou alopurinolom vedie ku spomaleniu rýchlosti poklesu renálnych funkcií.

Už dávnejšie experimentálne práce preukázali, že pri zvýšení hladín kyseliny močovej dochádza ku význam­ným zmenám v  renálnej vaskulatúre. Hyper urik émia vedie k oxidatívnym zmenám závislým na nikotín amid adenín dinukleotid fosfát oxidáza (NAPDH), ktoré urýchľujú apoptózu, a tým aj rozvoj tubulointer sticiálneho poško­denia obličiek. Popritom dochádza tiež ku zhrubnutiu aferentných arteriol a k poklesu renálneho krvného prie­toku. V  experimentálnych i  humánnych modeloch sa konzistentne dokázal inverzný vzťah medzi výškou hla­diny kyseliny močovej a  endotelovou funkciou, ktorá následne vedie ku zhrubnutiu steny aferentnej arte­rioly v glomerule a zhoršení vazodilatačnej funkcie ako súčasť zhoršovania renálnych funkcií. Hyperurik émia spolu s poklesom počtu nefrónov zhoršuje autoregulá­ciu pri hypertenzii. Dlhšie trvajúca hyperurikémia vedie ku zvýšeniu citlivosti na soľ a znižovaniu prietoku v ob­ličke pri hypertenzii. V tomto kontexte liečba na zníženie hladín kyseliny močovej alopurinolom zlepšila renálne funkcie pri hypertenzii [2,3]. Ďalšou možnou cestou vo vzťahu kyseliny močovej k  renálnej dysfunkcii je fruk­

tózová cesta. Fruktokináza sa exprimuje v proximálnom tubule obličky a  v  pečeni [4]. Fruktóza po metabolizo­vaní fruktokinázou vedie ku tvorbe oxidantov i kyseliny močovej s následným poškodením proximálneho tubulu obličiek. Toto spolu s endotelovou dysfunkciou, prolife­ráciou hladkých svalových buniek, zvýšením syntézy in­terleukínu 6  (IL6) a  zhoršením tvorby kysličníka dusna­tého vedú potom ku progresii chronického obličkového ochorenia [5].

Hyperurikémia a chronické ochorenie obličiekUkázalo sa, že hyperurikémia vedie ku zmenám vo fy­ziológii obličiek. Ako preukázala japonská štúdia s vyše 6 000 pacientami, urikémia bola prediktorom renálnych funkcií následne po 2 rokoch, relatívne riziko zdvojnáso­benia kreatinínu v sére bolo 2,91 u mužov a 10,39 u žien. Ukazuje sa teda, že je užitočné stanovovať tento biomar­ker v budúcnosti u pacientov s vyšším rizikom [6].

V prospektívne sledovanej kohorte s viac ako 13 000 subjektov s  normálnou funkciou obličiek sa ukázalo, že u 7,9 % z nich sa rozvinulo obličkové ochorenie pri sledovaní po dobu 8,5 roka. Bazálne hodnoty kyseliny močovej predikovali zhoršenie renálnych funkcií bez ohľadu na vek, pohlavie, diabetes mellitus, hyperten­ziu, hladinu sérových lipidov, bazálnych hodnôt kyse­liny močovej, príjmu alkoholu a fajčenie [7].

Progresia renálneho ochorenia a vzťah ku mortaliteDnes sa všeobecne predpokladá, že hyperurikémia pre­disponuje ku vzniku obličkového ochorenia de novo, a tým vedie ku ďalšej progresii ochorenia až po celkové zvýšenie mortality u tejto skupiny pacientov. V klinike sa

Schéma | Patofyziológia hyperurikémie a kardiorenálneho syndrómu

nadprodukcia (10 %)

genetické faktory, dieta (fruktóza),faktory vonkajšieho prostredia,

metabolické faktory,endogénna nadprodukcia

ABCG2-transportér znížená renálna funkcialieky (diuretiká)

zvýšenie hladiny urikémie

zhoršenie oxidatívneho metabolizmu

artériová hypertenziachronická obličková choroba (↑ MAU, ↓ GFR)

metabolický syndrómaterotrombóza

zápal interstícia, �bróza interstícia↑ renín, ↓ NO

aferentná arteriolopatia

vaskulárny zápal, endotelová dysfunkcia↓ NO, ↑ ROS, ↑ oxidácia LDL

proliferácia hladkých svalových buniek

dysbiotika črevného mikrobiómu znížená exkrécia (90 %)

GFR – glomerulárna filtrácia LDL – nízkodenzitný lipoproteín MAU – mikroalbuminúria NO – kysličník dusnatý ROS – oxidatíny stress

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 26–28

28

www.forumdiabetologicum.sk

ukázali byť prediktormi ako kyselina močová, tak aj exi­stujúci stupeň glomerulárnej filtrácie [8]. Pri takmer de­saťročnom sledovaní 1 600  pacientov s  glomerulárnou filtráciou medzi 15 ml/min/1,73 m2  a  60 ml/min/1,73 m2 mala až polovica z nich závažnú kardiálnu príhodu v sle­dovanom období a v závislosti so stúpaním hladiny ky­seliny močovej dochádzalo ku vzostupu celkovej morta­lity [9].

Pri sledovaní skupiny pacientov so závažnou obličko­vou dysfunkciou sa ukázal zrejmý exponenciálny vzťah medzi hladinou kyseliny močovej (>8,9 mg/dl) a morta­litou: HR 1,96 (95% CI 1,10–3,48; p = 0,02) [10].

Zníženie hladín kyseliny močovej liečbou (napr. alo­purinolom) môže mať význam v  renoprotekcii (glo­merulárnej filtráci), avšak jednoznačný vplyv na zní­ženie mortality, vrátane kardiovaskulárnej nie je zatiaľ v klinických štúdiách dokázaný [11,12]. Z realizovaných 11  prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej hladiny kyseliny močovej k poklesu glomerulovej filtrácie a in­cidencii chronickej obličkovej choroby sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko RR 1,18 (95% CI 1,15–1,22). Kyselina močová je vôbec nezá­vislým rizikovým faktorom pre progresiu zníženia renál­nej funkcie počas 5 rokov sledovania u zdravých osôb – darcov krvi [13].

V medicíne dôkazov máme k dispozícii tiež výsledky štúdie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint re­duction in hypertension) na viac ako 9 000 pacientoch s EKG­dokázanou hypertrofiou ľavej komory srdca. Po dobu 4,8 roka boli liečení buď betablokátorom (ateno­lol), alebo sartanom (losartan). Pri subanalýze liečby lo­sartanom, ktorá má tiež hypourikemický efekt, bol náj­dený mierny vztah medzi kyselinou močovou a kardio­vaskulárnymi závažnými príhodami viac u žien: HR 1,025 (95% CI 1,013–1,037; p < 0,0001) [14].

ZáverKým donedávna sa iba predpokladal možný vzťah hyper­urikémie k  renálnemu ochoreniu, dnes je už kauzálny vzťah potvrdený ako v experimentoch, tak i v klinike. Je markerom poklesu renálnych funkcií u daného pacienta v budúcnosti. Je v kauzálnom vzťahu k  rozvoju chronic­kého obličkového ochorenia a  negatívnym prognostic­kým markerom vzniku i akútneho renálneho zlyhania [16].

Viaceré klinické sledovania ukazujú, že kyselina močová je možným kauzálnym faktorom, ktorý zhoršuje renálne funkcie [16]. Hyperurikémia vedie ku zmenám v  renál­nej architektúre, ako pri akútnom, tak i chronickom ocho­rení obličiek. Môže sa tak stať užitočným biomarkerom pri obličkových ochoreniach. O  vplyvoch hypourikemic­kej liečby na kardiorenálnu mortalitu ukážu až cielené kli­nické štúdie [17].

Literatúra1. Borghi C, Tykaeski A, Widecka K  et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk. Cardiol J  2018; 25(5): 545–563. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.5603/CJ.2018.0116>.

2. Giordano C, Karasik O, King­Morris K et al. Uric acid as a Marker of Kidney Disease: Review of the Current Literature. Dis Markers 2015; 2015: 382918: Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/382918>.

3. Siu YP, Leung KT, Tong MK et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006; 47(1): 51–59. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.10.006>.

4. Roncal Jimenez CA, Ishimoto T, Lanaspa MAet al. Fructokinase activity media­tes dehydration­induced renal injury. Kidney Int 2014; 86(2): 294–302. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.492>.

5. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R et al. Relationship of uric acid with progres­sion of kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 50(2): 239–247. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.05.013>.

6. Iseki K, Oshiro S, Tozawa M et al. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a  cohort of screened subjects. Hypertens Res 2001; 24(6): 691–697.

7. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF et al. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6): 1204–1211. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2007101075>.

8. Odden MC, Amadu AR, Smit E  et al. Uric acid levels, kidney fun­ction and cardiovascular mortality in US adults: national health and nutrition examination survey 1988–1994 and 1999–2002. Am J Kidney Dis 2014; 64(4): 550–557. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.04.024>.

9. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF et al. The relationship between non­traditional risk factors and outcomes in individuals with stage 3–4 CKD. Am J Kidney Dis 2008; 51(2): 212–223. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.10.035>.

10. Suliman ME, Johnson RJ, García­López E et al. J­shaped mortality rela­tionship for uric acid in CKD. Am J Kidney Dis 2006; 48(5): 761–771. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2006.08.019>.

11. Goicoechea M1, de Vinuesa SG, Verdalles U et al. Effect of allopu­rinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(8): 1388–1393. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2215/CJN.01580210>.

12. George J, Carr E, Davies J  et al. High­dose allopurinol impro­ves endothelial function by profoundly reducing vascular oxi­dative stress and not by lowering uric acid. Circulation 2006; 114(23): 2508–2516. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.651117>.

13. Ejaz AA, Dass B, Lingegowda V  et al. Effect of uric acid lowering therapy on the prevention of acute kidney injury in cardiovascular sur­gery. Int Urol Nephrol 2013; 45(2): 449–458. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s11255–012–0192–2>.

14. Høieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004; 65(3): 1041–1049. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1523–1755.2004.00484.x>.

15. Management of progression and complications of CKD. In: KDIGO 2012 practice guidelines for the evaluation and management of chro­nic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 73–90. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1038/kisup.2012.66>.

16. Lapsia V, Johnson RJ, Dass B et al. Elevated uric acid increases the risk for acute kidney injury. Am J  Med 2012; 125(3): 302.e9–e17. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.06.021>.

17. Giordano C, Karasik O, King­Morris K  et al. Uric Acid as a  Marker of Kidney Disease. Dis Markers 2015; 2015: 382918. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/382918>.

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

29

www.forumdiabetologicum.sk

prehľadové práce

ÚvodK určeniu referenčných hodnôt urikémie bol použitý epi­demiologický prístup (priemer hodnôt + – 2 SD), ktorý pôvodne určoval pre rôzne populácie odlišné hodnoty v závislosti najmä od rasových a geografických vplyvov, čo sťažovalo medzinárodný konsenzus. Dôsledkom bolo uprednostnenie fyzikálno­chemického prístupu k  vy­tvoreniu referenčných hodnôt, vychádzajúceho z  roz­pustnosti urátu. Pri hodnotách 404–416 μmol/l je kyse­lina močová v plazme v nasýtenom roztoku, v ktorom za

určitých okolností môže kryštalizovať vo forme natrium urátových kryštálov. Za horný limit normy kyseliny mo­čovej v obecnej populácii sa považuje 416 μmol/ pri nor­málnom ph 7,4 a teplote 37 ⁰C [2]. Zaujímavé sú ostatné názory opinion leaderov určujúce hornú hranicu urik­émie na 360  μmol/l pre všetkých, bez rozdielu pohla­via. Na tejto úrovni sa predpokladá začiatok celoživot­ného rizika dny a výhodou by bolo, že poskytne rovnakú hodnotu pre normálnu a  cieľovú hodnotu hypourik­emickej liečby, čo by mohlo zvýšiť adherenciu pacienta

Dna ako staronový problém ambulantného lekára

Gout as a new old problem faced by an outpatient care physician

Ján Gajdošík, Zuzana Hlavičková

Neštátna ambulancia pre dospelých v Nových Zámkoch

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | andrej.dukat@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 1. 2. 2019Prijaté po recenzii 14. 3. 2019

AbstraktDna je pomerne frekventovaným problémom ambulantnej sféry, či už všeobecných lekárov pre dospelých alebo le­károv špecializovanej ambulatnej starostlivosti (ŠAS), predovšetkým internistov, nefrológov, kardiológov i onkoló­gov. S akútnymi atakami dny sa najčastejšie stretávajú a riešia ich vo svojej kompetencii, k reumatológom sa dostá­vajú skôr len pacienti s dnou spojenou s komplikáciami – tofózna a polyartritická forma dny. Starostlivosť o pacien­tov s dnou je dlhodobá a kontinuálna, vyžaduje si spoluprácu lekárov a adherenciu pacienta. Sprevádzajú ju mnohé otvorené otázky, nejasnosti, ktoré sa snažia odborné spoločnosti riešiť podľa guidelines, k dispozícii sú odporúča­nia American College of Rheumatology (ACR), 3e­initiative (Evidence, Expertise, Exchange), čo je medzinárodné združenie reumatológov, A + NZ (Austrália a Nový Zéland), American College of Physitians (ACP), British Society for Rheumatology (BSR). European League Against Rheumatism (EULAR) poskytuje odporúčania (ostatné z r. 2016), ktoré sú najčastejšie používané k starostlivosti o pacientov s dnou/hyperurikémiou v kontinentálnej Európe [1].

Kľúčové slová: akútny dnavý záchvat – alopurinol – dna – hypourikemická liečba – kolchicín – kortikosteroidy – lieky dnavého záchvatu – nesteroidové antireumatiká – profylaktická liečba dny

AbstractGout is a problem quite frequently encountered in outpatient care, whether by general practitioners for adults or specialized outpatient care physicians, in particular internists, nephrologists, cardiologists and oncologists. It is them who will see and treat patients with acute gout attacks within their competence the most frequently, while rheumatologists will rather see patients with gout associated complications – tophaceous gout or polyarthritic form of gout. The care of patients with gout is long­term and continuous, requiring cooperation between physi­cians and patient adherence. It is accompanied by a number of open issues, points lacking clarity which professi­onal associations endeavour to address through publishing guidelines, available are recommendations from the American College of Rheumatology (ACR), 3e­initiative (Evidence, Expertise, Exchange) – international association of rheumatologists, A + NZ (Australia and New Zealand), American College of Physicians (ACP), British Society for Rheumatology (BSR). The European League against Rheumatism (EULAR) provides recommendations (the rest from 2016) that are the most frequently used in the care of patients with gout/hyperuricemia in continental Europe [1].

Key words: acute gout attack – allopurinol – colchicine – corticosteroids – gout – gout attack drugs – nonsteroidal anti­Inflammatory drugs – prophylactic treatment­ treatment of hyperuricemia

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

30

www.forumdiabetologicum.sk

k  liečbe a  lekára ku guidelines [3]. V  podmienkach Slo­venska považujeme v  súčasnosti za hraničné hodnoty urikémie u mužov 416 μmol/l, u žien 360 μmol/l, medzi­národne akceptované cieľové parametre hypourikemic­kej liečby nerozlišujú pohlavie pacienta. Výskyt hyper­urikémie v rôznych populáciách významne kolíše od 4 % až do 40 % [4]. Vo veku ≥ 50 rokov je v USA 6 % mužov po­stihnutých hyperurikémiou [5]. Za dvadsaťročie od roku 1970 do roku 1990 ročná incidencia hyperurikémie v USA stúpla z 20,2/100 000 na 45,9/100 000 osôb [6]. Prevalencia hyperurikémie v kaukazskej populácii sa pohybuje v roz­medzí 5–8 % [7]. V Dánsku a Anglicku je preukázaný asi 40% výskyt dny [8]. Na Slovensku pri vyšetrení 1 072 zdra­vých dospelých osôb vybraných podľa referenčných kri­térií v populácii sa zistila hyperurikémia v 4,7 % prípadov [9]. Problém hyperurikémie zvýrazňuje Framinghamská štúdia, ktorá určila relatívne riziko pacientov s hyperurik­émiou na 25 % pre kadiovaskulárne ochorenia, koronárnu chorobu srdca a mortalitu pre všetky príčiny [10].

Klinická manifestácia a klasifikácia a diagnostika dnyKlinická manifestácia dny predstavuje rôzne štádiá ocho­renia, hovoríme o  asymptomatickej hyperurikémii, o prejave akútneho dnavého ataku – typickej artritídy, mnohí pacienti majú len jeden záchvat za život. Ďalším štádiom je interkritické obdobie – interval medzi akút­nymi dnavými atakami, a chronická dnavá artritída – to­fózna [11]. Sprievodným prejavom dny môžu byť oblič­kové ochorenia, najčastejšie akútna urátová nefropatia – akútna tubulárna nekróza, vyvolaná náhlou preci­pitáciou urátov v tubuloch obličiek, temer výlučne pri rádio­ alebo chemoterapii lymfómov a  leukémií. Ďalej to môže byť chronická intersticiálna urátová nefropatia vy­volaná tvorbou depozitov kryštálov urátu v intersticiu ob­ličiek. Úloha hyperurikémie nie je zrejme výlučná, partici­puje hypertenzia, renálne ochorenia, postihnutých býva 20–40 % pacientov s dnou [12]. Rizikom komplikácií dny je i urátová nefrolitiáza, často ňou trpí až 10–25 % pacientov s dnou, ale len 0,4 % pacientov s asymptomatickou hyper­urikémiou [13]. Renálnu koliku ešte pred prvým atakom dny pravdepodobne prekoná 10–14 % pacientov [14].

Závažnosť diferenciálnej diagnostiky dny je i  dôvo­dom vytvárania diagnostických kritérií, ktoré by napo­mohli k získaniu správnej diagnózy, obzvlášť v nejasných prípadoch. American College of Rheumatology (ACR) definovala kritériá pre klasifikáciu dny, ich senzitivita pre správne určenie diagnózy sa odhaduje na 87,6 %, špeci­fita na 97,2 % [7]:

� patognomické kritériá pre dnu:dôkaz mikrokryštálikov nátrium urátu v  synoviál­nej tekutinedôkaz mikrokryštálikov nátrium urátu v tofe

� klinické kritériá pre akútnu dnu:> 6 z 12 klinických a rádiologických znakov> 1 záchvatzápal dosiahne vrchol v priebehu 1 dňamonoartritída

začervenanie kože nad kĺbomcitlivosť alebo opuch 1. metatarzofalangeálneho kĺbu jednostranné postihnutie 1. metatarzofalangeálneho kĺbujednostranné postihnutie tarzálneho kĺbupodozrenie na tofushyperurikémiaasymetrický opuch kĺbu (na RTG)subkortikálna cysta bez erózií (na RTG)negatívna kultivácia synoviálnej tekutiny pri ataku

EULAR odporúčania uvádzajú, že základným diagnos­tickým pilierom pre určenie dny je [1]:

� dôkaz negatívne dvojlomných mikrokryštálikov natrium urátu v synoviálnej tekutine pri vyšetrení v polarizova­nom svetle mikroskopu

� alebo pozitívna murexidová skúška na dôkaz kryštá­likov nátrium urátu v materiáli extirpovanom z dnavého tofu

� obe priame diagnostické metódy majú prednosť pred nepriamym dôkazom sprostredkovaným splnením zlo­žených diagnostických kritérií

Akútny dnavý atakAkútny dnavý atak podľa EULAR charakterizujú typické signály, ktoré pacient vníma ako najzávažnejší prejav dny. Predovšetkým náhly vznik nad ránom zobúdza­júci chorého, rýchly vývoj bolesti, opuch a palpačná cit­livosť postihnutého kĺbu so sprievodným erytémom nad ním, ktoré vrcholia v  priebehu 6–12  hodín. Tieto prejavy poukazujú na kryštálmi indukovanú synovitídu, ktorá nemusí byť špecifická výlučne pre dnu. Pri typic­kých záchvatoch synovitídy s  hyperurikémiou možno stanoviť klinickú diagnózu, ale optimálne je potvrdiť konečnú diagnózu dôkazom mikrokryštálikov nátrium urátu v  synoviálnej tekutine alebo v  aspiráte z  tofov. Pátranie po mikrokryštálikoch je nevyhnutné vo všet­kých vzorkách synoviálnej tekutiny získanej z inflamo­vaných doteraz nediagnostikovaných kĺbov. Dna a sep­tická artritída môžu koexistovať, preto sa odporúča urobiť mikroskopické vyšetrenie farbením podľa Grama spolu s kultiváciou synoviálnej tekutiny pri všetkých in­flamovaných kĺboch s  potvrdenými mikrokryštálikmi v synoviálnej tekutine. Identifikácia kryštálikov nátrium urátu v  synoviálnej tekutine asymptomatického kĺbu v pokojnom, interkritickom období umožňuje stanoviť diagnózu dny. Laboratórne vyšetrenia vo všeobecnosti pri diagnostike akútneho záchvatu dny nedominujú, vzostup parametrov zápalu nie je špecifický pre dnavú artritídu. Stúpajúcou hodnotou urikémie sa významne zvyšuje riziko vzniku dnavého ataku (tab. 1) [15]. Dia­gnostický proces komplikuje i skutočnosť overená klinic­kou praxou, že hoci hyperurikémia je najzávažnejším ri­zikovým faktorom dny, jej sérové hladiny počas dnavého záchvatu dnu nepotvrdzujú ani nevylučujú. U mnohých ľudí s hyperurikémiou dna nevznikne a zasa v priebehu dnavého záchvatu môže byť kyselina močová v norme. EULAR odporúča vyšetriť vylučovanie kyseliny močovej

Gajdošík J et al. Dna ako staronový problém ambulantného lekára

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

31

www.forumdiabetologicum.sk

obličkami, predovšetkým u chorých s rodinnou anamné­zou vzniku dny v mladosti, u chorých so vznikom dny vo veku nižšom ako 25 rokov a u chorých s nefrolitiázou. Rá­diologické vyšetrenie môže byť užitočné v diferenciálnej diagnóze a môže vykazovať určité črty typické pre chro­nickú dnu. Nie je smerodajné vo včasnej diagnostike dny ani v  diagnostike akútneho dnavého záchvatu. U  cho­rých s typickým prejavmi artritídy je nutné vyšetrovať ri­zikové faktory a sprievodné choroby (komorbiditu), pre­dovšetkým metabolický syndróm (obezitu, hyperglyk­émiu, hyperlipidémiu, hypertenziu).

Pre diagnostiku dnavého záchvatu je cennou infor­máciou znalosť možných provokačných faktorov, vzhľa­dom k  skutočnosti, že riziko vzniku manifestnej dny je o 40–50 % vyššie v prípade konzumácie potravín s vy­sokým obsahom purínov [16]. Problémom je prejedanie sa, strava s vysokým obsahom červeného mäsa, vnútor­ností, rýb a morských plodov (ustrice, lastúry, mušle, kre­vety, homáre, garnáty). Najmä ak sa kombinuje s  alko­holom a  nedostatočnou telesnou aktivitou. Z  alkoholu sú nebezpečné pivo a destiláty, ktoré podmieňujú zvý­šenú produkcia urátov a  ich zníženú exkrécia. Dôležité je, že boli zistené iné ovplyvniteľné rizikové faktory od roku 2006, špeciálne cukrom sladené nápoje, potraviny bohaté na fruktózu a pomarančový alebo jablkový džús [17–20]. Rizikovým momentom je úraz, prechladnutie, in­fekcia, angina, stres a pod. Frekventovaným problémom v praxi je dehydratácia a zahustenie vnútorného prostre­dia, najmä pri liečbe diuretikami. Častou príčinou dnavej artritídy sú mikrotraumy, dlhý pochod, najmä po nerov­nom teréne, dlhé státie, sedenie. Negatívny vplyv má nadmerná záťaž váhonosných kĺbov, hlavne preťaženie základneho kĺbu palca nohy, ktorý nesie pri chôdzi celú hmotnosť tela na niekoľkych cm2. Preto sa okrem iných

príčin (cirkulačných, metabolických) objavujú dnavé zá­chvaty väčšinou v oblasti palca na nohe, čo potvrdzujú údaje na tab. 2 [9]. Nesmieme zabúdať, že záchvat môže vzniknúť aj bez zjavnej provokujúcej príčiny.

Liečba akútneho ataku dnavej artritídyAkútny atak dnavej artritídy by mal byť podľa EULAR 2014 liečený tak skoro, ako je to možné. Plne informo­vaní pacienti musia byť edukovaní o  začatí dostupnej samoliečby pri prvých varovných príznakoch akútneho záchvatu. Pracovná skupina odporúča informovaným a  edukovaným pacientom pill in the pocket  – pilulku vo vrecku pre okamžitú liečbu vzplanutia dnavého zá­chvatu. Výber liečby je závislý na prítomnosti kontrain­dikácií na liečbu, pacientových predchádzajúcich skú­senostiach, času začatia liečby po nástupe akútneho zá­chvatu, počte a type postihnutých kĺbov. EULAR nemá žiadny priamy dôkaz o uprednostnení niektorej z mož­ností liečby 1. línie – kolchicín, nesteroidové antireuma­tiká (NSA) alebo kortikosteroidy. Doplnkom analgetic­kej liečby dnavého ataku je lokálna kryoterapia na po­stihnutý kĺb, ktorá podporuje analgetický účinok liekov. Opioidy na akútnu, periférnu zápalovú bolesť prakticky nepôsobia. Na rozdiel od roku 2006 je v odporúčaniach EULAR 2014  uvádzaná vhodnosť kombinovanej liečby pre pacientov s  ťažkým záchvatom dny, alebo pri po­stihnutí viacerých klbov kombináciou kolchicín + NSA, alebo kolchicín + kortikosteroidy. [21]. Podľa odpo­rúčaní ACR podávame plnú dávku prvého zvoleného lieku a profylaktické dávky ďalšieho lieku v kombinácii.

Kolchicín je v  našej praxi najčastejšie predpisovaným liekom dnavého záchvatu, zásadná zmena nastala v jeho dávkovaní. Kým EULAR 2006  odporúčal začať liečbu do 12 hodín od nástupu príznakov v iniciálnej dávke kolchi­cínu (u nás k dispozícii tbl a 0,5 mg ) jednorazovo 1 mg, potom každú hodinu 0,5  mg počas prvého dňa (maxi­málne do celkovej dávky 6  mg). Liečbu ukončiť po ná­stupe účinku a  zmiernení artritídy, alebo do vzniku ne­žiaducich účinkov, nevoľnosti, hnačky, abdominálnych kŕčov. Francúzska klinická štúdia z roku 2008 Gospel natio­nal cross­sectional epidemiologic survey vykonaná medzi všeobecnými lekármi pre dospelých (n = 398) a reumato­lógmi (n = 109) hodnotiaca liečbu kolchicínom u 349 pa­

Tab. 1 | Vzťah hyperurikémie, dĺžky jej trvania a incidencie dnavého záchvatu podľa Campion et al. Upravené podľa [15]

urikémia (μmol/l)

incidencia 1 000 /1 rok

incidencia 1 000 / 5 rokov

< 420 μmol/l 0,8 5,0

420­470 μmol/l 0,9 6,0

480­530 μmol/l 4,1 9,8

nad 540 μmol/l 4,9 220

Tab. 2 | Lokalizácia artritídy pri prvom dnavom záchvate v súbore 371 pacientov. Upravené podľa [9]

postihnutý kĺb počet prípadov %

MTP I 223 60,1

členok 70 18,9

koleno 53 14,4

priehlavok 8 2,2

prsty rúk 7 1,9

zápästie 7 1,9

lakeť 2 0,6

Tab. 3 | Nežiaduce účinky pri liečbe kolchicínom. Upravené podľa [22]

nežiaduci účinok % počet pacientov

hnačka 76,1 98 občas129 stredne závažná31 závažná

brušný diskomfort 69,5 10 závažný

dyspepsia 40,7 4 závažná

bolesť brucha 38,0

pyróza 26,2 12 závažná

vracanie 10,0 1 závažné

obstipácia 10,5

liečba prerušená 5 pacientovMTP I – 1. metatarzofalangeálny kĺb

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

32

www.forumdiabetologicum.sk

cienov preukázala, že uvedené dávkovanie viedlo často k  veľmi negatívne vnímaným nežiaducim účinkom, do­minovala imperatívna hnačka, ktorá u pacientov s enor­mnými bolesťami váhonosných klbov dolných končatín temer znemožňovala včasné dosiahnutie toalety a výrazne znižovala kvalitu ich života (tab. 3) [22]. Frekvencia nežia­ducich účinkov pri liečbe kolchicínom podmienila reali­záciu viacerých štúdií hodnotiacich nižšie dávkovanie kol­chicínu obmedzujúce možný vznik nežiaducich účinkov pri zachovaní jeho liečivého efektu. Štúdia AGREE preuká­zala, že samoliečba kolchicínom do 12 hodín od vzniku zá­chvatu v dávke 1,8 mg je rovnako účinná ako vysoké dávky > 4,8 mg s bezpečnostným profilom porovnateľným s pla­cebom. [23]. EULAR 2016 už odporučil podávať kolchicín do 12 hodín od vzniku v 1. deň v úvodnej dávke 1 mg, nasledo­vaná o 1 hodinu neskôr 0,5 mg, v dávke 2. dňa odporúča podávať 1­ až 3­krát denne 1 tbl a 0,5 mg. Doba podá­vania: 1–3  dni podľa stavu pacienta a  tolerancie nežia­ducich účinkov s  maximálnou dĺžkou liečby 3  dni. Naj­lepší efekt má pri včasnom podaní na začiatku záchvatu, podstatná úľava od bolesti a potlačenie zápalu dosahuje u 75 % pacientov za 48 hodín [24]. Kolchicín je vhodné podávať v prípadoch s nejasnou diagnózou, pretože po­zitívna odpoveď na kolchicín je špecifická pre potvrde­nie dny, má diagnostickú cenu. Intravenózne podávanie 2 mg je dnes opustené pre fatálne celkové reakcie (dre­ňové útlmy) a  ťažké lokálne nekrózy po paravenóznej aplikácii. Kolchicín zabraňuje uvoľňovaniu chemotak­tických pôsobkov z  lyzosómov v priebehu fagocytózy mikrokryštálikov, inhibuje migráciu leukocytov a fago­cytózu. Protizápalový účinok je sprostredkovaný inhibí­ciou polymerizácie cytoskeletálnych mikrotubulov, ale aj zmenami na úrovni transkripcie [25.]. Kolchicín má priemernú absorpciu po perorálnej aplikácii, metabo­lizuje sa v pečeni hydroxyláciou s cytochromovým sys­témom cestou CYP 3A4, viaže sa s  albumínom (39  %) a eliminuje sa močom, po jednej dávke do 6 hodín, po viacerých dávkach do 24–26 hodín. Výskyt nežiaducich účinkov kolchicínu sa môže pri súčasnej liečbe inými in­hibítormi CYP 3A4 zvýrazňovať, predovšetkým súbežná liečba so statínmi a fibrátmi sa spája s vyššou frekven­ciou myopatie prípadne až rabdomyolýzy. Kolchicín by nemal byť podávaný pri súčasnom užívaní silných inhi­bítorov P­glykoproteínu alebo enzýmu CYP 3A4 ako na­príklad cyklosporín alebo klaritromycín. [26]. Kolchicín je nevhodný u pacientov s leukopéniou a závažným ob­ličkovým alebo hepatálnym ochorením [27].

NSA sú podľa EULAR dnes najviac užívanou alternatí­vou liečby dnavého záchvatu. Za účinné považuje prak­ticky všetky NSA včítane COX2  selektívnych inhibítorov, výhodné je používať NSA s  rýchlym nástupom účinku, alebo v  injekčnej forme. Celosvetovo sa najviac používa stále indometacin a diklofenak, často podávaný je ibupro­fen. Ide o akútnu bolesť, intenzita bolesti a zápalu je naj­vyššia na samom začiatku, preto začíname vysokými (ma­ximálnymi) dávkami, ktoré postupne redukujeme. Odpo­veď na NSA na rozdiel od kolchicínu nie je špecifická pre dnavý záchvat, nemá diagnosticky význam, NSA indiko­

vané k použitiu predovšetkým u pacientov s už známou diagnózou dny. Za vhodnú dobu liečenia v plnej protizá­palovej dávke sa považujú 1–2 dni, potom je odporúčaný pokles na polovičné dávky s detrakciou do 2–5 dní podľa stavu pacienta. Kontraindikáciou nasadenia NSA sú predo­všetkým artériová hypertenzia, kardiovaskulárne ochore­nie, chronické ochorenie obličiek, gastroezofageálny reflux (podávame s blokátorom protónovej pumpy) [28].

Podávanie kortkoidov je podľa EULAR ďalšia možnosť liečby dnavého záchvatu, pri systémovom podávaní je odporúčaná iniciálna dávka 40–60 mg prednisonu denne 3 dni, potom redukcia každé 3 dni o 10–15 mg až do vy­sadenia [29]. EULAR odporúča i  intraartikulárnu apliká­ciu depotného kortikoidu, najmä pre  možnosť vyšetre­nia obsahu kĺbu na uráty, i keď si uvedomuje skutočnosť, že tento postup je kompetenciou reumatológa a k nim sa dostane v akútnom záchvate minimum pacientov [24]. Po intraartikulárnej aplikácii depotného kortikoidu dochá­dza k výraznému potlačeniu zápalu do 48 hodín [30]. Intra­artikulárna aplikácia kortikosteroidov je indikovaná predo­všetkým u pacientov s mono­ či oligoartikulárnou formou. Pred aplikáciou je nevyhnutné vylúčiť septickú artritídu.

Podanie monoklónovej protilátky blokátora interleu­kínu 1 (IL1) odporúča EULAR u pacientov s častými akút­nymi záchvatmi, u ktorých je kontraindikované užívanie kolchicínu, NSA a  kortikosteroidov. Súčasné infekčné ochorenie vylučuje možnosť jeho podania. Po dorie­šení artritídy je potrebná úprava dávky liečby znižujú­cej hladinu kyseliny močovej v sére pre dosiahnutie je cieľových hodnôt. V roku 2013 Európska lieková agen­túra (EMEA) registrovala biologický liek kanakinumab, ktorý sa podáva v jednej dávke 150 mg s. c. na začiatku akútneho dnavého záchvatu pacientom, ktorí mali za posledných 12 týždňov minimálne 3 recidívy dnavých atakov.

Profylaktickú liečbu dny systémom „liečba k cieľu“ (Treat to Target  – T2T) odporúča EULAR vždy pri na­sadení hypourikemickej liečby so súčasným podáva­ním liekov proti dnavého záchvatu [31]. Cieľom profy­laktickej hypourikemickej liečby je znížiť a stabilizovať urikémiu na hodnoty ≤ 360 μmol/l a zabrániť vzniku zá­chvatov artritídy. [32] Kolísanie hladiny kyseliny močo­vej v  počiatočnej fáze hypourikemicnej liečby alopu­rinolom pri disolúcii depozitov je rizikovým obdobím vzplanutia akútnych dnavých záchvatov, často pod­mieňuje nonadherenciu k  dlhodobej liečbe [33]. Príči­nou je zníženie sérových urátov, ktoré spôsobuje pre­cipitáciu kryštálikov v  chrupavkách a  mäkkých tkani­vách. Frekvencia týchto záchvatov je diskutabilná, ale uvádza sa výskyt medzi 38–75 %, čo predstavuje vážny klinický problém a vyžaduje týmto komplikáciám na za­čiatku liečby aktívne predchádzať [35]. Akútne vzpla­nutia na začiatku hypourikemickej liečby alopurinolom dosahujú najvyššie hodnoty po 8 týždňoch (40 %) a ná­sledne sa znižujú, pričom hodnotu relapsu 3–5  % dosa­hujú koncom 6. mesiaca [36]. Pilotné štúdie porovnáva­júce febuxostat s fixnou dávkou alopurinolu (300 mg) pre­ukázali, že profylaxia nízkou dávkou kolchicínu (0,6  mg/

Gajdošík J et al. Dna ako staronový problém ambulantného lekára

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

33

www.forumdiabetologicum.sk

denne) alebo nízka dávka NSA (naproxen, 250 mg 2­krát denne) počas prvých 6 mesiacov hypourikemickej liečby priniesla pre pacientov väčší profit ako 8­týždnová bez nárastu nežiaducich účinkov [36]. Profylaxia je odporú­čaná 6  mesiacov od začatia hypourikemickej liečby. Od­porúčaná profylaktická liečba pri začatí liečby alopurino­lom pre prevenciu vzniku akútnych dnavých záchvatov je terapia nízkodávkovaným kolchicínom. Podávame kolchi­cín 0,5–1 mg denne, redukovaný pri renálnej insuficiencii, pri zohladnení kontraindikácií. Ak je kolchicín nevhodný, sú podávané nízke dávky NSA, ak nie sú kontraindikované. Preukázal sa efekt inhibítorov IL1 v profylaxii pri liečbe alo­purinolom, ale predbežne nie sú schválené pre profyla­xiu [37]. Pri profylaktickej liečbe je odporúčaná cielová urikémia k disolúcii kryštálových depozít < 360 μmol/l, čo je menej ako bod saturácie pre kryštály urátu. Rých­losť disolúcie kryštálov urátu závisí od hladiny kyseliny močovej, preto je odporúčané liečenie až na hladinu do < 300 μmol/l až do úplnej disolúcie urátov. Vhodná je pre pacientov s ťažkou dnou – tofy, chronická artropatia [38]. Ak sa dosiahne úplná disolúcia urátov, je vhodné lieče­nie na hladiny kyseliny močovej < 360 μmol/l, aby sa zabrá­nilo novej tvorbe urátov. Hypourikemická liečba je podľa EULAR indikovaná u všetkých pacientov s dnou s rekurent­nými dnavými atakmi (≥ 2/rok), tofmi, urátovou artropatiou a nefropatiou. Okamžitý začiatok hypourikemickej liečby je vhodný hneď po diagnostikovaní  pacientov (< 40  rokov), s vysokou hladinou kyseliny močovej (> 480 μmol/l) a/alebo komorbiditami – renálna insuficiencia, arteriálna hypertenzia, ICHS, srdcové zlyhanie. Pri rozhodovaní o po­stupe diétnom, pitnom, pohybovom a medikamentóznom je vhodné zvážiť hodnotu urikémie, klinický stav s diferenci­álnou diagnostikou, kontraindikácie liečby. Niektoré štúdie preukázali, že kyselina močová môže mať protektívny efekt pre rôzne neurodegeneratívne ochorenia, napr. m. Par­kinson, m. Alzheimer, amyotrofická laterálna skleróza [39–41] Vzhľadom k  uvedeným nie jednoznačným vý­sledkom pracovná skupina neodporúča kontinuálne a dlhodobé znižovanie urikémie < 180 μmol/l.

Dosahovanie cieľových hladín urikémie je kľúčovým aspektom liečby, primeraná hypourikemická liečba re­dukuje frekvenciu dnavých záchvatov, a  pokiaľ dosiah­neme disolúciu urátových kryštálov, bráni opakovaniu záchvatov, čím zvyšuje kvalitu života a zlepšuje adheren­ciu k liečbe. Štúdie preukázali, že okolo 40 % úspešne lie­čených pacientov malo rekurenciu záchvatov do 5 rokov po vysadení liečby. [42].

Poskytnutie informácií o zmene životného štýlu je podľa EULAR 2014  súčasťou starostlivosti, predovšet­kým fitness aktivity vedúce k  zníženiu inzulínovej re­zistencie, redukcia hmotnosti, ktorá môže viesť k  po­silneniu obličkovej exkrécie urátov [43]. Mnohé štúdie potvrdili, že schudnutie dosahované diétnymi opatre­niami ev. bariatrickou chirurgiou je efektívne v  znižo­vaní hladiny kyseliny močovej [44–46.]. Okrem toho pravidelná fyzická aktivita by mohla napomôcť v  zní­žení mortality asociovanej s chronickou hyperurikémiou [47]. Súčasťou odporúčaní je zákaz príjmu alkoholic­

kých nápojov – špeciálne piva a destilátov, príjmu cukrom sladených nápojov, obmedzenie excesívneho príjmu ťažkých jedál, mäsa a  plodov mora. Odporúčaná by mala byť nízkotučná diétna strava, boli potvrdené riziká konzumácie cukrom sladených nápojov, potravín boha­tých na fruktózu a  pomarančový alebo jablkový džús [17]. Ak pacient dodržuje diétu bez nadmerného za­stúpenia potravín so zvýšeným obsahom purínov, ne­vedie jej ďalšie sprísnenie k väčšiemu poklesu urik émie než o 60 μmol/l. Pitie kávy, užívanie vitamínu C, mlieka a mliečnych výrobkov, pomáhajú znižovať riziko rozvoja dny. Štúdie preukázali inverznú asociáciu medzi príj­mom mlieka a  hladinou kyseliny močovej, najmä od­stredeného mlieka a  nízkokalorického jogurtu [48,49]. Tieto výsledky pravdepodobne vyplývajú z urikosuric­kých vlastností mlieka, ako ukázali randomizované kli­nické štúdie [50]. Benefity mliečnych výrobkov zdôraz­nené v odporúčaní z roku 2006 boli potvrdené i v ďal­ších randomizovaných klinických štúdiách, naznačujú, že deriváty sušeného odtučneného mlieka majú proti­zápalové účinky proti dnavým atakom [51]. Epidemiolo­gické štúdie potvrdili negatívnu asociáciu medzi kon­zumáciou kávy a  čerešní [52–54], konzumácia čerešní môže znížiť frekvenciu dnavých záchvatov [55]. Na za­čiatku a v priebehu akútneho dnavého záchvatu sa od­porúča piť dostatok tekutín – 1 až 2  litre, uprednostniť alka lizujúce minerálky. Optimálny pitný režim umož­ňuje chorým s  dnou aj v  interkritickom období a  pri chronickej dne znižovať riziko urolitiázy, s  dostatočnou diurézou viac než 1 400 ml/deň spolu s alkalizáciou moči uľahčuje renálnu exkréciu urátov [11]. Napriek uvede ným zisteniam a  odporúčaniam, pracovná skupina EULAR konštatuje:

� Vplyv životného štýlu a diétne modifikácie majú malý účinok na koncentrácie urátov.

� Úroveň dôkazov, ktoré podporujú vplyv zmeny život­ného štýlu na hladiny kyseliny močovej je nízka, od­porúčania sú predovšetkým na základe odborných názorov jednotlivcov.

� Vzhľadom k  vysokej prevalencii kardiovaskulárnych komorbidít u pacientov s dnou, zmeny životného štýlu by mali byť implementované do princípov kardio­vaskulárnej prevencie.

Cieľom hypourikemickej liečby je podľa EULAR je znížiť a  stabilizovať hladiny kyseliny močovej v  sére na hod­noty ≤ 360  μmol/l (6,5  mg/dl) [32]. Za základný hypo­urikemizujúci liek u pacientov s normálnou funkciou ob­ličiek a liek prvej voľby sa považuje alopurinol. Vhodná je iniciálna nízka dávka 100  mg preto, že nízka dávka znižuje riziko závažných kožných nežiaducich účinkov. Možné je postupné zvyšovanie dávky každé 2–4 týždne o  100  mg (pri nedostatočnom výsledku až do prípust­nej dávky 800  mg) [56]. Najčastejšie používaná dávka 300  mg alopurinolu denne nedosahuje cieľové para­metre urikémie (360 μmol/l) u zhruba 30–50 % pacientov s normálnou funkciou obličiek [57]. Pre týchto pacientov je odporúčaná dávka zvyšujúca stratégia k dosiahnutiu

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

34

www.forumdiabetologicum.sk

cieľových hodnôt urikémie. Liečba alpurinolom v dávke 600–800  mg/denne dosahuje v  75–80  % urik émiu < 360 μmol/l [58]. U pacientov s renálnou insuficienciou musí byť dávka alopurinolu upravená podľa hodnôt klí­rensu kreatinínu. Najväčším problémom použitia alo­purinolu u pacientov s renálnou inuficienciou je možný vývoj závažných kožných nežiaducich účinkov, najčas­tejšie poliekový rash s eozinofíliou, a systémovými zme­nami, Stevensov­Johnsonov syndróm a  toxická kožná nekróza. Bolo preukázané, že alopurinol je liekom najčas­tejšie asociovaným s  Stevensovým­Johnsonovým syn­drómom, alebo toxickou epidermálnou nekrolýzou [59]. Alopurinolom indukované kožné nežiaduce účinky sú zriedkavé, v USA je incidencia okolo 0,7/1000 paciento/rokov [60], ale mortalita je vysoká (25–30 %) [61–63]. Re­nálna insuficiencia je asociovaná so stúpaním rizika kož­ných nežiaducich účinkov a  horších výsledkov liečby. Pokles renálnej funkcie vyústi v pokles klírens a zvýšenej hodnoty oxypurinolu v sére, ktorá indukuje cytotoxickú odpoveď T­buniek a  je spúšťačom hypersenzitívnych kožných nežiaducich účinkov [62]. Vzhľadom k extrém­nej závažnosti kožných nežiaducich účinkov a možnosti terapeutických alternatív, pracovná skupina odporúča opatrnosť v adjustácii alopurinolu u  pacientov s  renál­nou insuficienciou podľa hodnôt glomerulárnej filtrá­cie, pre rozdielnosť prístupu v rôznych krajinách odpo­rúča držať sa lokálnych skrátených informáciách o lieku (Summary of Product Characteristics – SPC). Ak nie je možné dosiahnuť cieľové hodnoty liečbou alopurino­lom, aj v prípade jeho intolerancie sú alternatívou urikoz­uriká benzbromaron, probenecid a  sulfinpyrazon. In­hibujú reabsorpciu kyseliny močovej, organický anió­nový transportný systém v obličkách, ktorý vychytáva kyselinu močovú v tvoriacom sa moči a vracia ju do krvi. Randomizované klinické štúdie s pacientmi nedosahu­júcimi cieľové hodnoty urikémie pri liečbe alopurino­lom 300 mg/denne preukázali, že zmena na benzbro­maron 200 mg znamenala 92% dosahovanie cielových hodnôt urikémie a  zmena na probenecid 2  g  denne 65% [64]. Možná je i kombinovaná liečba benzbroma­ronom s alebo bez alopurinolu s výnimkou pacientov, u ktorých klírens kreatinínu klesol pod 30 ml/min. Od­porúčania ku kombinovanej liečbe alopurinolom a uri­kosurikom sú založené na nerandomizovaných ziste­niach a potvrdzujú, že účinnosť kombinačnej liečby je vyššia ako samotným alopurinolom [65,66].

EULAR odporúča u pacientov so závažnou chronickou tofóznou dnou so závažne zhoršenou kvalitou života, u  ktorých nie je možné dosiahnuť cieľové hladiny ky­seliny močovej v sére iným liekom v monoterapii alebo kombinácii, peglotikázu, teda urikázu vyrobenú rekom­binantnou technikou. Urikázy katalyzujú premenu ky­seliny močovej na alantoín, ktorého rozpustnosť v po­rovnaní s kyselinou močovou je 5 až 10­násobne vyššia. Znižuje hladinu kyseliny močovej a depozity kryštálov nátrium urátu v kĺboch a mäkkých tkanivách [67]. Indi­káciou je závažná chronická dnavá artritída, nezabera­júca na bežné antiuratiká. Rasburikáza – pegylovaná

peglotikáza (eliminačný polčas predĺžený z 8 hodín na 10–12 dní), znížila imunogenecitu pre cudzorodé biel­koviny, čo umožňuje aplikáciu raz za 2 až 4 týždne. Ri­zikom sú anafylaktické reakcie, febrility, vznik protiliá­tok, methemoglobinémia. V  roku 2009  EMEA povolila rasburikázu na liečbu akútnej hyperurikémie v preven­cii akútneho zlyhania obličiek u pacientov s hematolo­gickými malignitami, v roku 2013 vydala povolenie na liečbu chronickej dnavej artropatie s tofmi.

Začiatok a  zmeny v  dávkovaní hypourikemickej liečby EULAR neodporúča počas dnavého záchvatu, po­važuje za vhodný odstup 3–5 týždňov po odoznení zá­chvatu podľa urikémie. Vychádza z predpokladu, že pri podaní antiuratika v dobe záchvatu príde k prudkému zníženiu kyseliny močovej v sére, nie v tkanivách, v kto­rých sa kryštály ukladajú. Koncentračný gradient medzi krvou a tkanivami sa prehĺbi, čo vedie k ďalšej precipitá­cii kryštálov, protrahovanému priebehu a včasnej reci­díve záchvatu. Naproti tomu americké guidelines (ACR) odporúčajú včasný začiatok hypourikemickej liečby s argumentom, že máme šancu k rýchlejšiemu dosiah­nutiu cieľových hodnôt urikémie, čím môže stúpnuť adherencia pacienta k  liečbe. Ochota k  liečbe je u pa­cienta vyššia počas záchvatu ako v období bez symptó­mov a ťažkostí. Včasný začiatok hypourikemickej liečby už počas dnavého záchvatu podporujú i závery štúdie z r. 2012 (publikovanej v American Journal of Medicine) uvádzajúce, že začiatok profylaktickej liečby alopuri­nolom počas akútneho dnavého záchvatu neprinie­sol signifikatné rozdiely vo výskyte dennej bolesti, re­kurentných dnavých záchvatov a  v markeroch zápalu v porovnaní s pacientmi so začiatkom hypourikemickej liečby 11. den po záchvate [68].

Záver Klinickou skutočnosťou je skúsenosť, že len malá časť pa­cientov s  hyperurikémiou dostane dnu, avšak všetci pa­cienti s dnou majú v niektorom štádiu svojho ochorenia hyperurikémiu. Patofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovasku­lárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápa­lom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagre­gačným stavom, endotelovou dysfunkciou a  oxidačným stresom. Táto problematika hyperurikémie niekedy ozna­čovanej ako asymptomatická včítane liekmi indukovanej hyperurikémie je rozsiahlou oblasťou, presahujúcou ka­pacitu publikácie. EULAR 2016 v odporúčaní pre diagnos­tiku komorbidít v manažmente pacienta s dnavou artrití­dou uvádza, že integrálnou súčasťou manažmentu dny je systematický skríning pacienta pre pridružené komorbi­dity a kardiovaskulárne rizikové faktory vrátane renálnej insuficiencie, ischemickej choroby srdca, periférneho ciev­neho ochorenia, srdcového zlyhania, náhlej cievnej moz­govej príhody, obezity, hyperlipidémie, hypertenzie, dia­betu a  fajčenia. Ako sa ukazuje, problém hyperurikémie nie je len problémom pacientov s dnou, ale je komplexný a je nevyhnutné ho chápať v celom rozsahu dny, hyper­urikémie a komorbidít.

Gajdošík J et al. Dna ako staronový problém ambulantného lekára

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

35

www.forumdiabetologicum.sk

Literatúra 1. Combe B, Landewe R, Daien CI et al. 2016 update of the EULAR re­commendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 948–959. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2016–210602>.

2. Alušík Š., Paluch Z. Kontroverze v léčbě dny. Vnitř Lék 2018; 647(7–8): 753–761).

3. Bardin T, Richette. Definition of  hyperuricemia  and gouty con­ditions. Curr Opin Rheumatol 2014; 26(2): 186–191. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/BOR.0000000000000028>.

4. Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB et al. The treatment of asymptomatic hyperuricemia: results from the population­based general practice re­search database (GPRD). Arthritis Rheum 2003; 48(Suppl 9): S612­S616.

5. Alderman MH: Podagra, Urid Acid and Cardiovascular Disease. Circulation 2007; 116(8): 880–883. Dostupné z  DOI: Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.728600>.

6. Saag KG, Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifica­tions for gout. Arthritis Res Ther 2006; 8(Suppl 1): S2. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/ar1907>.

7. Wallace SL, Robinson H, Masi AT et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20(3): 895–900.

8. Růžička V. Dna. Interní Med Praxi 2003; 5(4): 173–177.

9. Bošmansky K, Pullmann R. Dna. In: Ďuriš I, Hulin I, Bernadič M. Princípy internej medicíny. SAP Bratislava 2001: 1534–1548. ISBN 8088908698.

10. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131(1): 7–13.

11. Rybár I. Dna  – diagnostika a  liečba. Via Practica 2014; 11(5): 154–158. Dostupné z  WWW: <http://www.viapractica.sk/index.php?page=pdf_view&pdf_id=7140&magazine_id=1>.

12. Růžička V. Dna. Interní Med Praxi 2003; 5(4): 173–177.

13. Eastmond CJ, Garton M, Robins S et al. The effects of alcoholic be­verages on urate metabolism in gout sufferers. Br J Rheumatol 1995; 34(8): 756–759.

14. Hartus, E, Budd, R, Firestein, G et al. Kelley‘s Textbook of Rheuma­tology. 7th ed. Elsevier Saunders 2004. ISBN 0721601413.

15. Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hyperurice­mia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med 1987; 82(3): 421–426.

16. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Purine­rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N  Engl J  Med 2004; 35(11): 1093–1103. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/1112.10.1056/NEJMoa035700>.

17. Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008; 336(7639): 309–312. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39449.819271.BE>.

18. Choi HK, Willett W, Curhan G. Fructose­rich beverages and risk of gout in women. JAMA 2010; 304(29): 2270–2278. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2010.1638>.

19. Gao X, Qi L, Qiao N et al. Intake of added sugar and sugar­sweete­ned drink and serum uric acid concentration in US men and women. Hypertension 2007; 50(2): 306–312. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.091041>.

20. Choi JW, Ford ES, Gao X  et al. Sugar­sweetened soft drinks, diet soft drinks, an serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2008; 59(1): 109–116. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.23245>.

21. P Richette, M Doherty, E Pascual et al. 2016 updated EULAR eviden­ce­based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 29–42. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2016–209707>.

22. Pascart T, Lancrenon S, Lanz S et al. GOSPEL 2 – colchicine for tre­atment of gout flares in France – a Gospel study survey subgroup ana­lysis. Doses used in common practices regardless of renal impair­

ment and age. Joint Bone Spine. 2016; 83(6): 687–693. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.10.006>.

23. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: twenty­four­hour outcome of the first multicenter, randomized, double­blind, placebo­controlled, parallel­group, dose­comparison colchicine study. Arthritis Rheum 2010; 62(4): 1060–1068. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.27327>.

24. Yang LP. Oral colchicine (Colcrys): in the treatment and prophyla­xis of gout. Drugs. 2010; 70(12): 1603–1613). Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2165/11205470–000000000–00000>.

25. Ben­Chetrit E, Bergmann S, Sood R. Mechanism of anti­ ­infl am­matory eff ect of colchicine in rheumatic disease: a possible new out­look through microaaray analysis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45(3): 274–282. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kei140>.

26. Janssens HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH et al. Use of oral predni­solone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double­blind, randomised equivalence trial. Lancet 2008; 371(9627): 1854–1860. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(08)60799–0>.

27. Iacobuzio­Donahue CA, Lee EL, Abraham SC et al. Colchicine to­xicity. Distinct morphologic findings in gastrointestinal biopsies. Am J Surg Path 2001; 25(8): 1067–1073.

28. Keenan RT, O’Brien WR, Lee KH et al. Prevalence of Contraindica­tions and Prescription of Pharmacologic Therapies for Gout. Am J Med 2011; 124(2): 155–163. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.09.012>.

29. Zhang W, Doherty M, Pascual E  et al. EULAR evidence based re­commendations for gout. Part I. Diagnosis: Report of task force of the ESCISIT. Ann Rheum Dis 2006; 65(10): 1301–1311. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2006.055251>.

30. Fernandez C, Noguera R, Gonzales JA et al. Treatment of acute at­tacks of gout with a  small dose of intraarticular triamcinolon aceto­nide. J Rheumatol 1999; 26(10): 2285–2286.

31. Kiltz U, Smolen J, Bardin T et al. Treat to target (T2T) recommenda­tions for gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(4): 632–638. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2016–209467>.

32. Emmerson BT. The management of gout. N  Engl J  Med 1996; 334(47): 445–451.

33. Becker MA, MacDonald PA, Hunt BJ et al. Determinants of the cli­nical outcomes of gout during the first year of urate­lowering therapy. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2008; 27(6): 585–591.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/15257770802136032>.

34. Hollingworth P, Reardon JA, Scott JT. Acute gout during hypou­ricaemic therapy: prophylaxis with colchicine. Ann Rheum Dis 1980; 39(5): 529.

35. Wortmann RL, Macdonald PA, Hunt B et al. Effect of prophylaxis on gout fl ares after the initiation of urate­lowering therapy: analysis of data from three phase III trials. Clin Ther 2010; 32(14): 2386–2397. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2011.01.008>.

36. Schlesinger N, Mysler E, Lin HY et al. Canakinumab reduces the risk of acute gouty arthritis flares during initiation of allopurinol tre­atment: results of a double­blind, randomised study. Ann Rheum Dis 2011; 70(7): 1264–1271.Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2010.144063>.

37. Perez­Ruiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid levels: what is the optimal target for improving clinical outcomes in gout? Arthri­tis Rheum 2007; 57(7): 1324–1328. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.23007>.

38. Chamorro A, Amaro S, Castellanos M et al. Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke (URICO­ICTUS): a  randomised, double­blind phase 2b/3 trial. Lancet Neurol 2014; 13(5): 453–460. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S1474–4422(14)70054–7>.

39. Peng F, Zhang B, Zhong X  et al. Serum uric acid levels of pa­tients with multiple sclerosis and other neurological diseases. Mult Scler 2008; 14(2): 188–196. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1352458507082143>.

40. Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall TD et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology 2007;

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 29–36

36

www.forumdiabetologicum.sk

69(14): 1418–1423. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1212/01.wnl.0000277468.10236.f1>.

41. Perez­Ruiz F, Herrero­Beites AM, Carmona L. A two­stage appro­ach to the treatment of hyperuricemia in gout: the “dirty dish” hy­pothesis. Arthritis Rheu 2011; 63(12): 4002–4006. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.30649>.

42. Scott JT, Higgens CS. Diuretic induced gout: a multifactorial condi­tion. Ann Rheum Dis 1992; 51(2): 259–261.19.

43. Williams PT. Effects of diet, physical activity and performance, and body weight on incident gout in ostensibly healthy, vigorously active men. Am J Clin Nutr 2008; 87(5): 1480–1487.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ajcn/87.5.1480>.

44. Dalbeth N, Chen P, White M  et al. Impact of bariatric surgery on serum urate targets in people with morbid obesity and diabetes: a pro­spective longitudinal study. Ann Rheum Dis 2014; 73(5): 797–802. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2013–203970>.

45. Richette P, Poitou C, Manivet P et al. Weight loss, xanthine oxidase and serum urate levels: a prospective, longitudinal study of obese pa­tients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016; 68(7): 1036–1042. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.22798>.

46. Chen JH, Wen CP, Wu SB et al. Attenuating the mortality risk of high serum uric acid: the role of physical activity underused. Ann Rheum Dis 2015; 74(11): 2034–2042. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2014–205312>.

47. Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008; 336(7639): 309–312. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39449.819271.BE>.

48. Roddy E, Choi HK. Epidemiology of gout. Rheum Dis Clin North Am 2014; 40(2): 155–175. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2014.01.001>.

49. Zgaga L, Theodoratou E, Kyle J  et al. The association of dietary intake of purine­rich vegetables, sugar­sweetened beverages and dairy with plasma urate, in a  cross­sectional study. PLoS ONE 2012; 7(6): e38123. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0038123>.

50. Dalbeth N, Wong S, Gamble GD et al. Acute effect of milk on serum urate concentrations: a  randomised controlled crossover trial. Ann Rheum Dis 2010; 69(9): 1677–1682. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.124230>.

51. Dalbeth N, Ames R, Gamble GD et al. Effects of skim milk powder enriched with glycomacropeptide and G600  milk fat extract on frequency of gout flares: a  proof­of­concept randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2012; 71(6): 929–934. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2011–200156>.

52. Choi HK, Curhan G. Coffee, tea, and caffeine consumption and serum uric acid level: the third national health and nutrition exami­nation survey. Arthritis Rheum 2007; 57(5): 816–821. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.22762>.

53. Choi HK, Curhan G. Coffee consumption and risk of incident gout in women: the Nurses’ Health Study. Am J Clin Nutr 2010; 92(4): 922–927. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3945/ajcn.2010.29565>.

54. Choi HK, Willett W, Curhan G. Coffee consumption and risk of in­cident gout in men: a prospective study. Arthritis Rheum 2007; 56(6): 2049–2055. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.22712>.

55. Zhang Y, Neogi T, Chen C et al. Cherry consumption and decreased risk of recurrent gout attacks. Arthritis Rheum 2012; 64(12): 4004–4011. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.34677>.

56. Emmerson BT. The management of gout. N  Engl J  Med. 1996; 334(7): 445–451. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199602153340707>.

57. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB et al. Starting dose is a  risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a  proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum 2012; 64(8): 2529–2536. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.34488>.

58. Reinders MK, van Roon EN, Jansen TL et al. Efficacy and tolerability of urate­lowering drugs in gout: a randomised controlled trial of ben­zbromarone versus probenecid after failure of allopurinol. Ann Rheum Dis 2009; 68(1): 51–56. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.083071>.

59. Reinders MK, Haagsma C, Jansen TL et al. A randomised control­led trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopu­rinol 300–600 mg/day versus benzbromarone 100–200 mg/day in pa­tients with gout. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 892–897. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.091462>.

60. Halevy S, Ghislain PD, Mockenhaupt M et al. Allopurinol is the most common cause of Stevens­Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol 2008; 58(1): 25–32. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2007.08.036>.

61. Kim SC, Newcomb C, Margolis D et al. Severe cutaneous reactions requiring hospitalization in allopurinol initiators: a population­based cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65(4): 578–584. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.21817>.

62. Ramasamy SN, Korb­Wells CS, Kannangara DR et al. Allopurinol hypersensitivity: a  systematic review of all published cases, 1950–2012. Drug Saf 2013; 36(10): 953–980. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40264–013–0084–0>.

63. Chung WH, Chang WC, Stocker SL et al. Insights into the poor prog­nosis of allopurinol­induced severe cutaneous adverse reactions: the impact of renal insufficiency, high plasma levels of oxypurinol and granulysin. Ann Rheum Dis 2015; 74(12): 2157–2164. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2014–205577>.

64. Chao J, Terkeltaub R. A  critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy for hyperuricemia in gout. Curr Rheumatol Rep 2009; 11(2): 135–140.

65. Reinders MK, van Roon EN, Jansen TL et al. Efficacy and tolerability of urate­lowering drugs in gout: a randomised controlled trial of ben­zbromarone versus probenecid after failure of allopurinol. Ann Rheum Dis 2009;68(1):51–56. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.083071>.

66. Pui K, Gow PJ, Dalbeth N. Efficacy and tolerability of probenecid as urate­lowering therapy in gout; clinical experience in high­preva­lence population. J Rheumatol 2013; 40(6) :872–876. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.121301>.

67. Perez­Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI et al. Effect of urate­lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum 2002; 47(4): 356–360. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.10511>.

68. Pavelka K. Nové pohledy na léčbu hyperurikémie a  dny. Interni Med Praxi 2008; 10(6): 268–272.

69. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. Am J Med 2012; 125(11): 1126–1134.e7. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2012.05.025>.

Forum Diab 2019; 8(1): 37–39

37

www.forumdiabetologicum.sk

prehľadové práce

ÚvodLiečbu rizikového pacienta s  hyperurikémiou, alebo dnou je možné rozdeliť na liečbu nefarmakologickú a farmakologickú – medikamentóznu. Dôležitý je ale aj komplexný manažment rizikového pacienta [1–3].

Liečebné prístupy

Nefarmakologická liečbaDôležitou súčasťou liečby je dieta. Pri dne sa vo všeobec­nosti doporučuje vyhýbať sa predovšetkým nasledov­ným:

� puríny sú najviac zastúpené v živočíšnych potravinách, hlavne vo vnútornostiach: pečeň, ľadviny, mozoček

� doporučuje sa vyhýbať sa aj údeninám, mäsu a zverine � doporučuje sa vyhýbať sa koreniacim zmesiam – só­

jovým omáčkam a mäsovým kockám � puríny sú aj v rybích konzervách, strukovinách a niekto­

rých druhoch zeleniny, napr. špenát, karfiol, alebo cvikla � doporučuje sa tiež významne obmedziť víno, pivo,

kávu a kakao � asymptomatickým osobám je možno odporučiť v strave

napríklad: kaempfrol (karfiol, kapusta, ružičkový kel, že­

rucha, redkovka, horčica), baikalin (trváce byliny, šišák bajkalský) atď

Farmakologická liečbaPri rozhodovaní o liečebnom postupe (diétnom, pitnom, pohybovom, medikamentóznom) treba zvážiť aj indivi­duálnu referenčnú hodnotu urikémie a  hlavne klinický stav s diferenciálnou diagnostikou [1]. K znižovaniu hla­diny kyseliny močovej vedie teda adekvátna liečba zák­ladného ochorenia.

Hyperurikémiu je možné priaznivo ovplyvniť medika­mentózne dvoma princípmi: urikostatikami a urikozuri­kami, novšie aj urikolyticky pôsobiacimi urikázami, ktoré metabolizujú kyselinu močovú na solubilnejší alantoin.

UrikozurikáUrikozuriká podporujú vylučovanie kyseliny močovej obličkami ovplyvnením spätnej rezorpcie kyselín v tu­buloch obličiek. Ako organické kyseliny súťažia s inými organickými kyselinami o rovnaký transportný mecha­nizmus. Ich efekt je závislý od dávky, pH moči a účinkov iných liekov. Pri orálnom podaní sa všetky urikozuriká dobre absorbujú do organizmu, vrchol hladín sa dosa­

Liečba hyperurikémie

Treatment of hyperuricemia

Andrej Dukát¹, Peter Sabaka², Milan Kriška³, Peter Gavorník¹, Juraj Payer¹

¹ V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava² Klinika infektológie a geografickej medicíny LF UK a UNB, Nemocnica akademika Ladislava Dérera, Bratislava³ Ústav farmakológie a lekárskej farmakológie LF UK v Bratislave

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | andrej.dukat@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 13. 1. 2019Prijaté po recenzii 22. 2. 2019

AbstraktV posledných desaťročiach sa dokázal vzťah zvýšenej hladiny kyseliny močovej ku viacerým klinickým stavom v in­ternej medicíne. Dnes už je k dispozícii dostatok dôkazov o tom, že zvýšená hladina kyseliny močovej je užitočným biomarkerom aj z hľadiska preventívneho. Z tohto dôvodu je potrebná cielená liečba a celkový manažment riziko­vého pacienta s hyperurikémiou či dnou.

Kľúčové slová: hyperurikémia –kyselina močová –liečba – prevencia

AbstractDuring last decades potential relationship of increased acid uric to many clinical states in internal medicine was de­scribed. However nowadays there are eviden­ces, that hyperuricaemia represents an useful biomarker, also from the preven­tive point of view. Therefore targeted therapy and complex management of risk patient with hyperuri­caemia and gout is of importance.

Key words: acid uric – hyperuricaemia – prevention – therapy

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 37–39

38

www.forumdiabetologicum.sk

huje asi po 2–4 hodinách, väzba na sérové bielkoviny je veľká a vylučujú sa prevažne obličkami. Z liečiv možno uviesť benzbromarón, probenecid a sulfinpyrazón.

Benzbromaron podávame na začiatku 1  tbl denne (100 mg), postupne je možné prejsť na 1 tbl každý druhý deň alebo na polovicu tabletky denne. V  ďalšom po­dávaní možno vystačiť s  podávaním polovice tabletky každý druhý deň. Dávku lieku treba upraviť pri pravidel­nom kontrolovaní klinického stavu pacienta a  koncen­trácie kyseliny močovej v krvi. Benzbromaron je kontra­indikovaný pri akejkoľvek poruche obličiek. Probenecid je dobre tolerovaný, avšak jeho účinok sa zreteľne preja­vuje až po niekoľkomesačnej liečbe. Sulfinpyrazon je ob­dobne účinný ako probenecid, pri dlhotrvajúcom podá­vaní znižuje ukladanie urátov v tkanivách. Výhodné je, že má naviac aj antitrombocytové antitrombotické účinky. Aktuálne nie je však v SR k dispozícii žiadne urikozurikum.

UrikostatikáUrikostatiká znižujú tvorbu kyseliny močovej. Hlavným predstaviteľom skupiny je alopurinol, ktorý je inhibíto­rom xantínoxidázy, ktorá katalyzuje premenu prekurzo­rov kyseliny močovej (hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú). Tie sa následne vylučujú obličkami. Na začiatku liečby alopurinolom sa môže prechodne vy­lučovanie kyseliny močovej aj zvýšiť, ale nedochádza ku vzniku urátovej nefrolitiázy (na rozdiel od urikozurík). Výsledkom je jej vylučovanie obličkami. Pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva, maximálne koncentrácie sa dosiahnu po 2–3 hodinách, biologický polčas eliminácie

je 2–3 hodiny. Z nežiaducich účinkov sa môžu vyskytnúť alergické kožné reakcie, hepatomegalia, ospalosť, cefal­gie a nauzea. Preto sa odporúča začínať s nízkou dávkou a dávku postupne titrovať na dávku účinnú k dosiahnu­tiu cieľovej urikémie. K liečbe hyperurikémie sa v niekto­rých krajinách používa aj aktívny metabolit alopurinolu oxypurinol. Pre uvedené nežiaduce účinky sa vyvinuli novšie lieky ako nepurínové selektívne inhibítory xantí­noxidázy/xantíndehydrogenázy, napríklad febuxostat. Je indikovaný u pacientov s miernou, alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, u pacientov s miernym poško­dením funkcie pečene, ako aj liek druhej voľby pri nedo­statočnej účinnosti, intolerancii, alebo kontraindikáciách liečby alopurinolom. Priemerná dávka je 80  mg, v  nie­ktorých prípadoch 120 mg. Pri sledovaní účinnosti liečby alopurinolom a febuxostatom z metaanalýzy 16 štúdií sa ukázalo, že alopurinol znižuje hladinu urikémie o 33,8 %, febuxostat o  45,3  %. Dosiahnutie požadovaných cieľo­vých hodnôt urikémie bolo u alopurinolu v 44,4 % a u fe­buxostatu v 70,7 %. Bezpečnosť febuxostatu bola u pacien­tov s chronickou obličkovou chorobou vyššia u febuxostatu pred alopurinolom: OR: 0,85 (95% CI 0,75–0,97) [4,5].

V našich podmienkach máme k dispozícii iba dve lie­čivá: alopurinol a febuxostat. V tab.1 sú súhrnne uvedené výhody febuxostatu oproti alopurinolu a  tab. 2 porov­náva súčasné dva farmakologické prístupy pre klinickú prax. Štúdie in vitro preukázali, že febuxostat oproti alo­purinolu je účinnejší, inhibuje obe formy xantín oxidázy (oxidovanú a redukovanú formu) a v terapeutických kon­centráciách neinhibuje iné enzýmy zapojené v metabo­lizme purínov, alebo pyrimidínov.

UrikázyĎalšou antihyperurikemickou liekovou skupinou sú uri­kázy. Sú určené pre pacientov s  ťažkou tofovou dnou, u  ktorých sa nepodarí dosiahnuť uspokojivú kompen­záciu hyperurikémie pomocou adekvátnych dávok inhi­bítorov xantínoxidázy. Klinické štúdie prebiehali jednak s natívnou urikázou, jednak s rekombinovanou urikázou – rasburikázou, ktorá je v SR registrovaná na prevenciu hyperurikémie počas chemoterapie zhubných nádoro­vých chorôb a jednak s pegylovanou urikázou – pegloti­kázou purikázou, ktorá sa podáva v dávke 8 mg v poma­lej i.v. infúzi, každé 2 týždne.

Tab. 1 | Výhody liečby febuxostatom oproti alopurinolu

nepurínový analóg, selektívnejší a potentnejší inhibítor xantín oxidázy ako alopurinol

efektívnejší ako alopurinol u pacientov s vysokou hladinou kyseliny močovej v sére (≥ 10 mg/dl)

efektívnejší ako alopurinol u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek

dosahuje sa trvale nízka hladina hladiny kyseliny močovej v sére < 6,0 mg/dl pre väčšinu pacientov v dlhodobej liečbe (5 rokov)

bez nutnosti úpravy dávky u starších pacientov a pacientov so zhoršenou funkciou obličiek

dobre tolerovaná liečba znižujúca hladiny kyseliny močovej v sére, s minimom liekových interakcií

Tab. 2 | Porovnanie súčasných možností farmakologickej liečby febuxostat alopurinol

chemická štruktúra a mechaniz-mus účinku nepurínový, selektívny inhibítor xantín oxidázy purinový, neselektívny inhibítor xantín oxidázy

účinnosť účinný v dosiahnutí cieľových hodnôt s KM < 6 mg/dl (< 0,36 mmol/l)

minimálne efektívny v dosiahnutí cieľových hod­nôt s KM < 6 mg/dl (< 0,36 mmol/l)

vylučovanie stolica a moč primárna eliminácia pečeňou

dávkovanieúčinný už v nízkej dávke (80 mg) nutnosť up­titrácie (od 100 mg)

pri výskyte akútneho záchvatu počas liečby – liečbu febuxostatom neprerušujeme

pri výskyte akútneho záchvatu počas liečby – liečba alopurinolom sa preruší

dávkovanie pri renálnej insuficiencii

nie je potrebné zvyšovanie dávky pri miernej a strednej závažnej renálnej insuficiencii nutné znižovanie dávky

dávkovanie u starších pacientov bezpečný v štandartnom dávkovaní nutné znižovanie dávky

Dukát A et al. Liečba hyperurikémie

Forum Diab 2019; 8(1): 37–39

39

www.forumdiabetologicum.sk

Poznámky k liečbe akútnej dnovej artritídyV krátkosti ešte niekoľko poznámok ku liečbe dny u pa­cientov. Liečba akútnej dnovej artritídy sa má zahájiť čím skôr [6–8]. K prvým nefarmakoterapeutickým opat­reniam patrí uvedenie pacienta do čiastočného pokojo­vého režimu a lokálna aplikácia chladu, napr. špeciálne obkladové gélové kryovrecká (cold pack) na postih­nutý kĺb. Vo farmakoterapii sa preferuje monoterapia z troch možností: kolchicín, nesteroidové antireumatiká a glukokortikoidy.

Kolchicín je prirodzený alkaloid z  jesienky obyčaj­nej Colchicum autumnale. Na jednej strane je to histo­ricky starý liek, známy od staroveku, na druhej strane sú aj nové klinické štúdie, ktoré prinášajú výsledky o účin­nosti a bezpečnosti kolchicínu v zmysle medicíny dôka­zov (EBM). Ešte nedávno sa odporúčala úvodná dávka 1 mg, nasledovaná dávkou 0,5 mg každé dve hodiny, do maximálnej dávky 6 mg prvý deň. V súčasnosti sa odpo­rúča úvodná dávka 1 mg a ďalší 0,5 mg za hodinu. Ak zá­chvat stále trvá, je možné opakovať za 12 hodín. Pri nut­nosti ďalšej liečby 3­krát denne 0,5 mg. Pri tomto nižšom dávkovaní sú nežiaduce prejavy (najmä hnačka) zried­kavejšie. Okrem liečby akútneho dnového záchvatu sa kolchicín čoraz častejšie používa v ostatnom čase k pro­fylaxii ďalších záchvatov pri začatí antihyperurikemickej liečby v dávke 0,5 až 1 mg denne. Nesteroidové antireu­matiká v maximálnej protizápalovej dávke a s postupnou redukciou dávkovania sú ďalším liekom voľby. K najpou­žívanejším patria indometacín, diklofenak, ibuprofen, su­lindak, naproxen, ale aj iné. U pacientov s vyšším rizikom indukovanej gastropatie sú vhodné aj inhibítory protó­novej pumpy alebo COX2 selektívne lieky (koxiby), napr. celekoxib, alebo etorikoxib. Je však potrebné myslieť na nežiaduce kardiovaskulárne účinky nesteroidných anti­reumatík a rešpektovať kontraindikácie.

Neustále sa diskutuje o vplyve nízkych antitrombocy­tových antitrombotických dávok kyseliny acetylsalicylo­vej na vznik hyperurikémie. Súčasné medzinárodné od­porúčania však konštatujú, že jej celkový prínos v trom­boprofylaxii artériovej trombózy je významne vyšší než mierny vplyv na hladinu kyseliny močovej [9,10]. Preto sa u nových pacientov nastavených predtým na dlho­trvajúcu tromboprofylaxiu kyselinou acetylsalicylovou neodporúča túto liečbu prerušovať, najmä u  pacien­tov po infarkte myokardu a  po náhlej cievnej mozgo­vej príhode.

Glukokortikoidy sa pri akútnom dnovom záchvate môžu aplikovať jednak lokálne intraartikulárne, jednak systémovo, buď perorálne alebo intramuskulárne. Vždy je však potrebné vylúčiť možnosť septickej artritídy.

Dvojkombinovanú farmakoterapiu (kolchicín + nes­teroidné antireumatikum; nesteroidné antireumatikum + glukokortikoid) možno zvážiť pri závažnej akútnej polyar­tikulárnej dne, trojkombinovaná farmakoterapia sa neod­porúča. V  priebehu záchvatu by sa antihyperurikemická

liečba nemala meniť a nová by sa nemala v priebehu zá­chvatu začínať.

K novým možnostiam liečby akútneho dnového zá­chvatu patrí biologická liečba. Vychádza z poznatku, že interleukín 1 (IL1) je kľúčovým cytokínom v zápalových mechanizmoch dny. EMA registrovala v  tejto indikácii kanakinumab – humánnu protilátku, ktorá blokuje IL1β. Podáva sa 150  mg s.c. pacientom so závažnou dnou, ktorá je refraktérna na farmakoterapiu 1. línie, vrátane dvojkombinácie. Ukázalo sa, že kanakinumab znižuje aj výskyt ďalších dnových záchvatov.

ZáverIncidencia i prevalencia hyperurikémie i dny sa všade na svete zvyšuje, čo súvisí s  nezdravým životným štýlom, diétnymi zvykmi, zvyšujúcou sa spotrebou alkoholu, uží­vaním liekov, ktoré zvyšujú urikémiu a mnohými ďalšími faktormi.

Diagnostika a liečba hyperurikémie i dny nie je však v  bežnej klinickej praxi bez problémov. Je to každo­denná prax ako všeobecného lekára pre dospelých, tak i  špecialistov, a  dôležitý je racionálny manažment zá­važných multiorgánových chorôb z hľadiska sekundár­nej prevencie.

Literatúra1. Gertler MM, Garn SM, Levine SA. Serum uric acid in relation to age and phy­sique in health and coronary heart disease. Ann Intern Med 1951; 34(6): 1421–1431.

2. Gavorník P, Dukát, A, Gašpar Ľ et al. Klinický význam a liečba hype­rurikémie. Slov Klin Prax 2007; 1(1):18–20.

3. Dukát A, Sabaka P, Gajdošík J et al. Epidemiologické údaje o vý­skyte hyperurikémie u mužov a u žien v podmienkach primárnej lie­čebnej starostlivosti na Slovensku. Vnitř Lék 2015; 61(Suppl 5): S7­S11.

4. Borghi C, Perez­Ruiz F. Urate lowering therapies in the treatment of gout: a systematic review and meta­analysis. Eur Rev Med Pharma­col Sci 2016; 20(5): 983–992.

5. Richette P, Flipo RN, Patrikos DK. Characteristics and management of gout patients in Europe: data from a large cohort of patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015: 19(4): 630–639.

6. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systema­tic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(10): 1431–1446. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.21772>.

7. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(10): 1447–1461. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.21773>.

8. Zhang W, Doherty M, Pascual E et al. EULAR evidence based Stan­ding Committee for International Clinical Studies Including Therapeu­tics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65(10): 1301–1311. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2006.055251>.

9. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular morta­lity. The NHANES I epidemiologic follow­up study, 1971–1992. JAMA. 2000; 283(18): 2404–2410. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.283.18.2404>.

10. Huang H, Huang B, Li Y et l. Uric acid and risk of heart failure: a sys­tematic review and meta­analysis. Eur J Heart Fail 2014; 16(1): 15–24. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurjhf/hft132.>.

Forum Diab 2019; 8(1): 41–46

41

www.forumdiabetologicum.sk

prehľadové práce

Léčba k cíli u dnavé artritidy

Treat to target in gouty arthritis

Karel Pavelka

Revmatologický ústav, Praha

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. | pavelka@revma.cz | www.revma.cz

Doručené do redakcie 5. 5. 2017Prijaté po recenzii 19. 11. 2017

SouhrnDna je krystaly indukované, metabolicky podmíněné, zánětlivé, revmatické onemocnění se zvyšující se prevalencí. V klinické praxi dělá dna časté diagnostické i terapeutické problémy. Zlatým standardem diagnostiky je krystalogra­fická analýza a průkaz krystalů natrium urátu v polarizačním mikroskopu, pokud toto není dostupné, je možné dia­gnózu stanovit kombinací klinických, laboratorních a zobrazovacích metodik. Akutní dnavý záchvat musí být léčen rychlým podáním protizánětlivých léků, přičemž jako alternativy jsou k dispozici nesteroidní antirevmatika (NSA), kol­chicin a glukokortikoidy. Po odeznění záchvatu se aplikuje hypourikemická léčba, která by měla být kombinací reži­mových a dietních opatření a farmakologické léčby. Pro léčbu dny byla publikována Doporučení EULAR a České rev­matologické společnosti. Aktuálně byla publikována nová strategie nazývaná „léčba k cíli“ (Treat to target – T2T). Tento princip byl úspěšně použit v léčbě revmatoidní artritidy a spondylartritid. Publikace je rozložena do 4 nadřaze­ných principů a 9 doporučení. Doporučení zdůrazňují, že základním cílem u dny je dlouhodobé udržování sérové hla­diny kyseliny močové < 360 μmol/l u všech pacientů a u pacientů s tofy < 300 μmol/l. Při zahájení hypourikemické léčby je doporučeno profylaktické podávání malých dávek kolchicinu nejméně 3–6 měsíců. Dále je v Doporučeních zdůrazněna nutnost pravidelného monitorování komorbidit a  funkce ledvin. Samostatné Doporučení se týká také nutnosti edukace pacientů a jejich motivací k režimovým opatřením a zvýšené fyzické aktivitě.

Klíčová slova: dnavá artritida – kolchicin – princip „léčba k cíli“

Summary Gout is a crystal­induced, metabolically determined inflammatory rheumatic disease with increasing prevalence. In clinical practice, gout causes frequent diagnostic as well as therapeutic problems. The golden diagnostic standard is crystalographic analysis and evidence of monosodium urate crystals in the polarization microscope; if this is not available, the diagnosis can be established through a combination of clinical, laboratory and imaging techniques. The acute gouty attack must be treated by quick administration of anti­inflammatory medicines, with available al­ternatives being nonsteroidal antirheumatic drugs (NSA), colchicine and glucocorticoids. When the attack subsides, hypouricemic therapy is initiated which should combine the regimen and diet measures and pharmacological treat­ment. Recommendations for the treatment of gout were published by the EULAR and the Czech Society for Rheuma­tology. Recently a new strategy appeared known as Treat to target – T2T. This principle has been successfully used in the treatment of rheumatiod arthritis and spondyloarthritis. The publication is structured as four overarching princi­ples and nine Recommendations. The recommendations emphasize long­term maintenance of serum levels of uric acid below 360 μmol/l as the basic gout­related target in all patients, and below 300 μmol/l for patients with tophies. It is recommended to administer prophylactic small doses of colchicine for at least 3–6 months on the commence­ment of hypouricemic therapy. The Recommendations further emphasize the need for regular monitoring of comor­bidities and the kidney function. A separate recommendation is concerned with necessary education of patients and their motivation toward compliance with regimen measures and increased physical activity.

Key words: colchicine – gouty arthritis – treat to target principle

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 41–46

42

www.forumdiabetologicum.sk

ÚvodDna je způsobena ukládáním krystalů natrium urátu do kloubů, které nastává následkem chronické hyperurik­emie. Výskyt dny se udával u 1–2 % populace, ale výskyt se pravděpodobně zvyšuje: jedna novější studie v USA pomocí pacientských dotazníků nalezla prevalenci do­konce 4 % [1]. Příčinou hyperurikemie může být zvýšená novotvorba kyseliny močové (KM), snížené vylučování KM nebo kombinace obou. Podle přítomnosti vyvolávajícího onemocnění lze hyperurikemii a dnu dále dělit na primární a sekundární (tab. 1). Nejčastějšími příčinami primární dny jsou jednak nutriční faktory a  dále genetické faktory ve formě polymorfizmu urátových transportérů v ledvinách [2]. Nejčastějšími příčinami sekundární dny jsou na straně novotvorby maligní onemocnění a na straně vylučování renální insuficience různé etiologie a  užívání léků jako např. diuretik a malých dávek kyseliny acetylsalicylové.

Dna a hyperurikemie jsou asociovány s hypertenzí, dia­betes mellitus, metabolickým syndromem, alkoholiz mem, renálním onemocněním a zvýšeným kardiovaskulárním ri­zikem [3]. Dna proto představuje onemocnění s výraznou morbiditou i mortalitou a logicky i ekonomickou zátěží pro společnost [4].

Přestože diagnóza dny vypadá snadno, v  praxi způso­buje často problémy, a to jak ve smyslu nedostatečné dia­gnostiky, tak falešně pozitivní diagnózy. Zlatým standar­dem diagnózy je stanovení krystalů natrium urátu v polari­začním mikroskopu, ale krystalografická analýza je v Česku prováděna nedostatečně. Pokud není k  dispozici průkaz krystalů natrium urátu, je stále nejvhodnější použití klasifi­kačních kritérií American College of Rheumatology (ACR),

která umožňují diagnózu i  kombinací klinických krité­rií s přijatelnou senzitivitou i specificitou (tab. 2). Problé­mem je také fakt, že část zánětlivých epizod (až 50 %) ne­probíhá typicky, ale atypicky, především pak u dny se za­čátkem ve vyšším věku. Zde je již obraz klasické podagry s velkou převahou mužů často nahrazen formou polyar­tritidy připomínající revmatoidní artritidu. Vyrovnává se poměr mužů a žen. Jako příčiny hyperurikemie také ubývá alkoholizmu a přibývá užívání diuretik.

V posledních letech byla publikována řada Doporu­čení pro léčbu dny, a to jak na evropské úrovni pracovní skupinou EULAR (European League Against Rheuma­tism/Evropská liga proti revmatismu) [5], tak na úrovni národní České revmatologické společnosti (ČRS) [6]. Nově pak byla publikována strategie „léčba k cíli u dny“. Terapii dny lze rozdělit do několika stadií, což odpovídá epizodickému charakteru onemocnění.

Terapie dnavého záchvatuTerapie dnavého záchvatu musí být zahájena ihned po diagnostice onemocnění. Bolest bývá největší hned první den záchvatu. V určitém smyslu je rychlost nasazení důležitější než volba preparátu. Patologickým substrá­tem dnavého záchvatu je zánět vyvolaný fagocytózou krystalů natrium urátu polymorfonukleárními buňkami a následným uvolněním prozánětlivých cytokinů. Proto je nutná aplikace léků s výrazným protizánětlivým účin­kem. Konkrétně u  dny se jedná o  nesteroidní antirev-matika (NSA), kolchicin nebo glukokortikoidy aplikované systémově nebo lokálně. V praxi nejčastěji používaným postupem je aplikace NSA. Je možné použít jakékoliv NSA, ale vždy v  dostatečné protizánětlivé dávce, která bývá na horní hranici doporučovaného dávkovacího schématu. Pro svoje výrazné protizánětlivé účinky je stále v této indikaci používán indometacin, z dalších NSA

Tab. 1. Příčiny hyperurikemie

nadprodukce kyseliny močové

genetické příčiny

� enzymatické defekty

získané příčiny

� dieta s vysokým obsahem purinů

� hypertriglyceridemie

� konzumace alkoholu

� myeloproliferativní onemocnění

� lymfoproliferativní onemocnění

� chemoterapie

� psoriáza

snížené vylučování kyseliny močové

genetické příčiny

získané příčiny

� chronické selhání ledvin (jakékoliv etiologie)

� léky: thiazidy, furosemid (a další kličková diuretika), etanbutol, pyrazinamid, cyklosporin

� intoxikace olovem

� pooperační dehydratace a lačnění

Tab. 2. Klinická kritéria pro akutní dnu

1. maximum zánětu 1 den 85 %

2. více než 1 ataka 86,5 %

3. monoartritida 71,9 %

4. zarudnutí 92,2 %

5. bolest a otok 1. MTP 78 %

6. unilaterální postižení 1. MTP 47 %

7. unilaterální postižení tarzu 21 %

8. suspektní tofus 19,5 %

9. hyperurikemie 92,2 %

10. asymetrický otok 41,9 %

11. subkortikální cysty, žádné eroze 11,9 %

12. negativní kultivace výpotku 95,9 %

splněno 6 a více kritérií:

� senzitivita 87,6 %

� specificita 97,2 %

Pavelka K. Léčba k cíli u dnavé artritidy

Forum Diab 2019; 8(1): 41–46

43

www.forumdiabetologicum.sk

pak diklofenak či etorikoxib. Maximální dávky NSA se po­užívají zpravidla 1–5 dní, pak je možné většinou již dávky redukovat. Nevýhodou NSA je, že jejich účinek není spe­cifický pro dnu a příznivá odpověď na jejich podání v pří­padě diagnostické nejistoty nepomůže. Dalším problé­mem NSA je jejich toxicita především gastrointestinální, ale i kardiovaskulární a renální. Proto je nutné po podání NSA u každého pacienta individuálně vyhodnotit riziko.

Druhou alternativou léčby dnavého záchvatu je podání kolchicinu. Kolchicin je mitotický jed bloku­jící fagocytózu polymorfonukleárními buňkami a  jeho účinek je pro dnu vysoce specifický. Je proto vhodný pro pacienty s nejasnou diagnózou dny a příznivá od­pověď na jeho podání může sloužit jako podpora dia­gnózy. Jeho aplikace je však spojena s výskytem nežá­doucích účinků, a  to především průjmů a  dalších GIT nežádoucích projevů, které může mít v  době dosa­žení terapeutického účinku i  nadpoloviční většina pa­cientů. Proto se nyní doporučuje nižší dávkování. Starší schéma uvádělo začít bolusovou dávkou 1 mg a pokra­čovat v dávkách 0,5 mg každé 2 hod do maxima 5–6 mg první den. V současné době se spíše doporučuje zkrá­cené schéma, tzn. 1  mg na začátek léčby a  0,5  mg za 2 hod a pak ukončit léčbu. Ve 2 studiích byl tento zkrá­cený režim stejně účinný jako klasické dávkování při vý­razně nižším výskytu nežádoucích účinků [7].

Třetí alternativou je aplikace glukokortikoidů (GK), které je možné aplikovat lokálně nebo systémově. Lokální aplikace GK do zaníceného kloubu se běžně po užívá pře­devším při monoartritidě a nejčastějším místem aplikace je kolenní kloub, ale GK lze aplikovat i do jiných kloubů. Dávkování je podle velikosti postižených kloubů. Lokální aplikaci GK lze kombinovat s jinými proti zánětlivými po­stupy. Před lokální aplikací GK je vždy nutné vyloučit septickou artritidu. Systémové podání GK se doporučuje pouze při závažné oligoartritidě nebo polyartritidě. Ini­ciální doporučovaná dávka GK je 0,5 mg/kg váhy pred­nisonu nebo jeho ekvivalentu podávaná 5–10 dní s po­stupnou detrakcí a vysazením.

Novým lékem pro léčbu dny je kanakinumab, což je plně humánní, monoklonální protilátka, která blo­kuje interleukin IL1β, který byl identifikován jako klí­čový mediátor při vzniku dnavého záchvatu. Kanakinu­mab se používá v dávce 150 mg s.c. a léčba musí být za­hájena v průběhu prvních 5 dní po vzniku záchvatu [8]. Je indikován u pacientů s velmi závažnou formou one­mocnění, kteří jsou refrakterní na léčbu první linie, a to včetně kombinací.

Základní principy léčby dnavého záchvatu uvádí tab. 3.

Hypourikemická léčbaHypourikemická léčba by měla být komplexní a  skládat se z dietních opatření, omezení alkoholu a redukce váhy o obézních. Na začátku léčby je nutná edukace pacienta. Tato edukace může být slovní v ordinaci ev. doplněná o pí­semné materiály, včetně vhodných dietních doporučení a kuchařek, nebo formou elektronickou. Velmi důležitou součástí edukace je činnost specializované sestry. Dietní

opatření a režimové změny jsou důležité pro všechny pa­cienty s dnou. Nejen že snižují hladinu kyseliny močové, a tím riziko vzniku artritidy a nefrolitiázy, ale zlepšují cel­kové zdraví pacientů a ovlivňují komorbidity.

Farmakologické prostředky ke  snížení urikemie lze rozdělit na 2 skupiny: urikostatika a urikosurika.

UrikostatikaNejčastěji užívaným urikostatikem je alopurinol. Me­chanizmem účinku alopurinolu je inhibice xantinoxi­dázy, a tím syntézy purinů. Efekt alopurinolu je závislý na dávce a  používané dávkové rozmezí je relativně široké od 100–900  mg denně. U  každého pacienta je nutné vytitrovat individuálně potřebnou dávku. Zpra­vidla se začíná s  nižšími dávkami 100–200  mg denně. Ze studií, ve kterých sloužil alopurinol jako referenční lék v dávce 300 mg denně, však vyplynulo, že žádané cílové hladiny kyseliny močové (viz dále) bylo dosa­ženo v méně než polovině případů a léčba u těchto pa­cientů byla hodnocena jako suboptimální. Alopurinol je nutné používat ve snížených dávkách při poruše funkce ledvin.

Novějším selektivním inhibitorem xantinoxidázy je fe-buxostat. V klinických studiích byl v dávce 80 mg denně účinnější než 300 mg alopurinolu [9]. Febuxostat je v sou­časné indikován jako lék druhé volby léčby hyperurik­emie při kontraindikaci, nesnášenlivosti nebo nedosta­tečném účinku alopurinolu. Další indikací jsou pacienti se středním stupněm renální insuficience, u kterých není nutné snižovat dávku léku. Dlouhodobé snížení urik emie febuxostatem také zachovává funkci ledvinného paren­chymu.

UrikosurikaUrikosurika inhibují postsekreční, renální reabsorpci kyse­liny močové a zvyšují renální eliminaci kyseliny močové. Zvýšená urikosurie může vzácně vést k depozicím urátů v ledvinách. Proto se urikosurika nedoporučují u dnavců s  ledvinným postižením. Prevencí postižení ledvin je za­jištění vysoké diurézy a v případě kyselé moči její alka­lizací. V klinickém použití jsou celosvětově probenecid, sulfinpyrazon a benzbromaron. V současné době není žádné urikosurikum u nás na trhu.

Tab. 3. Základní principy léčby dnavého záchvatu

1. každý akutní dnavý záchvat by měl být léčen farmakologickou léčbou

2. farmakologická léčba by měla být zahájena v průběhu 24 hod od začátku dnavého záchvatu

3. již probíhající hypourikemická léčba by neměla být v průběhu záchvatu měněna a nová zahajována

4. NSA, kolchicin a glukokortikoidy představují první linii léčby

5. zpravidla se začíná monoterapií, kombinace se používají pouze u velmi závažných forem (polyartritida, bolest na VAS 7 a více)

6. pro pacienty s těžkou formou dny refrakterní na první linii léčby nebo kontraindikacemi pro tuto léčbu lze po schválení reviz­ním lékařem aplikovat kanakinumab

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 41–46

44

www.forumdiabetologicum.sk

První selektivní inhibitor urátového transportéruJako zcela nový lék léčby hypourikemie byl schválen první selektivní inhibitor urátového transportéru lesi­nurad.

Které pacienty s hyperurikemií a dnou léčit?Cílovou hodnotou urikemie je 360 μmol/l u všech ne­mocných, u  pacientů s  tofy pak 300  μmol/l (viz dále „léčba k cíli“).

Které pacienty s  hyperurikemií a  dnou léčit? Jasně jsou indikováni pacienti s chronickou tofózní dnou, dále pacienti s progredujícími destrukcemi na RTG a pacienti s častými záchvaty (2 a více za rok). Relativně jsou in­dikováni k léčbě pacienti s řídkými záchvaty (1 a méně ročně), u nichž je nutné postupovat individuálně. Něk­teří klinici však u nemocných, kteří již prodělali záchvat, doporučují podávat hypourikemickou léčbu doživotně. Naopak panuje shoda v tom, že se nedoporučuje léčit asymptomatickou hyperurikemii, pokud nejsou hod­noty urikemie opakovaně > 540 μmol.

Léčba chronické tofózní dnyV  současné době progreduje pouze 5–10  % pacientů do stadia chronické tofózní dny, při níž je kontinuálně přítomna artritida. Základem léčby těchto pacientů je kromě účinného snížení hladiny kyseliny močové i  trvalé podávání protizánětlivé léčby ve formě gluko­kortikoidů, NSA nebo jejich kombinace.

Strategii dlouhodobého přístupu k léčbě dny ukazuje schéma. Při zahajování hypourikemické léčby se dopo­ručuje 3–6měsíční podávání malých dávek kolchicinu, který snižuje riziko vzniku nových záchvatů a zlepšuje komplianci pacientů. Doporučováno je i pravidelné mo­nitorování urikemie v intervalu 3–6 měsíců, nezávisle na přítomnosti záchvatů, dále adjustace léčby, pokud není dosaženo cílové hodnoty urikemie.

Léčba k cíli u dnavé artritidy (T2T)V  mnoha oblastech medicíny jako je např. kardiologie nebo diabetologie, byly stanoveny jasné terapeutické cíle, které byly uvedeny do klinické praxe a prokazatelně snížily morbiditu i  mortalitu nemocných. Jako příklad lze uvést stanovení cílů v léčbě hypertenze, diabetu nebo dyslipide­mie. Později byly tyto principy navrženy pro revmatologii, a to nejdříve pro léčbu revma toidní artritidy [10], později i  pro léčbu axiálních spondylartritid, psoriatické artritidy a  systémového lupus erythematodes. Celý koncept byl nazván „léčba k cíli“ (Treat to target) a vžil se pod akrony­mem T2T. Tato doporučení byla vytvořena na základě sys­tematického přehledu literatury z randomizovaných klinic­kých studií, a především u revmatoidní artritidy a psoria­tické artritidy byla prokázána jejich oprávněnost v klinické praxi [11]. Dostatek poznatků z  randomizovaných studií u dny pak umožnil pracovní skupině EULAR definovat T2T u dnavé artritidy [12].

Metodologie Na začátku procesu se sešla tzv. steering committee, skládající se z 5  revmatologů z Evropy a USA se zkuše­nostmi z výzkumu dnavé artritidy a dospěla k závěru, že je vhodné principy T2T pro dnavou artritidu vypracovat. Byla provedena literární rešerše randomizovaných kon­trolovaných studií u dny, přičemž byla uplatněna meto­dologie dle PICO (P – patient, problem or population; I – intervention; C – comparison, control or comparator; O – outcome). Byly vyhodnoceny anglicky publikované práce a  evidence byla vyhodnocena podle známé ox­fordské metodologie na škále 1–5. Závěry byly prezen­továny na setkání kompletní komise v Herne v Německu, mítinku se zúčastnili experti na dnu z Evropy, jižní a se­verní Ameriky a  Oceánie, dále pak kardiolog, nefrolog, praktický lékař a pacient. Vlastní Doporučení byla vypra­cována na základě tzv. Delfské metodiky: každé doporu­čení muselo mít alespoň 75% souhlas expertů.

Schéma. Přístup k terapii dny

1–2 dnavéataky

žádnáterapie

(2 týdny) (6 měsíců) (6 měsíců)

zahajte akutně léčbu (NSA,

kolchicin nebo steroidy)

zvažte zahájení dlouhodobé léčby ke

snížení urikemie a profylaxi (kolchicin nebo

NSA) s cílem dosažení hladiny kyseliny močové

< 360 µmol/l

vysaďte profylaktickou léčbu a udržujte

pacienta léčbousnižující hladinu kyseliny močové

zkontrolujte sérové hladiny kyseliny

močové*

zkontrolujte sérové hladiny kyseliny

močové*

zkontrolujte sérové hladiny kyseliny

močové*

* hladiny kyseliny močové by měly být trvale < 360 µmol/l

asymptomatická hyperurikemie

Pavelka K. Léčba k cíli u dnavé artritidy

Forum Diab 2019; 8(1): 41–46

45

www.forumdiabetologicum.sk

VýsledkyCelkem bylo identifikováno 761 publikací, z nichž 55 bylo zařazeno pro kompletní rozbor. Nebyla identifikována žádná studie, která by přímo testovala princip T2T u dny ve srovnání se standardním režimem. Nicméně byla zís­kávána nepřímá evidence o tom, že optimální terapeu­tické postupy zlepšují kontrolu průběhu nemoci.

Vlastní text je formálně rozčleněn na 4 tzv. nadřazené principy (overarching principles) a 9 doporučení (tab. 4).

Nadřazené principyA. Dna je závažné a chronické onemocnění, které zhor­šuje kvalitu života a zkracuje střední délku života a mělo by být efektivně léčeno.

Pacient by měl být o závažnosti dny informován, pro­tože základní metabolický problém dny – hyperurik­emie – je korigovatelný. Kvalitu života ovlivňují přede­vším epizody zánětu a  bolesti, na zvýšené mortalitě se podílejí především renální komplikace, asociovaná onemocnění a možné nežádoucí účinky léků.

B. Snížení hladiny kyseliny močové a její dlouhodobé udržování pod stanoveným cílem je nutné pro elimi­naci krystalů urátů z organizmu, což zlepšuje celkovou prognózu.

Krystaly natrium uráty jsou trvale deponovány v kloub­ních tkáních, a to i v nepostižených kloubech, a za určitých okolností se uvolňují a vyvolávají akutní či chronickou ar­tritidu. Principem dlouhodobé úspěšné léčby je tedy eli­minace těchto krystalů z organizmu. Toho může být docí­leno jen dlouhodobým snížením hladiny kyseliny močové v séru. Studie také prokázaly, že dochází ke zmenšení tofů při dlouhodobém docílení adekvátního snížení urikemie.

C. Úspěšná léčba dny vyžaduje poučení pacienta o všech aspektech dny a plné zapojení pacienta do roz­hodovacího procesu o léčbě.

Výše uvedený princip platí v  obecné rovině u  vět­šiny onemocnění. Je však o to důležitější, že příčina dny je známá a  existuje řada režimových a  dietologických opatření, která zásadně dnu i asociovaná onemocnění ovlivňují. Jde především o dietní opatření a konkrétně nízkopurinovou dietu, v  případě přítomnosti diabetu či dyslipidemie pak doporučujeme vhodnou dietu, re­dukci hmotnosti u obézních, abstinenci a dostatek po­hybových aktivit. Je také znám fakt, že kompliance pa­cientů s  dnou není často optimální. Některé studie ukazují výskyt alkoholizmu u dnavých až ve 30–40 % pří­padů.

D. Dlouhodobá adherence k  léčbě léky snižujícími hladinu kyseliny močové je základní podmínkou úspěš­ného výsledku léčby.

Opět je v obecné rovině známo, že dlouhodobá adhe­rence k léčbě léky, které neovlivňují symptomy, ale určitý chronický stav, není optimální (osteoporóza, hyper cho­lesterolemie, hypertenze). Ve zvýšené míře to platí i o dně.

DoporučeníČíslo 1. Hladina kyseliny močové by měla být měřena pravidelně a hypourikemická léčba by měla být adjusto­vána k docílení optimální hodnoty.

Na začátku léčby se doporučuje provést měření 2krát a  jako bazální hodnotu považovat průměr. Pacient při­chází na lačno, bez zvláštní úpravy diety předcházející odběru. Monitorování hladiny kyseliny močové by mělo být častější na začátku léčby v případě zavádění hypo­urikemické léčby, v případě její změny nebo v případě kli­nických projevů. U pacientů stabilizovaných je adekvátní hodnocení urikemie v 6měsíčních intervalech.

Číslo 2. Sérová hladina kyseliny močové by měla být < 360 μmol/l (< 6 mg/l) u všech pacientů.

Byl podán jasný důkaz, že pouze dlouhodobé snížení urikemie < 360 μmol/l snižuje výskyt záchvatů a zmen­šuje tofy.

Číslo 3. U pacientů s těžkou dnou, kteří mají výrazné tofy a časté záchvaty, by cíl měl být < 300 μmol (5 mg/l), dokud není dosaženo remise.

Navazuje na doporučení č. 2 a stanovuje cílovou hla­dinu pro tyto nejzávažnější pacienty ještě níže, na zák­ladě stejných poznatků [13].

Tab. 4. Léčba k cíli u dnavé artritidy. Upraveno podle [11]

NADŘAZENÉ PRINCIPY

A. dna je závažné a chronické onemocnění, které zhoršuje kvalitu života a zkracuje střední délku života a mělo by být efektivně léčeno

B. snížení hladiny kyseliny močové a její dlouhodobé udržování pod stanoveným cílem je nutné pro eliminaci krystalů urátů z organizmu, které zlepšuje celkovou prognózu

C. úspěšná léčba dny vyžaduje vzdělání pacienta o všech aspek­tech dny a plné zapojení pacienta do rozhodovacího procesu o léčbě

D. dlouhodobá adherence k léčbě léky snižujícími hladinu kyse­liny močové je základní podmínkou úspěšného výsledku léčby

DOPORUČENÍ

1. hladina kyseliny močové by měla být měřena pravidelně a hypourikemická léčba by měla být adjustována k docílení optimální hodnoty

2. sérová hladina kyseliny močové by měla být méně než 360 μmol/l (méně než 6 mg/l) u všech pacientů

3. u pacientů s těžkou dnou, kteří mají výrazné tofy a časté záchvaty, by cíl měl být pod 300 μmol/5 mg/l, dokud není dosaženo remise

4. akutní ataka má být léčena okamžitě protizánětlivými léky, přičemž mají být ale zvažována bezpečnostní rizika

5. profylaktická léčba proti dnavým atakám by měla zahájena ihned a pokračováno by v ní mělo být nejméně 6 měsíců

6. u pacientů s dnou má být vyšetřena funkce ledvin v době diagnózy a dále pravidelně monitorována

7. komorbidity asociované s dnou mohou ovlivňovat léčbu a vý­sledky a měly by být monitorovány a léčeny pravidelně

8. modifikovatelné rizikové faktory by měly být pacientovi dopo­ručeny ve formě edukace, měl by být získán pro jejich plnění

9. informace o dně a její léčbě by měly být pacientům poskyt­nuty v písemném materiálu, který pacientovi předají zdravotničtí pracovníci

prehľadové práce

Forum Diab 2019; 8(1): 41–46

46

www.forumdiabetologicum.sk

Číslo 4. Akutní ataka má být léčena okamžitě proti­zánětlivými léky, přičemž mají být ale zvažována bez­pečnostní rizika.

Bolest při dnavém záchvatu je zpravidla největší 1. den, takže dikce tohoto doporučení je logická. Před podáním NSA či GK je nutné se pacienta zeptat na pří­tomnost komorbidit a možných rizik léků (žaludečních vředů, astmatu, ICHS, diabetu, používání dalších léků).

Číslo 5. Profylaktická léčba proti dnavým atakám by měla být zahájena ihned a  pokračováno by v  ní mělo být nejméně 6 měsíců.

Doporučení používat profylakticky malé dávky kol­chicinu (1–2 tbl denně) či malých dávek NSA je relativně nové. Vychází z faktu ze studií s hypourikemickými léky, které ukazují možný zvýšený výskyt záchvatů po zahá­jení hypourikemické léčby. Tento fakt může zhoršovat adherenci pacienta k  léčbě. Malé dávky protizánětli­vých léků riziko vzniku nových záchvatů snižují.

Číslo 6. U pacientů s dnou má být vyšetřena funkce ledvin v době diagnózy a dále pravidelně monitorována.

Postižení ledvin a  dnavá artritida mají určitý vztah, který je obousměrný. U pacientů s onemocněním ledvin může při vývoji renální insuficience vznikat hyperurik­emie a sekundární dna, naopak u primární dny mohou vznikat ledvinné komplikace (nefrolitiáza, interstici­ální dnavá artritida). Funkci ledvin je nutné monitorovat i kvůli podávané medikaci, pokud je např. nutné reduko­vat dávky alopurinolu.

Číslo 7. Komorbidity asociované se dnou mohou ov­livňovat léčbu a výsledky a měly by být monitorovány a léčeny pravidelně.

Tzv. onemocnění asociovaná se dnou jsou vyjmeno­vána výše. Přispívají ke zvýšené morbiditě, ale i morta­litě u  nemocných s  dnou. Především je zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. EULAR vydala speci­ální Doporučení pro hodnocení rizika a prevenci kardio­vaskulárních onemocnění u  zánětlivých revmatických onemocnění [14]. Např. při použití systému SCORE se doporučuje násobit výsledek 1,5krát.

Číslo 8. Modifikovatelné rizikové faktory by měly být pacientovi doporučeny ve formě edukace, měl by být získán rozvrh jejich plnění.

Jedná se především redukci váhy, dietní opatření, ab­stinenci a zvýšenou fyzickou aktivitu.

Číslo 9. Informace o dně a její léčbě by měly být pa­cientům poskytnuty v  písemném materiálu, který pa­cientovi předají zdravotničtí pracovníci.

Nejčastěji jsou používané drobné knížky, bulletiny či letáky, ale tato písemná forma je dnes často doplňo­vána elektronickými formami vzdělávání.

ZávěrKoncept léčby k cíli u dnavé artritidy byl na základě evi­dence navržen. Bylo by vhodné provést studii, jakým

způsobem ovlivňuje jeho uplatňování osud nemoc­ných s dnavou artritidou.

Práce je věnována životnímu výročí vynikajícího odborníka na metabolizmus prof. MUDr. Štěpána Svačiny, DrSc., MBA.

Literatura1. Richette P, Bardin T. Gout. Lancet 2010; 375(9711): 318–328. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(09)60883–7>.

2. Kostalova E, Pavelka K, Vlaskova H et al. Hyperuricemia and gout due to deficiency of hypoxanthine­guanine phosphoribosyltransfe­rase in female carriers: New insight to differential diagnosis. Clin Chim Acta 2015; 440: 214–217. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2014.11.026>.

3. Kuo CF, Grainge MJ, Mallen C et al. Comorbidities in patients with gout prior to and following diagnosis: case – control study. Ann Rheum Dis 2016; 75(1): 210–217. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2014–206410>.

4. Shields GE, Beard SM. A systematic review of the economic and hu­manistic burden of gout. Pharmacoeconomics 2015; 33(10): 1029–1047. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40273–015–0288–5>.

5. Khanna PP, Fitzgerald J. Evolution of management of gout: a com­parison of recent guidelines. Curr Opin Rheumatol 2015; 27(2): 139–146. Dostupné z DOI: <http://doi.10.1097/BOR.0000000000000154>.

6. Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu dnavé artritidy. Čes Revmatol 2012; 20(2): 82–92.

7. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennet K et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty­four­hour outcome of the first multicenter, randomized, double­blind, placebo­controlled, paral­lel­group, dose­comparison colchicine study. Arthritis Rheum 2010; 62(4): 1060–1068. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.27327>.

8. Schlesinger N, Alten RE, Bardin T  et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active controlled, double blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis 2012; 71(11): 1839–1848. Do­stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2011–200908>.

9. Becker MA, Schumacher HR, Wortman RL et al. Effects of fe­buxostat versus allopurinol and placebo reducing serum urate in sub­jects with hyperuricemia and gout: a 298, phase III. Randomised trial. Arthritis Care Res 2008; 59(11): 1540–1548. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.24209>.

10. Smolen J, Aletaha D, Bijlsma JW et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69(4): 631–637. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.123919>. Erratum in Ann Rheum Dis 2011; 70(7): 1349. [van der Heijde D]. Ann Rheum Dis. 2011; 70(8): 1519.

11. Coates LC, Moverly AR, McParland L  et al. Effect of tight con­trol of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a  UK mul­ticentre, open label, randomised controlled trial. Lancet 2015; 386(10012): 2489–2498. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(15)00347–5>.

12. Kiltz U, Smolen J, Bardin T et al. Treat to target (T2T) recommenda­tions for gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(4): 632–638. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis­2016–209467>.

13. Perez Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI et al. Effect of urate lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum 2002; 47(4): 356–360. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.10511>.

14. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D et al. EULAR evidence­based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69(2): 325–331. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.113696>.

z odbornej literatúry

Forum Diab 2019; 8(1): 48–49

48

www.forumdiabetologicum.sk

Hypolipidemická liečba statínmi vedie ku významnému poklesu závažných kardiovaskulárnych príhod a  ciev­nej mortality v  širokej populácii rizikových pacientov. Stále však pretrvávajú kontroverzie, ako je tomu reálne u starých pacientov, zvlášť po 7. dekáde. Do tejto disku­sie prispela svojimi výsledkami metaanalýza nedávno publikovaná v  časopise Lancet [1]. Keďže jej výsledky prinášajú istý pohľad na danú hypolipidemickú liečbu, bude užitočné pre našu klinickú prax oboznámiť sa s jej výsledkami. Metaanalýzu urobila už známa skupina CTT (Cholesterol Treatment Trialists), ktorá v minulosti už priniesla zásadné výsledky v lipidológii [2,3].

V práve publikovanej metaanalýze sa skupina CTT za­merala na zodpovedanie otázky hypolipidemickej liečby u  starých pacientov z  28  randomizovaných kontrolova­ných štúdií (Randomised Clinical Trial  – RCT). Do ana­lýzy zahrnula RCT so statínmi, ktoré mali aspoň 1 000 pacientov po dobu liečby najmenej 2  roky. Týmto spô­sobom analyzovala výsledky 22 RCT s 134 537 zúčastne­nými,  jednej RCT s  12 705  pacientami, ktorým bola po­dávaná liečba statínom oproti kontrole a 5 štúdií sledujú­cich liečbu statínom pri konvenčnom a intenzifikovanom režime s 39 612 pacientami. Tým sa dosiahol počet 28 RCT štúdií.

Údaje boli potom analyzované v  6  vekových kategóri­ách: < 55 rokov, 56–60, 61–65, 66–70 a v skupine > 70 rokov. Sledovaným hlavným ukazovateľom boli závažné cievne príhody (koronárne, mozgovocievne a revaskularizácie). Popri tom sa vyhodnotila aj špecifická mortalita, výskyt onkologických ochorení a vplyv na pokles cholesterolu o 1 mmol/l. Zvlášť sa zamerala pozornosť na starých pacien­tov (> 75 rokov) , ktorí predstavovali 8 % – 14 483 zo všet­kých 186 854  zúčastnených v  uvedených RCT štúdiách. Medián sledovania bol pritom 4,9 roka.

Metaanalýza ukázala, že na zníženie hladiny LDL­cho­lesterolu o 1 mmol/l dochádza ku poklesu závažných vas­kulárnych príhod o 21 % (RR 0,79; 95% CI 0,77–0,81). Na­priek tomu, že ku poklesu došlo vo všetkých vekových skupinách, proporcionálne poklesy týchto závažných ciev­

nych príhod sa znižovali so stúpajúcim vekom. Pokles ko­ronárnych príhod na zníženie hladiny LDL­cholesterolu o 1 mmol/l bol o 24 % (RR 0,76; 95% CI 0,73–0,79). Aj pri tomto ukazovateli sa proporcionálny pokles rizika znižo­val so stúpajúcim vekom (ptrend = 0,009). Pri potrebe ko­ronárnej revaskularizácie bol pri liečbe na zníženie hla­diny LDL­cholesterolu o 1 mmol/l pokles o 25 % (RR 0,75; 95% CI 0,73–0,78), nemenil sa však s vekom (ptrend = 0,6). Podobne tomu bolo u mozgovocievnej príhody, na zní­ženie hladiny LDL­cholesterolu o  1  mmol/l liečbou bol pokles o 16 % (RR 0,84; 95% CI 0,80–0,89). Po vynechaní z analýzy 4 štúdií, ktoré sledovali srdcové zlyhávanie a re­nálnu dialýzu (v ktorých sa nepreukázal efekt liečby sta­tínmi), pretrvával trend ku znižovaniu proporcionálneho znižovania rizika s vekom aj u ukazovateľa závažných ko­ronárnych príhod (ptrend = 0,01). Pri ukazovateľovi vasku­lárnej mortality pri liečbe na zníženie hladiny LDL­cho­lesterolu o 1 mmol/l bol pokles o 12 % (RR 0,88; 95% CI 0,85–0,91). Aj tu s  vekom klesal proporcionálny pokles rizika (ptrend  =  0,004). Statínová liečba neovplyvňovala s  vekom mortalitu z  nevaskulárnych príčin, ani výskyt onko logických ochorení, ani onko logickú mortalitu.

ZáveryHypolipidemická liečba statínmi vedie ku významnému poklesu závažných kardiovaskulárnych príhod bez ohľadu na vek. Akokoľvek však je menej priamych do­kladov o benefite pre pacientov starších ako 75 rokov, ktorí nemajú dokázané okluzívne cievne ochorenie. Na priamy dôkaz takéhoto benefitu bude potrebné v bu­dúcnosti navrhnúť a realizovať cielenú RCT štúdiu.

Aj výsledky prezentovanej metaanalýzy podporujú náš pohľad na problematiku, ktorý sme prezentovali vlani [4].

Literatúra1. Efficacy ans safety of statin therapy in older people: a meta­analy­sis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019; 393(10170): 407–415. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(18)31942–1>.

K liečbe statínmi u starých pacientov nad 75 rokov: čo ukázala

najnovšia metaanalýza z 28 randomizovaných kontrolovaných

štúdií

Fedor Šimko¹, Andrej Dukát²

¹Ústav patologickej fyziológie LF UK v Bratislave ²V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava

prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc., FESC | fedor.simko@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 15. 3. 2019

z odbornej literatúry 49

2. Fulcher J, O‘Connell R, Voysey M  et al. [Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration]. Efficacy and safety of LDL­lowering therapy among men and women: meta­analysis of individual data from 174 000  participants in 27  eandomised trials. Lancet 2015; 385(9976): 1397–1405. Dostupné z  DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(14)61368–4>.

3. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al. [Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators]. The effecxts of owering LDL cholesterol

with statin therapy in people at low risk of 27 randomised trials. Lancet 2012; 380(9841): 581–590. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(12)60367–5>.

4. Dukát A, Kubíková E, Kriška M et al. Je dosiahnutie nízkych hladín LDL­cholesterolu pri liečbe pacientov naozaj bezpečné? Interná Med 2018; 18(7–8): 313–315.

„Aktualityv diabetologii Poděbrady 2019“

Kongres ambulantní diabetologie5

5

www.kongresAD.czwww.gsymposion.cz

31. 10.–2. 11. 2019Lázeňská kolonáda v Poděbradech

Diabetes Podebrady inzerce 151x107 2_2019.indd 1 25.02.19 9:28Výtažková azurováVýtažková purpurováVýtažková žlutáVýtažková černá

Redakčná rada:Vedúci odborný redaktor: prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin, I. interná klinika, UNM, Martin a Jesseniova LF UK v Martine Zástupcovia vedúceho redaktora: prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FESC, V. interná klinika UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a LF UK v Bratislave | doc. MUDr. Emil Martinka, PhD., Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n.o., ĽubochňaČlenovia redakčnej rady: MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD.,Metabol KLINIK s.r.o., Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a  výživy, Špecializovaná lipidologická ambulancia MED PED centrum | doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., FESC, Klinika kardiológie a angiológie LF SZU a NÚSCH, a.s., Bratislava | prof. MUDr. Peter Galajda, CSc., I. interná klinika, UNM, Martin a Jesseniova LF UK v Martine | doc.  MUDr.  Vladimír Krásnik, PhD., Klinika oftalmológie, UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a  LF UK v  Bratislave | prof. MUDr. Silvester Krčméry,  CSc., II.  klinika geriatrie UNsP Milosrdní bratia a  LF UK v  Bratislave | prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc., Neurologická klinika UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a LF UK v Bratislave | MUDr. Mária Molnárová, PhD., Žilinské očné centrum VIKOM s. r. o. | prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC, I. interná klinika UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava a LF UK v Bratislave | MUDr. Zuzana Némethyová, CSc., Diabetologická ambulancia, Bratislava | prof. MUDr. Juraj Payer, CSc., FRCP, V. interná klinika, Nemocnica V. interná klinika UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a LF UK v Bratislave | prof. MUDr. Daniel Pella, PhD., FICC, III. interná klinika UN L. Pasteura a LF UPJŠ v Košiciach | prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., FESC, FACC, Kardiologická klinika LF SZU a NÚSCH, a.s., Bratislava | MUDr. Vladimír Uličiansky, Via medica, s.r.o., Diabetologická ambulancia, Košice

©Facta Medica, s.r.o., Brno 2019Forum diabetologicum, časopis vychádzajúcí v spolupráci so Slovenskou diabetologickou asosiáciou, garantovaný Slovenskou diabetologickou spoločnosťou a  Slovenskou internistickou spoločnosťou SLS | Periodicita: Vychádza 3­krát ročne | Registračná značka MK ČR: E  20712 | ISSN 1805­3807 (print) | ISSN 1805­9279 (online) | Vydavateľ: Facta Medica, s.r.o., Srbská 2186/19, 612 00 Brno, Česká republika, IČO 28298110, tel. +420 737 985 593, mail: fama@fa­ma.cz; www.fa­ma.cz | Šéfredaktor: PhDr. Boris Skalka | Zodpovedný redaktor: PhDr. Eliška Skalková | Vedúci odborný redaktor: prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin | Grafické spracovanie: Facta Medica, s.r.o. | Jazykový redaktor: redakcia časopisu | Preklady: MUDr. Dávid Baláž | Skratka pre citácie: Forum DiabToto číslo vychádza dňa 15. 4. 2019 | Nasledujúce číslo vychádza 30. 5. 2019 | Rukopisy, objednávky, námety a pripomienky zasielajte na adresu redakcie: fama@fa­ma.cz

Časopis je indexovaný v:

Seznam neimpaktovaných recenzovaných periodik Rady pro vývoj, výzkum a inovace vydávaných v ČR | Bibliographia medica Čechoslovaca | Bibliographia medica Slovaka

www.forumdiabetologicum.sk