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I dati della ricerca su rotavirus
Federico MarchettiArea Vaccini Pediatrici
Direzione Medica GlaxoSmithKline S.p.AVerona
Parliamo ancora di VacciniTorino, 25 novembre 2006
Struttura dei rotavirus
Figura riprodotta con il permesso del Prof. B.V. Venkataram Prasad, PhD (TX, USA)
VP6
VP7(G)
VP4(P)Capside esterno
Capside medio
i sierotipi in Italia
Albano F, Guarino A et al Eur J Pediatr Oct 2006
4Velazquez et al, N Eng J Med 1996 335 1022–1028
una malattia inevitabile
• L’infezione naturale attenua la gravità delleinfezioni successive ma non protegge da una re-infezione o da una forma lieve di malattia
• 2 infezioni conferiscono virtualmente il 100% diprotezione contro le diarree moderate/gravi darotavirus, indipendentemente dal sierotipo
• L’immunità produce una guarigione accelerata dauna infezione successiva
1Ward and Bernstein, J Infect Dis 1994 169 900–904; 2Bernstein et al, J Infect Dis 1991 164 277–283; 3Velazquez et al, N Eng J Med 1996 335 1022–1028; 4Velazquez et al, J Infect Dis 2000 182 1602–1609;5Offit, Novartis Found Symp 2001 238 106–113; 6Vesikari, Lancet 1997 350 1538–1541
la protezione
• Mimare la risposta immune conseguenteall’infezione naturale per:
• proteggere contro le formemoderate/gravi di malattia
• prevenire le ospedalizzazioni e le morti
• attenuare la gravità e la durata di malattia
• ridurre la morbilità e i costisocio-economici
Ward and Bernstein, J Infect Dis 1994 169 900–904;
gli obiettivi della vaccinazione
Soriano PIDJ 2006
REVEAL
Carlo Giaquinto. The REVEAL Study, Rotavirus Symposium 2006 Lisbona
Ricoveri per enteriti virali nei bambini d'età inferiore a 5 anni (media annua 2003-2001)
4758; 84%
45; 1% 493; 9%71; 1%
272; 5%
3; 0%
4; 0%
3; 0%
00861 Enterite da Rotavirus 00862 Enterite da Adenovirus00863 Enterite da Norwalk Virus 00864 Enterite da altri Small Round Virus00865 Enterite da Calicivirus 00866 Enterite da Astrovirus00867 Enterite da Enterovirus NIA 00869 Altre enteriti virali
Marocco A et al Ig Sanità Pubbl 2006; 62:215-24
1379;25%
3379;60%
841;15%
0
1000
2000
3000
4000
n° dimessi
<1 anno 1 - 4 anni ≥ 5 anni
età
Ricoveri per enterite da rotavirus per età (media annua 2003-2001)
Marocco A et al Ig Sanità Pubbl 2006; 62:215-24
0
20
40
60
80
100
120
140
Cas
i N.
Jan
FebM
ar AprM
ay Jun Ju
lAug Se
pOct Nov Dec
gastroente rite non rotaviralegastroente rite da rotavirus
La prevalenza dei rotavirus nel 2004 è risultata maggiore
durante l’inverno e l’inizio della primavera
45.592Femmine
54.5110Maschi
SESSO
7.916>60
17.33537-60
17.83625-36
36.77413-24
20.3410-12
ETA’ (mesi)
%n
Rotavirus positivi
74.3150Diarrea, vomito e febbre
6.413Diarrea e febbre
13.427Diarrea e vomito
5.912Diarrea
SINTOMI
l’infezione precoce
Gabutti G., ESPID 2006
Albano F, Guarino A et al Eur J Pediatr Oct 2006
la gravità clinica in Italia
le differenze biologiche tra i vaccini
11 geni “umani”
WC3
Human G1P8Human G1P8(WI79) Rotavirus(WI79) Rotavirus
Human G3Human G3(WI78) Rotavirus(WI78) Rotavirus
Human G2Human G2(SC2) Rotavirus(SC2) Rotavirus
Human G4Human G4((BrBBrB) Rotavirus) Rotavirus
WI79WI79--44(G6P8)(G6P8)
SC2SC2--99(G2P5)(G2P5)
WI78WI78--99(G3P5)(G3P5)
BrBBrB--99(G4P5)(G4P5)
WI79WI79--99(G1P5)(G1P5)
Bovine WC3 strain G6P5
X
5 X (10 geni bovini + 1 gene umano)
Rix4414
•Protezione ampia– G1P[8]: sierotipo prevalente (>50%)– Protezione crociata: tutti i sierotipi circolanti
di RV (P[8] G3,G4,G9 e G2P[4])
•Protezione rapida– Schedula a 2 dosi, per via orale, protegge
già dalla 12a settimana prima del picco diincidenza della malattia (6 -24 mesi)
•Protezione permanente
perché il ceppo umano ?
Mast TC et al. ESPID 2004; 155 (Poster)
21
32
Vomiting for 3 days > 2 times one day
NA2Dehydrated 1%
11
NABehavior:irritable/ less playfull> 1 day
1012Total clinical score
ModerataGraveSeverity Classification
21Temperature of 38.4 °C
12
13
Diarrhea episodes for 3 days> 5 stools /day
Clark scaleVesikari scaleSign / Symptoms
Essendo così diverse le due scale, non è possibile comparare i risultati
di efficacia clinica negli studicondotti con Rix4414 e WC3
i tempi per la protezione• Rix4414• 1 dose: partire dalla
6a settimana
• 2 dose : almeno 4 settimane dopo (entro 24ma settimana)
• Protezione: a partire dalla 12masettimana
• WC3• 1 dose: a partire dalla 6a
settimana (entro la 12ma)
• 2 dose: almeno 4 -10 settimane dopo
• 3 dose: almeno 4 – 10 settimane dopo (entro la 26ma settimana)
• Protezione: a partire dalla 16masettimana
0102030405060708090
100
0-12 13-24 25-36 37-48 49-72 73-96 97-144 145-192
età (settimane)1537
paz
ient
i osp
edal
izza
ti pe
r GA
RV
0102030405060708090
100
0-12 13-24 25-36 37-48 49-72 73-96 97-144 145-192
età (settimane)
il valore della protezione precoce
Rix4414 WC3
Modificato da Brandt et al, J Clin Microbiol 1983 18 71–78
67 ospedalizzazioni evitabili
Non ancora vaccinabili
Vaccinazione ancora in corsoVaccinati e non ricoverati
South Africa
Malawi
Singapore
Bangladesh
Hong Kong
Taiwan
Thailand
Vietnam
India
Korea
ColombiaPeruChileArgentina
CanadaCzech RepublicFranceSpainItaly
BelgiumGermany
FinlandUSA
Sviluppo clinico di Rix 4414
Fase I-II:Studi 01 – 014 (Europa, Asia, Sud America, Sud Africa)
Fase III:Studio 023 Latina (registrazione)Studio 036 Europa (integrazione RCP)
Gruppo vaccinato Gruppo placebo
N=31,673 N=31,552
66 770 Ú 31 gg1
Differential Risk = -0.32/10.000 vaccines (95% CI: -2.91 - 2.18)Relative Risk = 0.85 (95% CI: 0.30 - 2.42)
99 16160 Ú 100 gg2
Differential Risk = -2.23/10 000 vaccines (95% CI: -5.70 - 0.94)Relative Risk = 0.56 (95% CI: 0.25 - 1.24)
1O'Ryan M., abstract, ICAAC, 2004, Washington, USA2Vesikari T., abstract, ESPID, 2005, Valencia, Spain
l’IS nel periodo di studio
Totale dei casidi IS
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
84.8
≥19≥15
Vesikari Score
Vac
cine
effi
cacy
(95%
CI)
≥11
87.3100
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22
Coorte ATP
Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita
l’efficacia nelle GA gravi
85% di ricoveriprevenuti
RIX4414, the Human G1P[8] Rotavirus Vaccine is Highly Efficacious During the Second Year of LifeR. F. VELÁZQUEZ et al
•Oltre 14000 soggetti seguiti dalla dose 2 all’età di 24 mesi•Efficacia clinica di Rix4414 verso la RVGA grave è pari a 80.5%•Efficacia verso G[1]P[8] 82.1% e 77.5% verso i sierotipi diversi (pooled analysis)•Riduzione dell’ospedalizzazione per RVGA 83.0%
Velazquez et al, 46th ICAAC, 2006; abs G-617
2,4*2,4,62,4,6Spain3,53,5,11Italy2,32,3,42,3,4Germany2,32,3,432,4France3,53,5,11-12Finland
3,43,4,5Czech Republic
Rix4414Pneumococcal polysaccharide
conjugate vaccine7-valent
(7vPCV, Wyeth)
Meningococcal group C conjugate vaccine (Wyeth)
Infanrix™Polio Hib
(DTPa, IPV, Hibvaccine,
GSK)
Infanrix Hexa™(DTPa,
HBV, IPV, Hib vaccine,
GSK)
la co-somministrazione con i vaccinidell’infanzia
* 7vPCV administered intermittently at 3, 5 and 7 monthshttp://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00140686
87%[80;92]
96%[90;99]
100%[82;100]
Vacc
ine
effic
acy
(%)
0102030405060708090
100
ogni GA da RV GA da RV grave ricovero per GAda RV
Vesikari T et al. ESPID, Basel, Switzerland May 3-5, 2006 Abstract 75
l’efficacia nelle GA da RV
Elevata sieroconversione anti-RV
la co-somministrazione
Nessuna interferenza con i vaccini:•Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV/Hib)•anti-meningococcico di gruppo C coniugato•anti-pneumococcico eptavalenteconiugato
•Nuova dicitura:Negli studi clinici è stata dimostrata l’efficacia contro la gastroenterite da rotavirus di tipo G1P[8], G2P[4] G3P[8], G4P[8] e G9P[8].
•Raccomandazioni sulla somministrazione ORALE
Raccomandazioni per l’utilizzo del vaccino anti-rotavirus
August 11, 2006 / 55(RR12);1-13
Negli USA, l’ACIP raccomanda la vaccinazione di routine di tutti i nuovi nati. Il vaccino può essere somministrato contemporaneamente agli altri vaccini.
In Europa, è in atto l’elaborazione di raccomandazioni a livello di E-CDC e Società Scientifiche.
In Italia, l’opinione prevalente è che il vaccino anti-rotavirus sia un vaccino per tutti i nuovi nati.
Numero medio di giornate lavorative perse
Van Dammen P.7 Country european surveillance.The REVEAL Study, Rotavirus Symposium 2006 Lisbona
Valutazione del rapporto costo-efficacia della vaccinazione contro
i rotavirus nel contesto italiano
A. Marocco et alDirezione Medica
GlaxoSmithKline S.p.aVerona
la valutazione economica
misura: cost/QALY (valore d’utilità).soglia: per la CE (costo-efficacia) = € 50,000/QALY
Prospettiva societaria• 82 euro/dose(prezzo al pubblico)
Prospettiva SSN• 37,31 euro/dose(prezzo base di cessione al SSN)
obiettivo: la costo-efficacia (CE) della vaccinazione con Rotarixnel contesto italiano.
la valutazione economicacosti medici diretti: € 32,308,439 costi indiretti: € 112,437,120costo totale annuo: € 144,745,559
Prospettiva societaria• 82 euro/dose cost/QALY= € 24,730
Prospettiva SSN• 37,31 euro/dose cost/QALY= € 12,052
-30,000 €-20,000 €-10,000 €
0 €10,000 €20,000 €30,000 €40,000 €50,000 €60,000 €70,000 €80,000 €
0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50 € 60 € 70 € 80 € 90 € 100 €
Price Vaccine
IC/Q
ALY
+ Indirect+NosoDirect
Analisi sensibilità-prezzo vaccino
la vaccinazione universale dei bambini con Rix4414 è costo-efficace sia nella prospettiva societaria che in
quella del SSN.
i rotavirus e la celiachia…
controversie sulla vaccinazione• Epatite B e sclerosi
multipla (caduta delle coperture in USA e diffusione della malattia)
• Tiomersale ed autismo• Adiuvanti con Alluminio e
miofascite macrofagica
• Epatite B e leucemia linfoblastica acuta
• MPR e autismo
• ripristino della vaccinazione
• mai dimostrato
• mai dimostrato
• mai dimostrato
• ritrattata dallo stesso autore nel 2004!
Francois G. et al, PIDJ 2005; 24:953-961
le premesse• La celiachia è una patologia intestinale mediata
dalla risposta immunitaria (mediata dalle cellule T) e scatenata dal glutine in soggetti geneticamente predisposti.
• La predisposizione genetica (sistema Human Leucocyte Antigen HLA) è necessaria ma non sufficiente: sono predisposti i soggetti HLA-DQ2 e HLA-DQ8 positivi
• Nella popolazione di razza Caucasica la frequenza di HLA-DQ è pari al 30% ma la celiachia è pari al 1%.
A van Heel et al, GUT 2006; 55:1037-46; Branski D et al J Pediatr 2006, 149:295-300
peptide
Solo nei pazienti con malattia in atto
VP7TLR4/
Imm. innata
IgA
Desmogleina/permeabilità
Heat shock Protein 60/
infiammazione
(> IgG)
tGT/endomisio
Zanoni et al Plos Medicine 2006
conclusioni• Degli autori:” …suggerendo un ruolo del
rotavirus nella patogenesi della celiachia mediante il mimetismo molecolare. Inoltre…l’attivazione del TLR4 fornisce una prova del ruolo della immunità innata e adattativa nella celiachia”
• Dell’Editor:”Maggiore ricerca è necessaria per capire esattamente come le infezioni e la risposta immune innata contribuiscano allo sviluppo della celiachia…”
Zanoni et al Plos Medicine 2006
conclusioni• Degli autori:” …l’infezione da rotavirus può
(MAY) essere un fattore di rischio per la celiachia…. La conferma di questo e ulteriori studi saranno importanti per comprendere questa correlazione”
• Dell’Editor:” Nonostante questo studio necessiti di essere confermato, esso suggerisce che [rotavirus] può contribuire all’insorgenza della celiachia”
Stene et al Am J Gastroenterol 2006
Is persistent adenovirus 12 infection involved in coeliac disease? A search for viral DNA using the polymerase chain reactionJ Mahon, GE Blair, GM Wood, BB Scott, MS Losowsky and PD HowdleDepartment of Biochemistry and Molecular Biology, University of Leeds.
…………..
These results suggest that persistent adenovirus 12 infection is not a major element in the pathogenesisof coeliac disease.
i rotavirus e la celiachia…I dati ad oggi disponibili non modificano il valore della prevenzione della malattia da rotavirus nel mondo non essendoci i presupposti per rivalutare il rapporto rischio/beneficio della vaccinazione
Cosa diciamo al Rotavirus?
