I farmaci biologici nei soggetti I farmaci biologici nei soggetti anziani con ARanziani con AR

R. Gorla e M. FilippiniR. Gorla e M. Filippini

ReumatologiaReumatologia

Spedali Civili/ Università - BresciaSpedali Civili/ Università - Brescia

Premessa (1)Premessa (1)

Circa un terzo dei pazienti hanno esordio di AR dopo i 60 Circa un terzo dei pazienti hanno esordio di AR dopo i 60 anni, e la prevalenza incrementa con l’aumento dell’età anni, e la prevalenza incrementa con l’aumento dell’età nell’ottava decadenell’ottava decade

L’artrite Reumatoide negli anziani, comparata con quella dei L’artrite Reumatoide negli anziani, comparata con quella dei pazienti più giovani, sembra essere:pazienti più giovani, sembra essere: più aggressivapiù aggressiva con più severo decorso del danno anatomico radiologicocon più severo decorso del danno anatomico radiologico con un maggiore declino della capacità funzionalecon un maggiore declino della capacità funzionale

van der Heijde DM, et al. J Rheumatol 1991;18:1285-9

Premessa (2)Premessa (2)Negli anziani il dolore e la tumefazione articolareNegli anziani il dolore e la tumefazione articolare

• Riduce la mobilità e la performance delle attività di vita quotidianeRiduce la mobilità e la performance delle attività di vita quotidiane

• risultando in difficoltà nel self-care risultando in difficoltà nel self-care

• Diminuendo l’indipendenzaDiminuendo l’indipendenza

• Riducendo il coinvolgimento in famiglia, nel lavoro, e nel ruolo Riducendo il coinvolgimento in famiglia, nel lavoro, e nel ruolo socialesociale

Downe-Wamboldt BL, et al. West J Nurs Res 1995;17:250-65.

L’AR è la maggior causa di disabilità e ospedalizzazione nella popolazione anziana

Premessa (3)Premessa (3)

I pazienti anziani sono maggiormente portatori di I pazienti anziani sono maggiormente portatori di malattie concomitanti, compresi tumori e malattie malattie concomitanti, compresi tumori e malattie cardiovascolaricardiovascolari

Healey LA, Sheets PK. J Rheumatol 15:750, 1998

Lui KJ, Kendal AP, et al Am J Pub Health 1987;77:712-6

… … e sono maggiormente suscettibili a sviluppare e sono maggiormente suscettibili a sviluppare infezioni e mortalità da infezioneinfezioni e mortalità da infezione

AR: la terapia nei pazienti AR: la terapia nei pazienti anzianianziani

Nonostante l’elevata prevalenza dell’AR negli anziani, i Nonostante l’elevata prevalenza dell’AR negli anziani, i pazienti con oltre 65 anni sono rappresentati in numero pazienti con oltre 65 anni sono rappresentati in numero inadeguato nei trials cliniciinadeguato nei trials clinici

van Schaardenburg D, Breedveld FC. Semin Arthritis Rheum 1994;23:367-78.

Dahl SL et al Pharmacotherapy 1990;10:79-84.

Una elevata percentuale di sospensioni, dovute a tossicità, Una elevata percentuale di sospensioni, dovute a tossicità, è stata osservata nei pazienti con oltre 65 anni in una analisi è stata osservata nei pazienti con oltre 65 anni in una analisi retrospettiva con DMARDs retrospettiva con DMARDs (sali d’oro, D-penicillamina, azatioprina e methotrexate)(sali d’oro, D-penicillamina, azatioprina e methotrexate)

Considerate le premesseConsiderate le premesse

• i soggetti anziani non sembrerebbero essere i i soggetti anziani non sembrerebbero essere i migliori candidati all’impiego di migliori candidati all’impiego di immunodepressori quali i biologici anti TNFimmunodepressori quali i biologici anti TNF

• Scarsi i dati dalla letteratura, ma ...Scarsi i dati dalla letteratura, ma ...

J Rheum 2003; 30: 691-6

Non differenze nella risposta clinica

Non differenze nella sicurezza

Efficacia e sicurezza di impiego dei farmaci biologici Efficacia e sicurezza di impiego dei farmaci biologici anti TNFanti TNF in AR presso il Centro di Brescia in AR presso il Centro di Brescia

Centro Artritibresciareumatologia

Criteri di Inclusione:Criteri di Inclusione:

STUDIO ANTARESSTUDIO ANTARES

1. AR accertata criteri ARA 19871. AR accertata criteri ARA 1987

2. Malattia attiva (DAS > 3.7)2. Malattia attiva (DAS > 3.7)

3. Fallimento precedenti terapie con DMARDs in associazione (MTX ≥ 15 mg/sett.)3. Fallimento precedenti terapie con DMARDs in associazione (MTX ≥ 15 mg/sett.)

4. Screening per TBC latente4. Screening per TBC latente

Farmaci:Farmaci:

1. Remicade 3 - 5 mg/Kg e.v. 0 - 15g - 45 g - ogni 2 mesi1. Remicade 3 - 5 mg/Kg e.v. 0 - 15g - 45 g - ogni 2 mesi

2. Enbrel 25 mg x 2/sett. s.c.2. Enbrel 25 mg x 2/sett. s.c.

3. Humira 40 mg/2 sett s.c.3. Humira 40 mg/2 sett s.c.

Parametri:Parametri:

Ogni 2 mesiOgni 2 mesi: VASdol, VASpz, VASmed, GH, MS, DAS28, DAS44, SDAI, HAQ, : VASdol, VASpz, VASmed, GH, MS, DAS28, DAS44, SDAI, HAQ, laboratorio (VES - PCR - …)laboratorio (VES - PCR - …)

Monitoraggio sicurezza: costanteMonitoraggio sicurezza: costante

CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE BASALI DEI PAZIENTI IN STUDIO CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE BASALI DEI PAZIENTI IN STUDIO

Tutti (295) ETA’<65 (190) ETA’≥65 (105)

M/FM/F 56 / 23956 / 239 40 / 15040 / 150 16 / 8916 / 89

ETA’ETA’ 58 (17-83)58 (17-83) 51 (17 – 64) 51 (17 – 64) 72 (65 – 83)72 (65 – 83)

DURATA MALATTIA (anni)DURATA MALATTIA (anni) 10 (1 – 31)10 (1 – 31) 9 (1 – 29) *9 (1 – 29) * 12 (1 – 31) *12 (1 – 31) *

PRECEDENTI DMARDsPRECEDENTI DMARDs 4 (1 – 7)4 (1 – 7) 4 (1 – 7)4 (1 – 7) 5 (3 – 6)5 (3 – 6)

DURATA TERAPIA (mesi)DURATA TERAPIA (mesi) 27,527,5 25,8 *25,8 * 30,5 *30,5 *

PAZIENTI IN INFLIXIMABPAZIENTI IN INFLIXIMAB 137 (46,44%)137 (46,44%) 86 (45,26%)86 (45,26%) 51 (48,57%)51 (48,57%)

PAZIENTI IN ETANERCEPTPAZIENTI IN ETANERCEPT 95 (32,2%)95 (32,2%) 62 (32,64%)62 (32,64%) 33 (31,43%)33 (31,43%)

PAZIENTI IN ADALIMUMABPAZIENTI IN ADALIMUMAB 63 (21,36%)63 (21,36%) 42 (22,1%)42 (22,1%) 21 (20%)21 (20%)

* P < 0.05

CONFRONTO SUI PRINCIPALI PARAMETRI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA CONFRONTO SUI PRINCIPALI PARAMETRI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA AL TEMPO 0AL TEMPO 0

16<ETA’<65 ETA’≥65 p DI STUDENT

DAS28 BASALE 5,87 + 1,11 6,4 + 0,97 0,0000548 *

DAS44 BASALE 4,01 + 0,91 4,42 + 0,88 0,000267 *

SDAI BASALE 35,37 + 15,36 41,19 + 15,05 0,001893 *

PCR BASALE (mg/dl) 24,73 + 32,1 32,6 + 30,95 0,043745 *

HAQ BASALE 1,37 + 0,62 1,7 + 0,8 0,000274 *

* P < 0.05

SIEROPOSITIVITA’ AUTOANTICORPALE NEI DUE GRUPPI IN STUDIOSIEROPOSITIVITA’ AUTOANTICORPALE NEI DUE GRUPPI IN STUDIO

  16<ETA’<65 ETA’≥65 2

FR + 129/190 (68%) 75/105 (71%) ns

ANA + (>1:80) 51/190 (27%) 20/105 (19%) ns

Ab anti-CL + 8/190 (4%) 4/105 (4%) ns

La tollerabilitàLa tollerabilità

CAUSE DI SOSPENSIONE

età≥65 16<età<65 2

InefficaciaInefficacia 12/105 (11,42%)12/105 (11,42%) 39/190 (20,52%)39/190 (20,52%) 0,06910,0691

Reazioni infusionaliReazioni infusionali 8/105 (7,61%)8/105 (7,61%) 16/190 (8,42%)16/190 (8,42%) 0,98500,9850

Autoimmunita’Autoimmunita’ 2/105 (1,90%)2/105 (1,90%) 4/190 (2,10%)4/190 (2,10%) 11

NeoplasieNeoplasie 4/105 (3,80%)4/105 (3,80%) 1/190 (0,52%)1/190 (0,52%) 0,10510,1051

InfezioniInfezioni 6/105 (5,71%)6/105 (5,71%) 7/190 (3,68%)7/190 (3,68%) 0,60500,6050

• TBCTBC 0/105 (0%)0/105 (0%) 2/190 (1,05%)2/190 (1,05%) 0,75360,7536

• profilassi TBCprofilassi TBC 23/105 (21,9%)23/105 (21,9%) 44/190 (23,15%)44/190 (23,15%) 0,91970,9197

CardiopatiaCardiopatia 4/105 (3,80%)4/105 (3,80%) 2/190 (1,05%)2/190 (1,05%) 0,23980,2398

Rialzo transaminasiRialzo transaminasi 2/105 (1,90%)2/105 (1,90%) 1/190 (0,52%)1/190 (0,52%) 0,60040,6004

Sospensioni volontarieSospensioni volontarie 1/105 (0,95%)1/105 (0,95%) 2/190 (1,05%)2/190 (1,05%) 11

DecessiDecessi

Cerebrite infettivaCerebrite infettiva

sepsisepsi

IMAIMA

EFFETTI COLLATERALI MINORI

età≥65 16<età<65 2

IVU RECIDIVANTIIVU RECIDIVANTI 10/105 (9,52%)10/105 (9,52%) 8/190 (4,21%)8/190 (4,21%) 0,07060,0706

INFEZIONI ALTE VIE AEREEINFEZIONI ALTE VIE AEREE 11/105 (10,47%)11/105 (10,47%) 8/190 (4,21%)8/190 (4,21%) 0,06410,0641

INFEZIONI BASSE VIE AEREEINFEZIONI BASSE VIE AEREE 5/105 (4,76%)5/105 (4,76%) 9/190 (4,73%)9/190 (4,73%) 11

INFEZIONI DENTARIEINFEZIONI DENTARIE 2/105 (1,9%)2/105 (1,9%) 2/190 (1.05%)2/190 (1.05%) 0,93610,9361

PIELONEFRITEPIELONEFRITE 00 1/190 (0,52%)1/190 (0,52%) 11

COLANGITECOLANGITE 1/105 (0,95%)1/105 (0,95%) 00 0,76310,7631

ORTICARIA/PRURITO/RASHORTICARIA/PRURITO/RASH 5/105 (4,76%)5/105 (4,76%) 8/190 (4,21%)8/190 (4,21%) 11

LESIONI CUTANEE (LESIONI CUTANEE (IMPETIGINE, IMPETIGINE, ERISIPELA, DERMATITE, ASCESSO)ERISIPELA, DERMATITE, ASCESSO)

6/105 (5,71%)6/105 (5,71%) 4/190 (2,1%)4/190 (2,1%) 0,19220,1922

HSV LABIALE RECIDIVANTEHSV LABIALE RECIDIVANTE 3/105 (2,85%)3/105 (2,85%) 1/190 (0,52%)1/190 (0,52%) 0,25780,2578

ZOSTERZOSTER 1/105 (0,95%)1/105 (0,95%) 2/190 (1,05%)2/190 (1,05%) 11

ULCERE CUTANEE DECLIVIULCERE CUTANEE DECLIVI 3/105 (2,85%)3/105 (2,85%) 1/190 (0,52%)1/190 (0,52%) 0,25780,2578

DISTURBI DISTURBI GASTROINTESTINALIGASTROINTESTINALI

6/105 (5,71%)6/105 (5,71%) 3/190 (1,57%)3/190 (1,57%) 0,10440,1044

EDEMI EDEMI 2/105 (1,9%)2/105 (1,9%) 00 0,24280,2428

FEBBRE FEBBRE POST-INFUSIONEPOST-INFUSIONE 2/105 (1,9%)2/105 (1,9%) 5/190 (2,63%)5/190 (2,63%) 11

MALESSERE MALESSERE POST-INFUSIONEPOST-INFUSIONE 1/105 (0,95%)1/105 (0,95%) 3/190 (1,57%)3/190 (1,57%) 11

L’efficaciaL’efficacia

VARIAZIONE DEI PRINCIPALI INDICI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA VARIAZIONE DEI PRINCIPALI INDICI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA DURANTE IL FOLLOW-UP NEI DUE GRUPPI IN STUDIODURANTE IL FOLLOW-UP NEI DUE GRUPPI IN STUDIO

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

BASALE 6 MESI 12 MESI 24 MESI

ANTI-TNF >65 ANTI-TNF <65

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

BASALE 6 MESI 12 MESI 24 MESI

ANTI-TNF >65 ANTI-TNF <65SDAISDAI

DAS 44DAS 44

EFFICACIA DELLA TERAPIA BIOLOGICA ANTI-TNFEFFICACIA DELLA TERAPIA BIOLOGICA ANTI-TNF DOPO 2 ANNI DOPO 2 ANNI

16<età<65 età≥65 p DI STUDENT

DAS28 2° ANNO 3,55 + 1,57 3,71 + 1,31 0,561

DAS44 2° ANNO 2,18 + 1,18 2,4 + 0,95 0,273

SDAI 2° ANNO 11,66 + 11,89 13,94 + 11,56 0,293

PCR 2° ANNO (mg/dl) 6,67 + 9,3 14,41 + 19,16 0,0037 *

HAQ 2° ANNO 0,66 + 0,54 1,207 + 0,79 0,00001216 *

MINORE RIDUZIONE DEL GRADO DI DISABILITA’ NEGLI ANZIANIMINORE RIDUZIONE DEL GRADO DI DISABILITA’ NEGLI ANZIANI

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

BASALE 6 MESI 12 MESI 24 MESI

ANTI-TNF >65 ANTI-TNF <65

HAQHAQ

* * P < .0001

Ricordando…• maggiore durata di malattia, maggiore disabilità basale, maggiore attività di malattia

Per comprendere meglioPer comprendere meglio

57 PazientiInfliximab

Gruppo A: 39 Pazienti

Programma educazionale domiciliare con esercizi di rinforzo muscolare della mano e norme di economia articolare

Gruppo B: 18 Pazienti

Controllo

Monitoraggio di 6 mesi

Gruppo C: 16 Pazienti

Continuazione del programma educazionale domiciliare

Gruppo D: 12 Pazienti

Controllo

Monitoraggio di 1 anno

La disabilità maggior responsabile dei costi La disabilità maggior responsabile dei costi dell’ARdell’AR

Fries JF. Ann Rheum Dis. 1999;58 (suppl 1):I86-I89

Costi diretti ($)

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

14.000

16.000

18.000

20.000

0 0,5 1 1,5Indice di disabilità

Costi diretti ($)

- 0,75- 0,25

ConclusioniConclusioni

• I pazienti anziani della nostra casistica I pazienti anziani della nostra casistica presentavano, rispetto ai giovani, una ARpresentavano, rispetto ai giovani, una AR

– di maggiore duratadi maggiore durata– più attivapiù attiva– più disabilitantepiù disabilitante

E l’esposizione ai farmaci biologici è stata di E l’esposizione ai farmaci biologici è stata di maggiore duratamaggiore durata

ConclusioniConclusioni

• La risposta clinica ai biologici anti-TNFLa risposta clinica ai biologici anti-TNF è stata è stata soddisfacente in entrambi i gruppi senza differenze sulla soddisfacente in entrambi i gruppi senza differenze sulla tollerabilitàtollerabilità Negli anziani abbiamo osservato un minor recupero della Negli anziani abbiamo osservato un minor recupero della

capacità funzionale, ma programmi riabilitativi, anche capacità funzionale, ma programmi riabilitativi, anche educazionali svolti a domicilio, possono determinare un educazionali svolti a domicilio, possono determinare un miglior recupero funzionalemiglior recupero funzionale

L’età non sembra rappresentare un elemento limitante L’età non sembra rappresentare un elemento limitante alla terapia con anti-TNFalla terapia con anti-TNF

Una accurata selezione dei malati da trattare e un attento Una accurata selezione dei malati da trattare e un attento monitoraggio al follow-up sono da perseguiremonitoraggio al follow-up sono da perseguire