厚生労働科学研究補助金による医療技術実用化総合研究事業厚生労働科学研究補助金による医療技術実用化総合研究事業

武藤　学武藤　学

京都大学大学院医学研究科　消化器内科京都大学大学院医学研究科　消化器内科

食道がん化学放射線療法後局所遺残再発例に対する食道がん化学放射線療法後局所遺残再発例に対するタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及びタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及び

半導体レーザー（半導体レーザー（PDPDレーザー）を用いた光線力学療法のレーザー）を用いた光線力学療法の多施設共同第 多施設共同第 I / II I / II 相臨床試験相臨床試験

食道癌に対する治療の選択

Stage IStage I• 内視鏡的治療(EMR/ESD)• 外科的切除• 化学放射線療法

Stage Stage II~IIIII~III

• 術前化学療法+外科的切除• 根治的化学放射線療法

StageStageIVAIVA

• 根治的化学放射線療法

Stage Stage IVBIVB

• 化学療法• Best supportive care (BSC)

食道癌に対する化学放射線療法の利点

•　臓器・機能が温存できる

　開胸・開腹手術が回避できる

食道癌化学放射線療法の課題食道癌化学放射線療法の課題

手術を希望しない患者の選択肢のひとつであるが、高い手術を希望しない患者の選択肢のひとつであるが、高い奏効率を示す一方、局所制御率が悪いため予後も悪い。奏効率を示す一方、局所制御率が悪いため予後も悪い。

CRCR率　率　

Stage IStage I

Stage Stage II~IIIII~III

90~95%90~95%

約約60%60%

再発率再発率　　

20~30%20~30%

~50%~50%

55年生存率年生存率　　

約約70%70%

約約40%40%

食道癌化学放射線療法後の遺残・再発例に対する治療

・抗がん剤治療では根治は難しい

・救済手術は、根治は期待できるが周術期の重篤な合併症の発生頻度が高く、術後30日以内死亡は15%と決して安全な治療法とは言えない（J Thorac Cardiovasc Surg. 123;175-83, 2002)。

組織学的に早期の組織学的に早期のstagestageであった場合、であった場合、救済手術でも長期生存が期待できる。救済手術でも長期生存が期待できる。

救済手術：救済手術：Salvage SurgerySalvage Surgery

Swisher, SG, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 119:1126-34, 2002

光線力学療法の救済治療への応用光線力学療法の救済治療への応用Photodynamic therapy (PDT) as a salvage treatmentPhotodynamic therapy (PDT) as a salvage treatment

Yano T, Muto M, et al. Gastrointest Endosc. 62:31-36, 2005Yano T, Muto M, et al. Gastrointest Endosc. 62:31-36, 2005

CR CR 率　　率　　59.5% (22/37)59.5% (22/37)

最大抗腫瘍効果 最大抗腫瘍効果 　　

nn

3737全例全例

uT1uT1

uT2uT2

2020

1717

観察期間中央値　観察期間中央値　3737ヶ月ヶ月

33年生存率年生存率

47.2%47.2%

59.2%59.2%

35.3%35.3%

00

.2.2

.4.4

.6.6

.8.8

11

00 11 22 33 44

yearyear

Sur

viva

l rat

eS

urvi

val r

ate

全例全例

uT1uT1

uT2uT2(n=37)(n=37)

フォトフリンとエキシマダイレーザーによるフォトフリンとエキシマダイレーザーによるsalvage PDTsalvage PDTの成績の成績

Yano T, Muto M, et al. Gastrointest Endosc. 62:31-36, 2005Yano T, Muto M, et al. Gastrointest Endosc. 62:31-36, 2005

従来の方法による従来の方法によるsalvage PDTsalvage PDTの成績の成績

救済治療としての光線力学療法救済治療としての光線力学療法(PDT)(PDT)のの利点利点

・外科手術に比較して侵襲が少ない・外科手術に比較して侵襲が少ない((臓器温存）臓器温存）・治療後の・治療後のQOL,ADLQOL,ADLがよいがよい・予後が期待できる・予後が期待できる

救済治療としての光線力学療法救済治療としての光線力学療法(PDT)(PDT)のの課題課題

・レーザーの機械が高価・レーザーの機械が高価・遮光期間が１ヶ月以上必要・遮光期間が１ヶ月以上必要・治療中・治療後の管理に時間がかかる・治療中・治療後の管理に時間がかかる・限られた施設だけでしかできない・限られた施設だけでしかできない・適応がない・適応がない

克服すべき課題克服すべき課題

一般名： タラポルフィンナトリウム一般名： タラポルフィンナトリウム製品名： レザフィリン　製品名： レザフィリン　（明治製菓）（明治製菓）

（（CC3838HH3737NN55NaNa44OO99；分子量：；分子量：799.69799.69））

化学名化学名（英 名）（英 名）(+)-Tetrasodium N-[[(2S,3S)-18-carboxylato-2-(2-(+)-Tetrasodium N-[[(2S,3S)-18-carboxylato-2-(2-carboxylatoethyl)-13-ethyl-2,3-dihydro-3,7,12,17-carboxylatoethyl)-13-ethyl-2,3-dihydro-3,7,12,17-tetramethyl-8-vinylporphyrin-20-yl]acetyl]-Laspartatetetramethyl-8-vinylporphyrin-20-yl]acetyl]-Laspartate（日本名）（日本名）(+)-N-[[(2S,3S)-18-(+)-N-[[(2S,3S)-18-カルボキシラトカルボキシラト-2-(2--2-(2-カルボキカルボキシラトエチルシラトエチル)-13-)-13-エチルエチル-2,3--2,3-ジヒドロジヒドロ-3,7,12,17--3,7,12,17-テトラメチテトラメチルル-8--8-ビニルポルフィリンビニルポルフィリン-20--20-イルイル]]アセチルアセチル]-L-]-L-アスパラギアスパラギン酸 四ナトリウムン酸 四ナトリウム

新しい光感受性物質新しい光感受性物質

新しい半導体レーザー新しい半導体レーザー

PDPDレーザーレーザー, Panasonic, Panasonic社製社製

エキシマダイレーザーエキシマダイレーザー

PDPDレーザーレーザー

40x40x21.5cm, 14kg40x40x21.5cm, 14kg 145x69x131.5cm, 600kg145x69x131.5cm, 600kg

新しい新しいPDTPDT 旧来の旧来のPDTPDT

半導体レーザー・半導体レーザー・ダイオードダイオード

エキシマレーザーエキシマレーザー

早期肺癌早期肺癌早期肺癌、子宮頸部初期癌早期肺癌、子宮頸部初期癌

表在型食道・胃癌、表在型食道・胃癌、

レザフィリンレザフィリン フォトフリンフォトフリン

１週間１週間 １ヶ月１ヶ月

大きさ、重量

発振子

適応

光感受性物質

遮光期間

4-64-6時間後時間後 48-7248-72時間後時間後照射までの期間

880880万万 45004500万万機器の価格

食道がん放射線化学療法後の遺残・再発例に対するタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及び

半導体レーザーを用いた光線力学療法の多施設第I / II 相試験

本年度研究費での研究の経緯

プロトコルコンセプト作成プロトコルコンセプト作成

班会議開催班会議開催

フルプロトコル作成フルプロトコル作成

倫理委員会申請倫理委員会申請

試験開始試験開始

京都大学探索医療センターへ研究支援依頼京都大学探索医療センターへ研究支援依頼

全面支援の承認全面支援の承認

・プロトコル作成支援・プロトコル作成支援・データマネージメント支援・データマネージメント支援・企業との交渉支援・企業との交渉支援・厚労省との相談支援・厚労省との相談支援

H20.7H20.7月月

H20.10H20.10月月

H20.12H20.12月月

H21.2H21.2月月

H21.4H21.4月月

食道がん放射線化学療法後の遺残・再発例に対するタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及び

半導体レーザーを用いた光線力学療法の多施設第I / II相試験

■目的・第I相部分　レザフィリンと半導体レーザー（PDレーザ）を用いた新しいsalvage PDT の臨床応用を目指すため、食道における照射量の推奨容量(recommended dose, RD)を決定しその安全性を評価すること。

・第II相部分　第I相で決定されたRDでの有効性および安全性の評価

本年度研究費で計画した研究

４８ー７２時間４８ー７２時間

フォトフリン注射

エキシマダイレーザーエキシマダイレーザー

石英ファイバー石英ファイバー

PDTの方法

食道がん放射線化学療法後の遺残・再発例に対するタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及び

半導体レーザーを用いた光線力学療法の多施設第I / II相試験

■主エンドポイント：・第I相部分　各照射量レベルでの容量制限毒性（Dose Limiting Toxicity)発生割合・第II相部分　原発巣の完全奏効(CR)割合

■副エンドポイント・第I相部分　有害事象発生割合・第II相部分　全生存期間、無再発生存期間、有害事象発生割合

本年度研究費で計画した研究

食道がん放射線化学療法後の遺残・再発例に対するタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及び

半導体レーザーを用いた光線力学療法の多施設第I / II相試験

本年度研究費で計画した研究

■予定症例数・第I相部分　10例・第II相部分　40例閾値CR率は３０％程度、期待CR率を５０％として、αエラー0.1、βエラー0.2で算出された症例数(３７例）に約１０%の不適格例や評価不能例を見込み目標症例数は４０例とする。

■参加施設　（６施設）京都大学、国立がんセンター東病院、獨協医科大学、静岡県立がんセンター大阪府立成人病センター、兵庫県立がんセンター

食道がん放射線化学療法後の遺残・再発例に対するタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及び

半導体レーザーを用いた光線力学療法の多施設第I / II 相試験

研究体制の構築と今後の予定

京都大学医学部探索医療センター京都大学医学部探索医療センター

臨床試験の全面支援臨床試験の全面支援

Phase IPhase I　試験　試験

高度医療評価制度申請高度医療評価制度申請

Phase Phase ＩＩ　試験ＩＩ　試験

治験治験

承認申請承認申請

食道がん放射線化学療法後の遺残・再発例に対するタラポルフィリンナトリウム（レザフィリン）及び

半導体レーザーを用いた光線力学療法の多施設第I / II 相試験

期待される成果

・厚生労働省のがん医療政策の目標のひとつであるがん患者の５年生存率に関し、難治癌のひとつである食道癌の生存率を飛躍的に向上させる可能性がある。・化学放射線療法(CRT)の根治性を向上させ、臓器温存が可能な低侵襲治療法が開発できる。・手術をしなくても治したいという癌患者の願いを叶える理想的な治療戦略が確立できると期待できる。・他の消化管領域でも、低侵襲治療として、様々な適応拡大に繋がる可能性がある。

9_20_muto123スライド番号 1