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I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille
III – Mutations dynamiques : expansions de triplets
IV - Epimutations
Anomalies du génomeMécanismes des maladies héréditaires
I – Réarrangements de grande taille
A) Délétion
B) Duplication C) Inversion
D) Conversion
E) Insertion
Recombinaisons égales
- 30 à 40 par méïose- échanges d’allèles : variabilité génétique- les recombinaisons sont plus fréquentes entre gènes éloignés - estimation de la distance génétique entre deux gènes exprimée en centimorgans cM 1 cM = 1000Kb
Recombinaisons inégales
- entraîne des délétions - entraîne des insertions ou duplications
B
B
A
A
B
B
A A
Délétions - Duplications
Souvent observé au sein de familles de gènesregroupés en groupes = « clusters »Exemple : gènes de la famille -globine (16p13.3) et -thalassémies.
Phénomènes peu fréquents = 5%
Sauf Chromosome X 5% à 95%Ex : gène de la dystrophine (myopathie de Duchenne)
CNV : copy number variation
C) Inversion
Changement d’orientation d’un segment d’ADN.
D) Conversion génique
Transfert unidirectionnel d’information génétiqued’un chromosome à l’autre
A
A
B
B
A
A
B
B
BAA
Exemples : Maladie de Gaucher de type I, hyperplasiecongénitale des surrénales
récepteur
donneur
E) Insertion
Introduction d’une séquence (transposon ou séquencevirale) dans un gène.
La mutation par insertion résulte de plusieursmécanismes complexes (recombinaison inégale,translocation, conversion génique, « boucleschromatiniennes »).
Séquences courtes SINE Alugène NF1 : neurofibromatose
Séquences longues LINE L1 transposon
gène Facteur VIII : hémophilie
II – MUTATIONS DE PETITE TAILLE
- Modification de l’ADN sous l’effet d’agents physiques ouchimiques – absence de réparation - Erreurs de fidélité de l’ADN polymérase lors de la replication
- Dépurination
-Désamination notam. des cytosines méthylées(metC T sur le brin sens et G A sur l’antisens)
Transition : purine purinepyrimidine pyrimidine
Transversion : purine pyrimidine
I 1 – Mutations ponctuelles
Neutre hors séquence codanteAA1 AA1
Faux-sens AA1 AA2
Non-sens ou Stop AA1 STOP (TAA, TAG, TGA)
MUTATIONFAUX -SENS
p.Glu6Val
MUTATION STOP ou non-sens
Nomenclature G542X p.Gly542X
MUTATION DANS UN CODON STOP
UAA/UAG/UGA codon avec sens
Allongement de la chaîne peptidique
I 1– Mutations ponctuelles
Neutre AA1 AA1Faux-sens AA1 AA2Non-sens ou Stop AA1 STOP
I2 – Délétions insertion d’un nucléotide
Décalage du cadre de lecture
ARN obtenu à partir d’un ADN normal
ARN obtenu à partir d’un ADN présentant une insertion
I 1– Mutations ponctuelles
Neutre AA1 AA1Faux-sens AA1 AA2Non-sens ou Stop AA1 STOP
I2 – Délétions insertion d’un nucléotide
I3 – Délétion d’un codon
I 1– Mutations ponctuelles
Neutre AA1 AA1
Faux-sens AA1 AA2
Non-sens ou Stop AA1 STOP
I 2 – Délétions insertion d’un nucléotide
I 3 – Délétion d’un codon
I 4 – Mutations au niveau d’un site d’épissage
I 4 – Mutations au niveau d’un site d’épissage
5’ GTT CTT GGA GAA GGT GTACTTGGATCCTGAAAG GAG GTG AAG 3’
EXON INTRON EXON
GT : site donneurAG : site accepteur
5’ GTT CTT GGA GAA GGT TTA CTT GGA TCC TGA AAG GAG GTG AAG 3’
val leu gly glu gly glu val lys
val leu gly glu gly leu leu gly ser stop lys glu val lys
- au niveau d’un site d’épissage- au niveau des séquences ISE (intronic splicing enhancer) et ESE (exonic splicing enhancer)
= 15% des anomalies responsables de maladies génétiques
- saut d’exon (exon skipping) protéine tronquée (50% des cas) - activation d’un site cryptique d’épissage - création d’un « pseudo-exon » dans un intron - rétention d’un intron dans l’ARNm mature
I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille
III – Mutations dynamiques : expansions de triplets
IV - Epimutations
III – Amplifications ou expansions de triplets
Maladie Nature du triplet
Nombre de normal
triplets pathologique
Sd X fragile (CGG)n n=6-54 N > 200
Sd de Kennedy (CAG)n N=14-32 N > 40
Dystrophie myotoniquede Steinert (CTG)n N=5-37 N > 50
Chorée de Huntington (CAG)n N=6-35 N > 37
SCA1 (CAG)n N=6-39 N > 40
Retard mental FRAXE (CGG)n N=4-39 N > 200
Sd de Jacobson (CGG)n N=11 N > 100
DRPLA (CAG)n N=3-36 N > 49
SCA3 (CAG)n N=13-44 N > 60
Ataxie de Friedreich (GAA)n N=6-29 N > 200
SCA7 (CAG)n N=7-35 N > 37
SCA2 (CAG)n N=13-32 N > 33
SCA6 (CAG)n N=4-18 N > 21
Classification des maladies à amplification de triplets
A- Les maladies à expansion de triplets non codants
- expansions de grande taille - instabilité élevée - phénotype : atteinte multisystémique de nombreux organes
- les manifestations cliniques sont variables dans une même familledu fait d’une hétérogénéité somatique
- la nature de la séquence répétée est variable suivant les pathologiesCGG, CTG, CAA
- les mécanismes pathogéniques diffèrent selon les pathologies et dépendent des conséquences de la perte de fonction du produit du gène
Exemple : syndrome du X fragile
Amplification de triplets CGG dans la région 5’UTR du gène FMR1
sujet N 5 à 50 CGG
sujet prémuté 59 à 200 CGG
sujet muté > 200 CGG + hyperméthylation entraînant une diminution d’expression
du produit du gène et une perte de fonction
50 à 59 zone grise
Le gène FMR1 est porté par le chromosome X
Les garçons sont principalement touchés
(CGG)50
EcoRI EcoRI
(CGG)500
EcoRI EcoRI
EagI
EagI
sonde
sonde
FMR1
FMR1
N N PM PM MT MT
Coupure EcoRI + EagI
5,2 kb
2,8 kb
MUTE
NORMALX INACTIF
NORMAL X ACTIF
PREMUTEX ACTIF
PREMUTEX INACTIF
B – Maladies à expansion de triplets « codants »
Exemple : Chorée de Huntington
- 8 maladies neurodégénératives, toutes caractérisées par une expansion modérée d’une répétition CAG codant pour une Glutamine
- Signes cliniques apparaissent vers la quarantaine et évoluent vers un tableau de neurodégénérescence sévère
- ces maladies sont dues à un mécanisme de « gain de fonction » lié à l’expression anormale de la région polyglutamine des protéines en cause
IV – Amplifications ou expansions de triplets
Maladie Nature du triplet
Nombre de normal
triplets pathologique
Sd X fragile (CGG)n n=6-54 N > 200
Sd de Kennedy (CAG)n N=14-32 N > 40
Dystrophie myotoniquede Steinert (CTG)n N=5-37 N > 50
Chorée de Huntington (CAG)n N=6-35 N > 37
SCA1 (CAG)n N=6-39 N > 40
Retard mental FRAXE (CGG)n N=4-39 N > 200
Sd de Jacobson (CGG)n N=11 N > 100
DRPLA (CAG)n N=3-36 N > 49
SCA3 (CAG)n N=13-44 N > 60
Ataxie de Friedreich (GAA)n N=6-29 N > 200
SCA7 (CAG)n N=7-35 N > 37
SCA2 (CAG)n N=13-32 N > 33
SCA6 (CAG)n N=4-18 N > 21
CHOREE de HUNTINGTON
- Maladie neurodégénérative de transmission autosomique dominante
- Fréquence 1 / 20000
Mouvements involontaires associés à des troubles cognitifs et psychiatriques. Perte des neurones cérébraux (IRM) essentiellement du striatum ( putamen ou noyau caudé) et de certaines couches cortexDébut : 40 – 50 ans (pénétrance variable en fonction de l’âge)
- Répétition de (CAG) dans l’exon 1 de l’Huntingtine
- N =30 à 35 CAG- Quand N > 35 chorée de Huntington
- Souvent hérité du père
IV – EPIMUTATIONS (Pathologie de l’épigénétique)
Anomalies de méthylation
Anomalies de remodelage chromatinien
Exemple :Syndrome ICF (immunodeficiency, centromericinstability and facial anomalies) :Régions d’hétérochromatine (chr.1/16) hypométhyléesà cause d’une mutation d’une DNA méthylase
Anomalies de l’empreinte génomiqueExemple : Syndrome de Beckwith-Wiedemann
PraderWilli Angelman