I Registri dei farmaci sottoposti a monitoraggio

Introdotti dall’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA - nel 2006 allo scopo di:• verificare l’appropriatezza prescrittiva

di un medicinale dopo la sua autorizzazione all’immissione in commercio

• controllare la spesa farmaceutica, avviando di fatto una rivoluzione nella rimborsabilità delle terapie innovative da parte del SSN.

Istituiti inizialmente per i nuovi farmaci oncologici

Consumi ospedalieri 2007 – 2008 (OSSERVATORIO SIFO- IMS)

Paz. Non H; 35%

Oncologia; 25%

Medicina; 14%

Chirurgia; 14%

Altri Reparti; 12%

Nell’ambito del 65% della spesa sostenuta per i farmaci ospedalieri destinati ai pazienti ospedalizzati, il 25 % rappresenta la spesa sostenuta per i farmaci oncologici

PRESCRIZIONE

Dando per scontato che la prescrizione è un atto esclusivamente medico,

l’ intervento del farmacista in questa fase determina:• Appropriatezza prescrittiva

• Sicurezza d’uso di farmaci

• Contenimento dei costi

Un esempio concreto è l’applicazione del Registro Aifa-Onco, dove il medico ed il farmacista operano di concerto per assicurare la gestione più appropriata di farmaci ad alto costo.

RelatoreNote di presentazioneDando per scontato che la prescrizione è un atto squisitamente medico, il farmacista può e deve intervenire , nel corso del processo, per assicurare la massima appropriatezza e sicurezza d’uso dei farmaci e dei dispositivi medici.Il suo intervento , a fianco del medico ospedaliero , determina una notevole qualità aggiunta in termini di risultati di salute e di contenimento dei costi.Il processo della prescrizione, inoltre, presuppone un intenso lavoro in team multidisciplinari.

MODULISTICAMODALITA’DI RICHIESTA INDICAZIONI

NUOVO FARMACO ONCOLOGICO PRESENTE NEL REGISTRO AIFA

FARMACO

INDICAZIONE SOTTOPOSTA A

MONITORAGGIO AIFA

COMPILAZIONE RICHIESTA

INFORMATIZZATA

INDICAZIONE NON SOTTOPOSTA A

MONITORAGGIO

COMPILAZIONE RICHIESTA

NOMINATIVAMODULO GENERICO

INDICAZIONE PRESENTE IN 648/96

COMPILAZIONE RICHIESTA

NOMINATIVA

MODULO SPECIFICO 648/96 +

ADEMPIMENTI NORMATIVI

FUORI INDICAZIONECOMPILAZIONE

RICHIESTA NOMINATIVA

MODULO SPECIFICO OFF-LABEL+

ADEMPIMENTI NORMATIVI

Per coadiuvare il clinico nell’atto prescrittivo sono stati elaborati dei moduli specifici per la richiesta di ciascun farmaco oncologico sottoposto a monitoraggio tramite il Registro Aifa, in relazione al tipo di indicazione per cui vengono utilizzati.

Tale modello organizzativo rappresenta un cambiamento culturale nell’approccio alle terapie oncologiche che denota una responsabilizzazione economica nella prescrizione dei farmaci.

Fondamentale il ruolo del Farmacista che supporta il clinico dal punto di vista legislativo, introducendolo alla tematica delle Scienze Regolatorie.

U.O.C. Farmacia –Azienda Ospedaliera – Cosenza ----------------------------------------------------------------

MODULO DI RICHIESTA “ MABTHERA FIALE” INDICAZIONI SOTTOPOSTE A MONITORAGGIO AIFA:

o Linfoma non-Hodgkin (LNH)

o Indicazioni terapeutiche secondo Legge 648/96

INDICAZIONI NON SOTTOPOSTE A MONITORAGGIO: o Leucemia Linfatica cronica

o Artrite Reumatoide

PROTOCOLLO SPERIMENTALE

o Codice: ………………………………………………………………………………… UNITA’ OPERATIVA: ……………………………………………………………………….. NOME E COGNOME PAZIENTE …………………………………………………………… DOSE TOTALE ………………………………………………………………………………. REGISTRAZIONE AIFA ……………………………………………………………………… DATA FIRMA E TIMBRO DEL MEDICO

PARTE RISERVATA ALLA FARMACIA QUANTITA’ CONSEGNATA ………………………………………………………………. NOTE ………………………………………………………………………………………… DATA FIRMA E TIMBRO DEL FARMACISTA

Registro AIFA: risorsa clinica in quanto indicatore di appropriatezza prescrittiva

Condivisione & Collaborazione:il Farmacista come“facilitatore”

RelatoreNote di presentazioneNella nostra Azienda abbiamo iniziato ad utilizzare il Registro Aifa dal 2008. In una prima fase abbiamo cercato uno strumento che facilitasse il clinico ad avvicinarsi ad un atto burocratico : la modulistica riportante le indicazioni e le relative modalità di richiesta .

U.O.C. Farmacia –Azienda Ospedaliera – Cosenza

----------------------------------------------------------------

MODULO DI RICHIESTA “ MABTHERA FIALE”

INDICAZIONI SOTTOPOSTE A MONITORAGGIO AIFA:

· Linfoma non-Hodgkin (LNH)

· Indicazioni terapeutiche secondo Legge 648/96

INDICAZIONI NON SOTTOPOSTE A MONITORAGGIO:

· Leucemia Linfatica cronica

· Artrite Reumatoide

PROTOCOLLO SPERIMENTALE

· Codice: …………………………………………………………………………………

UNITA’ OPERATIVA: ………………………………………………………………………..

NOME E COGNOME PAZIENTE ……………………………………………………………

DOSE TOTALE ……………………………………………………………………………….

REGISTRAZIONE AIFA ………………………………………………………………………

DATA FIRMA E TIMBRO DEL MEDICO

PARTE RISERVATA ALLA FARMACIA

QUANTITA’ CONSEGNATA ……………………………………………………………….

NOTE …………………………………………………………………………………………

DATA FIRMA E TIMBRO DEL FARMACISTA

2010

I nuovi farmaci oncologici presentano 3 principali caratteristiche:1. scarsa predittività della risposta clinica ( cioè dell’efficacia terapeutica)2. processi registrativi molto rapidi3. costi elevati.

Esistono due aree di incertezza:

• Incertezza clinica (outcome)• Difficoltà a predire il budget impact del nuovo farmaco

Gli Accordi di Risk Sharing (“Condivisione del Rischio”) coprono queste due aree di incertezza o rischio:

sono contratti di garanzia in cui il rischio viene condiviso tra l’ AIFA e le Aziende Farmaceutiche.

ACCORDI DI RISK- SHARING

Farmaci oncologici sottoposti a Risk- Sharing

Sostenibilità della spesa per farmaci innovativi oncologici

Primi risultati economici di una politica di Risk-Sharing a Cosenza.

U.O. di Oncologia Medica

Carmela Oriolo - Virginia Liguori

RelatoreNote di presentazioneVirginia liguori

RIMBORSI RS AVASTIN FIALE

Responsabilità Sostenibilità

Il Registro AIFA è uno strumento gestionale per la sostenibilità, che sottintende la parola chiave responsabilità.

19 maggio 2010 Aspetti farmaco economici delle terapie oncologiche innovative

3 luglio 2010 Giornata regionale dell’oncologia calabrese: Strumenti di sostenibilità: il Risk sharing

5 novembre 2010 Corso: Green Oncology - La sostenibilità in Oncologia medica

4 dicembre 2010 Corso : Aspetti farmaco economici nell’era della target therapy

Sostenibilità della spesa per farmaci innovativi oncologici: Primi risultati economici di una polit ica di R isk-Sharing a Cosenza

350 pazienti registrati in Aifa trattati con 11 farmaci ed afferenti a 5 U.O.55 pazienti che utilizzano farmaci per indicazioni non sottoposte a monitoraggio 75 pazienti trattati con farmaci oncologici Off-label

Rimborsi R-S 2008/2010 Rimborsi R-S 2011/ 2012

€ 160.000,00 € 170.000,00

RelatoreNote di presentazioneOltre all’appropriatezza prescrittiva, un altro aspetto condiviso dal team oncologico è stato quello di riconoscere la responsabilità comune di rendere il sistema sostenibile. E’ stata una operazione culturale.

CRITICITÀComportamenti disomogenei tra le Aziende di una stessa Regione e tra Regioni diverse, che non garantiscono equità di cure ai pazienti oncologici.

SOLUZIONI Miglioramento della regolamentazione del Registro

La tecnologia deve essere governata dalle competenze relazionali

RelatoreNote di presentazioneLa Regione Calabria, come altre Regioni d’Italia, non ha legiferato in merito al Registro Aifa, quindi ancora oggi esiste una forte criticità rappresentata dalla disomogeneità di comportamenti. Questo ci induce a fare 2 riflessioni: da un lato la regolamentazione del Registro va migliorata e, dall’altro , per rispondere alla domanda che dà il titolo a questo Congresso (Le nuove tecnologie:come cambia la sanità?), per essere efficaci le tecnologie devono essere governate dalle competenze relazionali del team .

Registri 2.0• Il 31/12/2012: Passaggio della gestione del sito web da CINECA ad ACCENTURE

segna un momento molto critico, anche se necessario ai fini dell’aggiornamento e del miglioramento dei Registri

• Il biennio 2013/2014: raccolta schede AIFA cartacee da trascrivere sulla piattaforma online quando disponibile

TRANSIZIONE CINECA VS ACCENTURE

Abbiamo ugualmente inserito i trattamenti con farmaci oncologici, prima cartacei poi on-line

ZELBORAF vemurafenibOPDIVO nivolumabERIVEDGE vismodegibXALKORI crizotinibEYLEA afiberceptADEMPAS riociguatELIQUIS apixabanPRADAXA dabigatran etexilatoVIEKIRAXEXVIERA "ombitasvir/paritaprevir/ritonavirdasabuvir"PROLIA denosumabHARVONI ledipasvir/sofosbuvirDAKLINZA daclatasvirKALYDECO ivacaftorTAFINLAR dabrafenibOLYSIO simeprevirABRAXANE paclitaxel-albuminaSIMPONI golimumabXTANDI enzalutamideICLUSIG ponatinibICLUSIG ponatinibGIOTRIF afatinibSOVALDI sofosbuvirINFLECTRA infliximabDACOGEN decitabineTAFINLAR dabrafenibJAKAVI ruxolitinibZALTRAP afliberceptKADCYLA trastuzumab emtansineSIRTURO bedaquilinaBOSULIF bosutinibZYTIGA abiraterone acetatoSIGNIFOR pasireotideREMICADE infliximabPRIVIGEN immunoglobulina umana normaleSAMSCA tolvaptanLUCENTIS ranibizumabAVASTIN bevacizumabADCETRIS brentuximab vedotinADCETRIS brentuximab vedotinPERJETA pertuzumabIgVENA immunoglobulina umana normaleTHALIDOMIDE CELGENE talidomide

140 farmaci

VENITAL immunoglobulina umana normaleAVASTIN bevacizumabEYLEA afiberceptHUMIRA adalimumabHUMIRA adalimumabEYLEA afiberceptELIQUIS apixabanAVASTIN bevacizumabINLYTA axitinibVICTRELIS boceprevirXIAPEX collageneXARELTO rivaroxabanXARELTO rivaroxabanVOTRIENT pazopanibAFINITOR everolimusCAPRELSA vandetanibESBRIET pirfenidoneZELBORAF vemurafenibPRADAXA dabigatran etexilatoTARCEVA erlotinibSATIVEX THC e CBDZYTIGA abiraterone acetatoXGEVA denosumabBENLYSTA belimumabYERVOY ipilimumabTROBALT retigabinaAFINITOR everolimusLUCENTIS ranibizumabLUCENTIS ranibizumabORFADIN nitisinoneHALAVEN eribulinaJEVTANA cabazitaxelSPRYCEL dasatinibTASIGNA nilotinibMOZOBIL plerixaforREMOVAB catumaxomabTORISEL temsirolimusDAXAS roflumilastTYVERB lapatinibARZERRA ofatumumabREVLIMID lenalidomideREVLIMID lenalidomideREVLIMID lenalidomide

VELCADE bortezomibVOTRIENT pazopanibYONDELIS trabectedinELAPRASE idursulfaseREVOLADE eltrombopaqHERCEPTIN trastuzumabJAVLOR vinflunina ditartratoMEPACT mifamurtideERBITUX cetuximabVIDAZA azacitidinaVIDAZA azacitidinaVIDAZA azacitidinaNPLATE romiplostimAFINITOR everolimusIRESSA gefitinibTOCTINO alitretinoinaMABTHERA rituximabTYVERB lapatinibMNESIS idebenoneALIMTA pemetrexedYONDELIS trabectedinVECTIBIX panitumumabLUCENTIS ranibizumabMACUGEN pegaptanibREVLIMID lenalidomideTORISEL temsirolimusERBITUX cetuximabTASIGNA nilotinibNEXAVAR sorafenibAVASTIN bevacizumabAVASTIN bevacizumabAVASTIN bevacizumabATRIANCE nelarabinaATRIANCE nelarabinaREVLIMID lenalidomideSUTENT sunitinibSPRYCEL dasatinibNEXAVAR sorafenibTARCEVA erlotinibZEVALIN ibritumomab tiuxetano

Registro Medicinale Principio attivo Registro Medicinale Principio attivo Registro Medicinale Principio attivo

2018

OPDIVO nivolumabEYLEA afiberceptELIQUIS apixabanPRADAXA dabigatran etexilatoABRAXANEpaclitaxel-albuminaDACOGEN decitabineZALTRAP afliberceptKADCYLA trastuzumab emtansineREMICADE infliximabPRIVIGEN Ig umana normaleADCETRIS brentuximab vedotinPERJETA pertuzumabIgVENA Ig umana normaleVENITAL Ig umana normaleXARELTO rivaroxabanYERVOY ipilimumabHALAVEN eribulinaJEVTANA cabazitaxelREVOLADE eltrombopagXOFIGO radio-223-dicloruro

38 farmaci

VELCADE bortezomibHERCEPTIN trastuzumabJAVLOR vinflunina ditartratoMEPACT mifamurtideERBITUX cetuximabVIDAZA azacitidinaMABTHERA rituximabALIMTA pemetrexedYONDELIS trabectedinVECTIBIX panitumumabLUCENTIS ranibizumabMACUGEN pegaptanibREVLIMID lenalidomideAVASTIN bevacizumabZEVALIN ibritumomab tiuxetanoCYRAMZA ramucirumabKEYTRUDA pembrolizumabSTIVARGA regorafenibSAMSCA tolvaptan

Registro Medicinale Principio attivo Registro Medicinale Principio attivo Registro Medicinale Principio attivo

AO CS 2018

FARMACI ONCOLOGICI SUDDIVISI PER UNITA’ OPERATIVA AO CS

Appropriatezza prescrittiva

Sicurezza per gli operatori e per i pazienti

Software per la gestione informatizzata delle terapie antiblastiche

Label648Off labelFuori prontuario

Validazione

Abbinamento sede patologia

c.d.c.

letteratura

Strumenti di appropriatezza prescrittiva:sistema di validazione classificazione degli schemi terapeutici secondo normativa

Strumenti di appropriatezza prescrittiva : Registri AIFA

Confronto continuo tra richieste pervenute sul programma LOG 80 e richieste inserite sul Registro AIFA: devono coincidere

Trasmissione settimanale ai Medici elenco richieste mancanti

Elaborazione di un Report trimestrale trattamenti terminati e trasmissione ai Medici elenco schede AIFA da chiudere

Registro AIFA: risorsa clinica in quanto indicatore di appropriatezza prescrittiva

Condivisione & Collaborazione:il Farmacista come“facilitatore”

RelatoreNote di presentazioneNella nostra Azienda abbiamo iniziato ad utilizzare il Registro Aifa dal 2008. In una prima fase abbiamo cercato uno strumento che facilitasse il clinico ad avvicinarsi ad un atto burocratico : la modulistica riportante le indicazioni e le relative modalità di richiesta .

Legenda

SMR standard monitoring registryPbR Payment by result: 100% rimborso per i Non ResponderCS Cost sharing: % sconto per i primi cicli oppure per tutto il trattamento

per gli eleggibiliRS Risk Sharing: % sconto per i primi cicli per i Non ResponderSF Il SSN paga il farmaco a posteriori, solo in caso di successo terapeutico

ACCORDI NEGOZIALI

CONDIZIONI INDISPENSABILI AL FINE DI OTTENERE I RIMBORSI:• Compilazione scheda di rivalutazione nei tempi stabiliti• Compilazione scheda di fine trattamento nei tempi stabiliti (Fine Trattamento per progressione o

tossicità) OBBLIGATORIA

Rimborsi RS farmaci oncologici AO Cosenza

ANNO EURO

2013/2014 271.100,002015/2016 126.600,002017 467.500,00

I dati estrapolati dai Registri permettono la valutazione dell’efficacia dei farmaci utilizzati nella real-life.

MATERIALI E METODI

MATERIALI

REGISTRO AIFA

Sistema di prescrizione informatizzata Log 80

METODI

Scheda di eleggibilità del paziente

Scheda di richiesta farmaco

Scheda di rivalutazione malattia

Scheda di fine trattamento

Scheda di dispensazione farmaco

Cartella clinica dei pazienti Riassunto di tutte le terapieDati sulla terapia in corso

ANALISI DEI DATI

MAMMELLA28%

COLON-RETTO20%

POLMONE14%

OVAIO7%

UTERO5%

GASTRICO5%

DISTRETTO TESTA-COLLO

4%

Tessuto connettivo e altri tessuti molli (escluso Kaposi)

3%

PANCREAS3%

PROSTATA3%

Vescica2%

Vie biliari2% ALTRI TIPI

4%

PERCENTUALE DI PAZIENTI SECONDO IL TIPO DI CANCRO

205 PAZIENTI

CON CANCRO

MAMMELLA

11PAZIENTI CON

TERAPIE NEOADIUVANTE

126PAZIENTI CON

TERAPIE ADIUVANTE

68PAZIENTI CON

TERAPIE AVANZATA/ME

TASTATICA

32PAZIENTI

TRATTATI CON ALTRE TERAPIE

FEC TAC AC

CAF

36PAZIENTI

TRATTATI CON FARMACI

BIOLOGICI

HERCEPTINHALAVENAVASTIN

NEOADIUVANTE5%

ADIUVANTE 62%

AVANZATA /METASTATICA

33%

TIPI DI TERAPIE

TRATTAMENTI DEI PAZIENTI CON TUMORE DELLA MAMMELLA

PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI

INNOVATIVI53%

PAZIENTI TRATTATI CON ALTRE TERAPIE

47%

PERCENTUALE DEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA/METASTATICA SECONDO IL TIPO DI TRATTAMENTO

AVASTIN44%

HALAVEN14%

HERCEPTIN42%

TRATTAMENTO PAZIENTI SECONDO IL TIPO DI FARMACO USATO

PACLITAXEL35%MONOTERAPIA

65%

TERAPIE IN ASSOCIAZIONE CON AVASTIN

MONOTERAPIA58%

PACLITAXEL16%

TAXOTERE 10%

TC 11%

VINORELBINA5%

TERAPIE IN ASSOCIAZIONE CON HERCEPTIN

HALAVEN (Eribulina): n. 5 terapie utilizzati solo in monoterapia.

LINEA I71%

LINEA II14%

LINEA III9%

LINEA IV6%

Pazienti trattati per MBC secondo la linea di trattamento

16

3 2

10

5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

LINEA I LINEA II LINEA III LINEA IV

FARMACI PER LINEA DI TRATTAMENTO

AVASTIN HALAVEN HERCEPTIN

LINEA I LINEA II LINEA III LINEA IV

AVASTIN 16 0 0 0

HALAVEN 0 0 3 2HERCEPTIN 9 5 0 0

TOTAL 25 5 3 2

PAZIENTI PROSEGUONO TRATTAMENTO

50%PAZIENTI

INTERROMPONO TRATTAMENTO

42%

PAZIENTI PERSI ALL FOLLOW-UP

8%

PAZIENTI CON MBC CHE PROSEGUONO E INTERROMPONO IL TRATTAMENTO

9

43

1

4

0

87

00

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

PAZIENTI PROSEGUONOTRATTAMENTO

PAZIENTI INTERROMPONOTRATTAMENTO

PAZIENTI PERSI ALL FOLLOW UP

PAZIENTI CHE INTERROPONO IL TRATTAMENTO PER OGNI FARMACO

AVASTIN HALAVEN HERCEPTIN

ALTRE CAUSE17%

CAUSA NON DIPENDENTE DAL

FARMACO5%

PROGRESSIONE72%

NON SOMMINISTRAZIONE6%

CAUSE DI INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO

CAUSE DI INTERRUZIONE TRATTAMENTO PER FARMACO Causa non

dipendente dal farmaco

Progressione Non somministrazione

Altre cause

TOTALE

AVASTIN 1 3 0 3 747

HALAVEN 0 3 1 0HERCEPTIN 0 7 0 0

Conclusioni dello studio

1. Aspetti salienti del metodoIl metodo si basa sui risultati di uno studio in cui il nuovo trattamento è dimostrato più efficace della terapia standard. Il cuore del metodo è la trasformazione della misura di efficacia espressa in termini di tempo in una misura di efficacia espressa in forma di probabilità. Sia PFS0 la Progression Free Survival osservata in un determinato paziente (si osservi che quanto segue conserva la sua validità anche se, anziché la PFS, si considera la OS). Per una migliore comprensione, riportiamo in Figura 1 un esempio (in cui PFS0 è posto uguale a 10 mesi) con il grafico delle ipotetiche funzioni di densità della PFS per il nuovo trattamento (N) e per la terapia standard (S), indicate, rispettivamente, con f(N) e f(S).

Figura 1. Funzioni di densità della PFS ottenuta con la terapia standard (S) o con la nuova terapia (N)

Conclusioni dello studio

• In conclusione, nei due centri considerati, il risparmio del SSN per l’acquisizione del bevacizumab va da circa il 50% a Cosenza a circa il 30% ad Ascoli e, com’è evidente, tende a ridursi al crescere dell’efficacia netta del bevacizumab.

• Si tratta comunque di un risparmio sostanzioso per il SSN e, soprattutto, è basato sul prezzo equo del farmaco, “equo” in quanto, essendo in relazione con l’efficacia aggiunta dal bevacizumab alla sola chemioterapia nel singolo paziente, né l’industria né il SSN traggono un indebito guadagno dall’applicazione di tale metodo.

I Registri AIFA: adempimento o opportunità ?

• Punti di forza: grande collaborazione/condivisione sull’importanza dell’utilizzo dei Registri che ha portato ad un miglioramento sia dell’applicazione dei Registri all’interno di ogni U.O. che all’aumento delle Unità 0perative che li utilizzano.

• Possibilità estrapolare dati per studiare l’efficacia dei farmaci: attività di ricerca «on the job»

• Criticità: grande carico di lavoro, difficile da monitorare quotidianamente.• Perdita di dati (RF, DF) e perdite economiche dovute alla mancata chiusura delle

schede di fine trattamento nei limiti temporali stabiliti (introduzione di Alert).• Compilazione delle schede cartacee e successivo trasferimento nella

piattaforma informatica (semplificazione).

• Suggerimenti: integrazione con gli altri software della Farmacia, estrapolazione contestuale delle note di credito.

Diapositiva numero 1I Registri dei farmaci sottoposti a monitoraggio Consumi ospedalieri 2007 – 2008 (OSSERVATORIO SIFO- IMS)�� PRESCRIZIONEDiapositiva numero 5Diapositiva numero 6Diapositiva numero 7Diapositiva numero 8ACCORDI DI RISK- SHARINGFarmaci oncologici sottoposti a Risk- Sharing �Diapositiva numero 11Diapositiva numero 12Diapositiva numero 13 RIMBORSI RS AVASTIN FIALE Responsabilità Sostenibilità� Diapositiva numero 16Diapositiva numero 17Registri 2.0 TRANSIZIONE CINECA VS ACCENTUREDiapositiva numero 20Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Strumenti di appropriatezza prescrittiva:�sistema di validazione �classificazione degli schemi terapeutici secondo normativa Diapositiva numero 25Diapositiva numero 26Diapositiva numero 27Rimborsi RS farmaci oncologici AO CosenzaDiapositiva numero 29Diapositiva numero 30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 32Diapositiva numero 33Diapositiva numero 34Diapositiva numero 35Diapositiva numero 36Diapositiva numero 37Diapositiva numero 38Conclusioni dello studio I Registri AIFA: adempimento o opportunità ?